崔樂，李麗莎，王子熹，徐迎陽，邊賽男，李論，鄭卉爽，關(guān)凱，王良錄，尹佳

變應(yīng)性鼻炎治療包括健康教育、變應(yīng)原回避，及使用包括口服抗組胺藥/抗白三烯藥、鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素/抗組胺藥等的抗炎藥物治療。然而，變應(yīng)原難以完全避免，并且藥物治療也無法阻止過敏性疾病的自然進(jìn)程。變應(yīng)原免疫治療(allergen immunotherapy，AIT)是治療呼吸系統(tǒng)過敏的一種有效的對(duì)因治療方法，其安全、有效，并且在中止治療后可維持長期的臨床療效[1]。此外，AIT也是唯一具有誘導(dǎo)對(duì)變應(yīng)原實(shí)現(xiàn)免疫耐受的對(duì)因治療方式，并有希望阻斷過敏性疾病的自然進(jìn)程[2]。

皮下注射免疫治療(subcutaneous immunotherapy，SCIT)是AIT的一種主要方式，其分為劑量遞增期和劑量維持期?；颊咴趧┝窟f增期從低濃度至高濃度、從低劑量至高劑量規(guī)律接受SCIT，達(dá)到目標(biāo)劑量后進(jìn)入劑量維持期。SCIT常規(guī)方案在劑量遞增期通常耗時(shí)數(shù)月，而集群免疫治療可以縮短劑量遞增期至4～8周[3]。

既往國內(nèi)有關(guān)集群免疫治療的研究多集中于塵螨進(jìn)口制劑[4- 9]，而對(duì)國產(chǎn)變應(yīng)原制劑的研究較少。朱月香等[10]和李麗莎等[11-12]對(duì)塵螨、花粉國產(chǎn)制劑的集群免疫治療研究表明，患者不良反應(yīng)的發(fā)生與接受注射的變應(yīng)原種類、數(shù)量多少有關(guān)。本研究對(duì)貓皮屑和屋塵螨2種常年性變應(yīng)原分別采用協(xié)和貓皮屑變應(yīng)原制劑和“安脫達(dá)”屋塵螨注射制劑進(jìn)行集群免疫治療，評(píng)價(jià)劑量遞增期的安全性及影響不良反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究從北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科門診招募確診為貓皮屑(10例)和屋塵螨(21例)過敏的變應(yīng)性鼻炎伴或不伴哮喘患者。變應(yīng)性鼻炎根據(jù)典型的病史、吸入性變應(yīng)原皮內(nèi)試驗(yàn)及血清特異性IgE(sIgE)檢測陽性，結(jié)合病史與變應(yīng)原的臨床相關(guān)性明確診斷。哮喘根據(jù)典型的病史和肺功能提示可逆的氣流受限明確診斷。本研究經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(JS- 2771)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)6歲≤年齡≤65歲；(2)確診為貓皮屑或屋塵螨過敏的變應(yīng)性鼻炎伴或不伴哮喘患者；(3)貓皮屑或屋塵螨皮內(nèi)試驗(yàn)風(fēng)團(tuán)直徑≥10 mm(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院變應(yīng)原制劑室)，且sIgE≥0.7 kUA/L(ImmunoCAP，賽默飛，美國)；(4)花粉、真菌等其他吸入性變應(yīng)原皮內(nèi)試驗(yàn)或sIgE檢測陰性；(5)肺功能示FEV1≥80%預(yù)計(jì)值，F(xiàn)EV1/FVC≥70%。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有未控制的哮喘或重度哮喘、不可逆呼吸道阻塞性疾病(如肺氣腫)；(2)患有嚴(yán)重的心腦血管疾病，急慢性感染性疾病，自身免疫性或免疫缺陷性疾病，惡性腫瘤等疾??；(3)妊娠或哺乳期女性；(4)長期服用β受體阻滯劑的患者；(5)有嚴(yán)重精神疾病或難以配合治療的患者。

