崔樂，李麗莎，王子熹，徐迎陽，邊賽男，李論，鄭卉爽，關凱，王良錄，尹佳

變應性鼻炎治療包括健康教育、變應原回避，及使用包括口服抗組胺藥/抗白三烯藥、鼻內糖皮質激素/抗組胺藥等的抗炎藥物治療。然而，變應原難以完全避免，并且藥物治療也無法阻止過敏性疾病的自然進程。變應原免疫治療(allergen immunotherapy，AIT)是治療呼吸系統過敏的一種有效的對因治療方法，其安全、有效，并且在中止治療后可維持長期的臨床療效[1]。此外，AIT也是唯一具有誘導對變應原實現免疫耐受的對因治療方式，并有希望阻斷過敏性疾病的自然進程[2]。

皮下注射免疫治療(subcutaneous immunotherapy，SCIT)是AIT的一種主要方式，其分為劑量遞增期和劑量維持期?；颊咴趧┝窟f增期從低濃度至高濃度、從低劑量至高劑量規(guī)律接受SCIT，達到目標劑量后進入劑量維持期。SCIT常規(guī)方案在劑量遞增期通常耗時數月，而集群免疫治療可以縮短劑量遞增期至4～8周[3]。

既往國內有關集群免疫治療的研究多集中于塵螨進口制劑[4- 9]，而對國產變應原制劑的研究較少。朱月香等[10]和李麗莎等[11-12]對塵螨、花粉國產制劑的集群免疫治療研究表明，患者不良反應的發(fā)生與接受注射的變應原種類、數量多少有關。本研究對貓皮屑和屋塵螨2種常年性變應原分別采用協和貓皮屑變應原制劑和“安脫達”屋塵螨注射制劑進行集群免疫治療，評價劑量遞增期的安全性及影響不良反應發(fā)生的危險因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究從北京協和醫(yī)院變態(tài)反應科門診招募確診為貓皮屑(10例)和屋塵螨(21例)過敏的變應性鼻炎伴或不伴哮喘患者。變應性鼻炎根據典型的病史、吸入性變應原皮內試驗及血清特異性IgE(sIgE)檢測陽性，結合病史與變應原的臨床相關性明確診斷。哮喘根據典型的病史和肺功能提示可逆的氣流受限明確診斷。本研究經北京協和醫(yī)院倫理委員會批準(JS- 2771)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 入組標準和排除標準

入組標準：(1)6歲≤年齡≤65歲；(2)確診為貓皮屑或屋塵螨過敏的變應性鼻炎伴或不伴哮喘患者；(3)貓皮屑或屋塵螨皮內試驗風團直徑≥10 mm(中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)院變應原制劑室)，且sIgE≥0.7 kUA/L(ImmunoCAP，賽默飛，美國)；(4)花粉、真菌等其他吸入性變應原皮內試驗或sIgE檢測陰性；(5)肺功能示FEV1≥80%預計值，FEV1/FVC≥70%。

排除標準：(1)伴有未控制的哮喘或重度哮喘、不可逆呼吸道阻塞性疾病(如肺氣腫)；(2)患有嚴重的心腦血管疾病，急慢性感染性疾病，自身免疫性或免疫缺陷性疾病，惡性腫瘤等疾??；(3)妊娠或哺乳期女性；(4)長期服用β受體阻滯劑的患者；(5)有嚴重精神疾病或難以配合治療的患者。

1.3 集群免疫治療方案

貓皮屑集群免疫治療采用協和貓皮屑變應原制劑(中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)院變應原制劑室)，患者每周就診1次，連續(xù)5周，每次就診接受注射1～3劑次，共13劑次。屋塵螨集群免疫治療采用“安脫達”屋塵螨注射制劑(ALK-Abello，丹麥)，共12劑次。免疫治療方案如表1、2所示。

表1 貓皮屑集群免疫治療方案

1.4 不良反應監(jiān)測

根據歐洲變態(tài)反應與臨床免疫學會指南[1]，SCIT不良反應分為局部反應(local reaction，LR)和全身反應(systemic reaction，SR)。LR表現為注射部位風團、腫脹或硬結，本研究將直徑≥5 mm作為界值；SR指發(fā)生在注射局部以外的全身反應，可累及1個或1個以上系統，SR嚴重程度分級見表3。不良反應發(fā)生在注射后30 min內為速發(fā)反應，發(fā)生于注射30 min后為遲發(fā)反應[13]。