1.3 集群免疫治療方案

貓皮屑集群免疫治療采用協(xié)和貓皮屑變應(yīng)原制劑(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院變應(yīng)原制劑室)，患者每周就診1次，連續(xù)5周，每次就診接受注射1～3劑次，共13劑次。屋塵螨集群免疫治療采用“安脫達(dá)”屋塵螨注射制劑(ALK-Abello，丹麥)，共12劑次。免疫治療方案如表1、2所示。

表1 貓皮屑集群免疫治療方案

1.4 不良反應(yīng)監(jiān)測

根據(jù)歐洲變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫學(xué)會(huì)指南[1]，SCIT不良反應(yīng)分為局部反應(yīng)(local reaction，LR)和全身反應(yīng)(systemic reaction，SR)。LR表現(xiàn)為注射部位風(fēng)團(tuán)、腫脹或硬結(jié)，本研究將直徑≥5 mm作為界值；SR指發(fā)生在注射局部以外的全身反應(yīng)，可累及1個(gè)或1個(gè)以上系統(tǒng)，SR嚴(yán)重程度分級(jí)見表3。不良反應(yīng)發(fā)生在注射后30 min內(nèi)為速發(fā)反應(yīng)，發(fā)生于注射30 min后為遲發(fā)反應(yīng)[13]。

表2 屋塵螨集群免疫治療方案

表3 全身反應(yīng)嚴(yán)重程度分級(jí)

患者每次就診時(shí)評(píng)估并記錄：(1)上次注射后有無不良反應(yīng)及其嚴(yán)重程度；(2)近期是否患有呼吸道感染或其他嚴(yán)重疾?。?3)是否存在過敏癥狀加重或變應(yīng)原接觸增加需要加強(qiáng)抗過敏治療的情況；(4)每次注射前后均監(jiān)測呼氣峰流速值(peak expiratory flow，PEF)，當(dāng)PEF<80%個(gè)人最佳值時(shí)，應(yīng)推遲注射，并尋找原因、對(duì)癥治療；(5)注射后留觀30 min，如出現(xiàn)不良反應(yīng)及時(shí)處理。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本研究納入貓皮屑集群免疫治療10例，屋塵螨集群免疫治療21例。貓皮屑集群免疫治療組并哮喘的比例、sIgE及sIgE/總IgE占比高于屋塵螨集群免疫治療組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。

表4 入選患者一般情況

2.2 集群免疫治療劑量遞增期不良反應(yīng)發(fā)生率

2.2.1 貓皮屑集群免疫治療：在10例貓皮屑集群免疫治療患者中，1例在第2周就診后因工作調(diào)動(dòng)停止治療，其前6劑次注射納入前2周統(tǒng)計(jì)；1例在第4周就診后因其他疫苗接種中斷注射4周，再次就診時(shí)根據(jù)Tankersley劑量調(diào)整建議[14]將第4周的3劑次重復(fù)注射1次，并納入第4周統(tǒng)計(jì)。其余患者在每次接診時(shí)經(jīng)評(píng)估無需調(diào)整，按表1方案規(guī)律進(jìn)行集群免疫治療。劑量遞增期共注射126劑次，4例發(fā)生LR，其中2例僅發(fā)生速發(fā)型LR，另2例速發(fā)型和遲發(fā)型LR均有發(fā)生，無全身反應(yīng)發(fā)生。速發(fā)型LR共出現(xiàn)14例次，占總劑次11.1%；遲發(fā)型LR共發(fā)生2例次，占總劑次1.6%(表5)。

表5 貓皮屑集群免疫治療劑量遞增期不良反應(yīng)發(fā)生率

2.2.2 屋塵螨集群免疫治療：在21例屋塵螨集群免疫治療患者中，2例分別在第3周和第4周就診后因?qū)W校封閉管理停止治療，其已接受的注射劑次納入統(tǒng)計(jì)。其余患者在每次接診時(shí)經(jīng)評(píng)估無需調(diào)整，按表2方案規(guī)律進(jìn)行集群免疫治療。劑量遞增期共接受注射248劑次，11例發(fā)生LR，其中4例僅發(fā)生速發(fā)型LR，5例僅發(fā)生遲發(fā)型LR，2例速發(fā)型和遲發(fā)型LR均有發(fā)生，無全身反應(yīng)發(fā)生。速發(fā)型LR共出現(xiàn)9例次，占總劑次3.6%；遲發(fā)型LR共發(fā)生10例次，占總劑次4.0%(表6)。

表6 屋塵螨集群免疫治療劑量遞增期不良反應(yīng)發(fā)生率

2.2.3 集群免疫治療劑量遞增期速發(fā)型局部反應(yīng)的危險(xiǎn)因素：以是否發(fā)生速發(fā)型LR為分組依據(jù)，對(duì)并發(fā)哮喘、總IgE、sIgE等可能的影響因素進(jìn)行分析，過敏性鼻炎并哮喘的比例及sIgE值在速發(fā)型LR發(fā)生患者中有較高的趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步分析sIgE/總IgE占比可見，速發(fā)型LR發(fā)生組顯著高于未發(fā)生組(P=0.043)(表7)。

表7 集群免疫治療劑量遞增期速發(fā)型局部反應(yīng)的危險(xiǎn)因素

3 討論

AIT可改變免疫系統(tǒng)對(duì)變應(yīng)原的反應(yīng)性，使機(jī)體獲得對(duì)變應(yīng)原的長期耐受。SCIT是目前研究最充分的一種AIT方式，在變應(yīng)性鼻炎、結(jié)膜炎、哮喘和膜翅目昆蟲毒液過敏方面廣泛運(yùn)用。SCIT常規(guī)方案在劑量遞增期需要患者每周就診1～2次，通常耗時(shí)3～8個(gè)月[15]。集群免疫治療可以使患者更快達(dá)到維持劑量，更早產(chǎn)生療效，減少患者的就診次數(shù)和花費(fèi)。與SCIT常規(guī)方案相比，集群免疫治療的便利性可提高患者的依從性[15]。

3.1 集群免疫治療方案

既往研究采用的集群免疫治療方案通常為4～8周[3，16]，李麗莎等[11-12]在國產(chǎn)變應(yīng)原制劑集群免疫治療研究中將劑量遞增期設(shè)計(jì)為4周、目標(biāo)維持劑量為2號(hào)0.5 mL。本研究的目標(biāo)維持劑量為1.0 mL，出于安全性考慮，在4周注射方案的基礎(chǔ)上增加了第5周注射劑量遞增期最后一劑次1.0 mL，貓皮屑和屋塵螨集群免疫治療劑量遞增期共計(jì)13和12劑次(表1、2)。圖1顯示貓皮屑和屋塵螨集群免疫治療劑量遞增期風(fēng)團(tuán)直徑5～9 mm和10～14 mm速發(fā)型LR的累計(jì)發(fā)生率，貓皮屑和屋塵螨引起風(fēng)團(tuán)直徑5～9 mm速發(fā)型LR在第6劑次注射時(shí)首次出現(xiàn)，風(fēng)團(tuán)直徑10～14 mm速發(fā)型LR在第9劑次首次出現(xiàn)。一般的LR不影響治療，無需特別處理；嚴(yán)重的LR提示劑量過大，應(yīng)予減量并予以局部冷敷或外用激素治療。本研究中，前6劑次注射未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，風(fēng)團(tuán)直徑5～9 mm較輕的速發(fā)型LR在第6劑次注射時(shí)首次出現(xiàn)，提示對(duì)于貓皮屑和屋塵螨集群免疫治療可嘗試進(jìn)一步縮短前6劑次的時(shí)間或嘗試沖擊免疫治療。然而，對(duì)于不同的變應(yīng)原或既往已有相關(guān)研究的同一種變應(yīng)原但制劑來源于不同廠家，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎縮短集群免疫治療療程，避免發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