表2 屋塵螨集群免疫治療方案

表3 全身反應嚴重程度分級

患者每次就診時評估并記錄：(1)上次注射后有無不良反應及其嚴重程度；(2)近期是否患有呼吸道感染或其他嚴重疾?。?3)是否存在過敏癥狀加重或變應原接觸增加需要加強抗過敏治療的情況；(4)每次注射前后均監(jiān)測呼氣峰流速值(peak expiratory flow，PEF)，當PEF<80%個人最佳值時，應推遲注射，并尋找原因、對癥治療；(5)注射后留觀30 min，如出現不良反應及時處理。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 一般情況

本研究納入貓皮屑集群免疫治療10例，屋塵螨集群免疫治療21例。貓皮屑集群免疫治療組并哮喘的比例、sIgE及sIgE/總IgE占比高于屋塵螨集群免疫治療組，但差異無統計學意義(表4)。

表4 入選患者一般情況

2.2 集群免疫治療劑量遞增期不良反應發(fā)生率

2.2.1 貓皮屑集群免疫治療：在10例貓皮屑集群免疫治療患者中，1例在第2周就診后因工作調動停止治療，其前6劑次注射納入前2周統計；1例在第4周就診后因其他疫苗接種中斷注射4周，再次就診時根據Tankersley劑量調整建議[14]將第4周的3劑次重復注射1次，并納入第4周統計。其余患者在每次接診時經評估無需調整，按表1方案規(guī)律進行集群免疫治療。劑量遞增期共注射126劑次，4例發(fā)生LR，其中2例僅發(fā)生速發(fā)型LR，另2例速發(fā)型和遲發(fā)型LR均有發(fā)生，無全身反應發(fā)生。速發(fā)型LR共出現14例次，占總劑次11.1%；遲發(fā)型LR共發(fā)生2例次，占總劑次1.6%(表5)。

表5 貓皮屑集群免疫治療劑量遞增期不良反應發(fā)生率

2.2.2 屋塵螨集群免疫治療：在21例屋塵螨集群免疫治療患者中，2例分別在第3周和第4周就診后因學校封閉管理停止治療，其已接受的注射劑次納入統計。其余患者在每次接診時經評估無需調整，按表2方案規(guī)律進行集群免疫治療。劑量遞增期共接受注射248劑次，11例發(fā)生LR，其中4例僅發(fā)生速發(fā)型LR，5例僅發(fā)生遲發(fā)型LR，2例速發(fā)型和遲發(fā)型LR均有發(fā)生，無全身反應發(fā)生。速發(fā)型LR共出現9例次，占總劑次3.6%；遲發(fā)型LR共發(fā)生10例次，占總劑次4.0%(表6)。

表6 屋塵螨集群免疫治療劑量遞增期不良反應發(fā)生率

2.2.3 集群免疫治療劑量遞增期速發(fā)型局部反應的危險因素：以是否發(fā)生速發(fā)型LR為分組依據，對并發(fā)哮喘、總IgE、sIgE等可能的影響因素進行分析，過敏性鼻炎并哮喘的比例及sIgE值在速發(fā)型LR發(fā)生患者中有較高的趨勢，但差異無統計學意義。進一步分析sIgE/總IgE占比可見，速發(fā)型LR發(fā)生組顯著高于未發(fā)生組(P=0.043)(表7)。

表7 集群免疫治療劑量遞增期速發(fā)型局部反應的危險因素

3 討論

AIT可改變免疫系統對變應原的反應性，使機體獲得對變應原的長期耐受。SCIT是目前研究最充分的一種AIT方式，在變應性鼻炎、結膜炎、哮喘和膜翅目昆蟲毒液過敏方面廣泛運用。SCIT常規(guī)方案在劑量遞增期需要患者每周就診1～2次，通常耗時3～8個月[15]。集群免疫治療可以使患者更快達到維持劑量，更早產生療效，減少患者的就診次數和花費。與SCIT常規(guī)方案相比，集群免疫治療的便利性可提高患者的依從性[15]。

3.1 集群免疫治療方案

既往研究采用的集群免疫治療方案通常為4～8周[3，16]，李麗莎等[11-12]在國產變應原制劑集群免疫治療研究中將劑量遞增期設計為4周、目標維持劑量為2號0.5 mL。本研究的目標維持劑量為1.0 mL，出于安全性考慮，在4周注射方案的基礎上增加了第5周注射劑量遞增期最后一劑次1.0 mL，貓皮屑和屋塵螨集群免疫治療劑量遞增期共計13和12劑次(表1、2)。圖1顯示貓皮屑和屋塵螨集群免疫治療劑量遞增期風團直徑5～9 mm和10～14 mm速發(fā)型LR的累計發(fā)生率，貓皮屑和屋塵螨引起風團直徑5～9 mm速發(fā)型LR在第6劑次注射時首次出現，風團直徑10～14 mm速發(fā)型LR在第9劑次首次出現。一般的LR不影響治療，無需特別處理；嚴重的LR提示劑量過大，應予減量并予以局部冷敷或外用激素治療。本研究中，前6劑次注射未發(fā)現不良反應，風團直徑5～9 mm較輕的速發(fā)型LR在第6劑次注射時首次出現，提示對于貓皮屑和屋塵螨集群免疫治療可嘗試進一步縮短前6劑次的時間或嘗試沖擊免疫治療。然而，對于不同的變應原或既往已有相關研究的同一種變應原但制劑來源于不同廠家，應當謹慎縮短集群免疫治療療程，避免發(fā)生嚴重不良反應。

圖1 風團直徑5～9 mm和10～14 mm速發(fā)型LR累計發(fā)生率

3.2 集群免疫治療劑量遞增期的安全性

既往報道SCIT的LR發(fā)生率為0.8%～80%[17-18]，SR發(fā)生率為0.025%～3.2%[18- 20]。大多數對照研究表明集群免疫治療方案和常規(guī)方案的安全性類似，集群免疫治療的SR發(fā)生率為0%～79%[3，21]，也有研究發(fā)現集群免疫治療的SR較高[22]。本研究發(fā)現貓皮屑和屋塵螨集群免疫治療的速發(fā)型LR發(fā)生率分別為11.1%和3.6%，遲發(fā)型LR發(fā)生率分別為1.6%和4.0%，與既往研究類似。本研究中貓皮屑和屋塵螨集群免疫治療的SR發(fā)生率均為0%，處于既往報道的SR發(fā)生率低位，可能原因：(1)本研究樣本量較小，下一步將在此基礎上，探索更大樣本量或多中心研究。(2)不同變應原不良反應發(fā)生率有差異，既往報道屋塵螨集群免疫治療的SR發(fā)生率為0.15%～1%[9，23]，Pfaar等[24]報道花粉集群免疫治療的SR發(fā)生率為2%。這與筆者臨床觀察到花粉AIT的不良反應發(fā)生率高于常年性變應原一致，未來需要對更多種類的變應原進行探索。

本研究屋塵螨集群免疫治療的遲發(fā)型LR發(fā)生率(4.0%)高于貓毛皮屑(1.6%)，可能與安脫達屋塵螨制劑含有氫氧化鋁佐劑、協和貓皮屑制劑不含佐劑有關。研究表明，氫氧化鋁能夠增強機體免疫反應的強度和持久性，其可在注射部位聚集巨噬細胞，增強攝取抗原的能力，并延緩抗原吸收，進而延長抗原的刺激時間[25]。但由于協和貓皮屑變應原制劑尚未標準化，因此對這2種制劑不良反應的直接對比應慎重。

3.3 集群免疫治療劑量遞增期速發(fā)型LR的危險因素

Calabria等[26]研究發(fā)現，SCIT的LR發(fā)生與變應原制劑濃度高、注射劑量大及多種變應原存在關聯。本研究發(fā)現過敏性鼻炎并發(fā)哮喘的比例及sIgE值在發(fā)生速發(fā)型LR的患者中有更高的趨勢，但未顯示統計學差異，這可能與樣本量有限有關。既往研究表明，sIgE/T-IgE與單一應用sIgE相比，指導臨床診療具有更大的臨床價值，并有可能用于過敏原特異性免疫治療的療效預測[27]。本研究發(fā)現sIgE/總IgE占比在速發(fā)型LR發(fā)生組顯著高于未發(fā)生組(P=0.043)。這可能部分解釋貓皮屑集群免疫治療組速發(fā)型LR發(fā)生率高于屋塵螨集群免疫治療組，且前者并哮喘的比例、sIgE/總IgE占比均較高。

3.4 本研究存在的問題

本研究對10例貓皮屑和21例屋塵螨集群免疫治療患者的不良反應進行了分析，但樣本量較小，尤其接受貓皮屑非標準化變應原制劑免疫治療的例數較少，今后需積累更多的集群免疫治療受試者，以增強結論的可靠性。

綜上所述，貓皮屑、屋塵螨常年性變應原制劑集群免疫治療方案可顯著縮短劑量遞增期時間，不良反應發(fā)生率低，對sIgE/總IgE占比較高的患者需警惕不良反應發(fā)生。未來期待針對不同變應原的集群免疫治療的多中心、更大樣本量的前瞻性研究。