圖1 風(fēng)團(tuán)直徑5～9 mm和10～14 mm速發(fā)型LR累計(jì)發(fā)生率

3.2 集群免疫治療劑量遞增期的安全性

既往報(bào)道SCIT的LR發(fā)生率為0.8%～80%[17-18]，SR發(fā)生率為0.025%～3.2%[18- 20]。大多數(shù)對(duì)照研究表明集群免疫治療方案和常規(guī)方案的安全性類似，集群免疫治療的SR發(fā)生率為0%～79%[3，21]，也有研究發(fā)現(xiàn)集群免疫治療的SR較高[22]。本研究發(fā)現(xiàn)貓皮屑和屋塵螨集群免疫治療的速發(fā)型LR發(fā)生率分別為11.1%和3.6%，遲發(fā)型LR發(fā)生率分別為1.6%和4.0%，與既往研究類似。本研究中貓皮屑和屋塵螨集群免疫治療的SR發(fā)生率均為0%，處于既往報(bào)道的SR發(fā)生率低位，可能原因：(1)本研究樣本量較小，下一步將在此基礎(chǔ)上，探索更大樣本量或多中心研究。(2)不同變應(yīng)原不良反應(yīng)發(fā)生率有差異，既往報(bào)道屋塵螨集群免疫治療的SR發(fā)生率為0.15%～1%[9，23]，Pfaar等[24]報(bào)道花粉集群免疫治療的SR發(fā)生率為2%。這與筆者臨床觀察到花粉AIT的不良反應(yīng)發(fā)生率高于常年性變應(yīng)原一致，未來需要對(duì)更多種類的變應(yīng)原進(jìn)行探索。

本研究屋塵螨集群免疫治療的遲發(fā)型LR發(fā)生率(4.0%)高于貓毛皮屑(1.6%)，可能與安脫達(dá)屋塵螨制劑含有氫氧化鋁佐劑、協(xié)和貓皮屑制劑不含佐劑有關(guān)。研究表明，氫氧化鋁能夠增強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng)的強(qiáng)度和持久性，其可在注射部位聚集巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)攝取抗原的能力，并延緩抗原吸收，進(jìn)而延長抗原的刺激時(shí)間[25]。但由于協(xié)和貓皮屑變應(yīng)原制劑尚未標(biāo)準(zhǔn)化，因此對(duì)這2種制劑不良反應(yīng)的直接對(duì)比應(yīng)慎重。

3.3 集群免疫治療劑量遞增期速發(fā)型LR的危險(xiǎn)因素

Calabria等[26]研究發(fā)現(xiàn)，SCIT的LR發(fā)生與變應(yīng)原制劑濃度高、注射劑量大及多種變應(yīng)原存在關(guān)聯(lián)。本研究發(fā)現(xiàn)過敏性鼻炎并發(fā)哮喘的比例及sIgE值在發(fā)生速發(fā)型LR的患者中有更高的趨勢(shì)，但未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能與樣本量有限有關(guān)。既往研究表明，sIgE/T-IgE與單一應(yīng)用sIgE相比，指導(dǎo)臨床診療具有更大的臨床價(jià)值，并有可能用于過敏原特異性免疫治療的療效預(yù)測[27]。本研究發(fā)現(xiàn)sIgE/總IgE占比在速發(fā)型LR發(fā)生組顯著高于未發(fā)生組(P=0.043)。這可能部分解釋貓皮屑集群免疫治療組速發(fā)型LR發(fā)生率高于屋塵螨集群免疫治療組，且前者并哮喘的比例、sIgE/總IgE占比均較高。

3.4 本研究存在的問題

本研究對(duì)10例貓皮屑和21例屋塵螨集群免疫治療患者的不良反應(yīng)進(jìn)行了分析，但樣本量較小，尤其接受貓皮屑非標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原制劑免疫治療的例數(shù)較少，今后需積累更多的集群免疫治療受試者，以增強(qiáng)結(jié)論的可靠性。

綜上所述，貓皮屑、屋塵螨常年性變應(yīng)原制劑集群免疫治療方案可顯著縮短劑量遞增期時(shí)間，不良反應(yīng)發(fā)生率低，對(duì)sIgE/總IgE占比較高的患者需警惕不良反應(yīng)發(fā)生。未來期待針對(duì)不同變應(yīng)原的集群免疫治療的多中心、更大樣本量的前瞻性研究。