吳向平，趙袁志，何家悅，張焜

阿爾茨海默病（AD）是一種由多因素導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為記憶、智能等認(rèn)知功能進(jìn)行性下降，對(duì)患者自身生存質(zhì)量、家庭生活功能和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)造成顯著影響。AD 的患病率隨著時(shí)間的推移增長(zhǎng)迅速，2020 年全世界有5000 多萬(wàn)人患有AD，并且?guī)缀趺?0 年翻一番，預(yù)計(jì)到2030 年可達(dá)8200 萬(wàn)人，2050 年可達(dá)到1.52 億。對(duì)中國(guó)不同地區(qū)的流行病學(xué)匯總研究顯示，60 歲及以上人口中AD 的人數(shù)約950 萬(wàn)，患病率約為4.5%。據(jù)《2015 年世界阿爾茨海默病報(bào)告》顯示，2015 年全球AD總花費(fèi)估計(jì)為8180 億美元，約占全球GDP的1.09%，預(yù)計(jì)到2030 年將超過(guò)2 萬(wàn)億美元。賈建平等研究發(fā)現(xiàn)，2015 年中國(guó)所有AD 患者的年總花費(fèi)為1677.4億美元，預(yù)計(jì)2030 年將達(dá)到5074.9 億美元。

除了認(rèn)知障礙，AD患者還會(huì)出現(xiàn)非認(rèn)知的精神行為癥狀（BPSD），嚴(yán)重影響患者和照顧者的生活質(zhì)量。BPSD 通常被定義為癡呆患者尤其是AD 患者在疾病進(jìn)展過(guò)程中伴發(fā)的一類(lèi)感知覺(jué)、思維、情緒和行為等方面的障礙，表現(xiàn)為幻覺(jué)、妄想、情感淡漠、焦慮、抑郁、激越和睡眠障礙等。

1 不同BPSD 在AD 的各階段發(fā)病情況

AD按疾病進(jìn)展可以分為臨床前階段、輕度認(rèn)知障礙（MCI）、輕度癡呆、中度癡呆和重度癡呆5 個(gè)階段。BPSD 可以出現(xiàn)在AD 的所有階段，但患者癥狀表現(xiàn)存在很大差異。大多數(shù)BPSD 癥狀會(huì)隨著AD疾病的加重而惡化，某些癥狀如妄想、激越和情感淡漠往往變得更加普遍。隨著疾病的進(jìn)展，BPSD 出現(xiàn)的先后順序可能有三個(gè)階段：首先是易怒、抑郁和睡眠障礙；其次是焦慮、激越和情感淡漠、食欲改變；最后是興奮、運(yùn)動(dòng)障礙、幻覺(jué)、妄想和去抑制等。BPSD在AD 患者中的發(fā)病率很高（70%～100%）。歐洲三項(xiàng)研究（EADC）顯示AD 最常見(jiàn)的BPSD 為情感淡漠（48%～64%），其次是抑郁（37%～57%）和焦慮（34%～46%）。美國(guó)國(guó)家阿爾茨海默病協(xié)調(diào)中心（NACC）對(duì)認(rèn)知正常的人進(jìn)行了約4.7 年的隨訪(fǎng)，發(fā)現(xiàn)在進(jìn)展為AD 的人群中，最普遍的BPSD 是抑郁、易怒、睡眠障礙、食欲改變和焦慮。

1.1 臨床前階段 有研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，BPSD在主觀(guān)認(rèn)知功能下降（SCD）受試者中更常見(jiàn)，激越、睡眠障礙和抑郁是SCD 受試者最常報(bào)告的BPSD 之一。另一項(xiàng)研究顯示，抑郁和激越是臨床前階段最常見(jiàn)的BPSD，分別占24%和21%，而情感淡漠和激越在癡呆之前發(fā)病率相對(duì)較低，分別占14%和13%。在臨床前階段，幻覺(jué)和妄想很少見(jiàn)（≤3%），幻覺(jué)和妄想通常發(fā)生在癡呆癥發(fā)作之后。

1.2 MCI 和AD 階段 一項(xiàng)匯總了48 篇關(guān)于AD患者神經(jīng)精神病學(xué)問(wèn)卷（NPI-Q 問(wèn)卷）的論文數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，AD最常見(jiàn)的BPSD是情感淡漠，其次是抑郁、攻擊性、焦慮和睡眠障礙，相對(duì)少見(jiàn)的BPSD 是激越、食欲障礙、異常運(yùn)動(dòng)行為、妄想、去抑制和幻覺(jué)，最不常見(jiàn)的是欣快感。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，AD 患者主要表現(xiàn)為更具危害性的BPSD（主要有額葉癥狀、激越和抑郁癥狀），而MCI 患者主要表現(xiàn)為身體非攻擊性激越行為等BPSD，嚴(yán)重程度比AD 患者輕。此外，與非精神病性癥狀的AD 患者相比，有精神病性癥狀的AD 患者BPSD（尤其是激越等癥狀）程度更為嚴(yán)重，且其精神病性癥狀的患病率（40%）高于MCI（14%，P ＜0.05）。幻覺(jué)是精神病性癥狀的代表癥狀，AD 中幻覺(jué)的患病率估計(jì)為12%～33%。

2 BPSD 的相關(guān)負(fù)擔(dān)

BPSD 會(huì)加劇AD 患者的認(rèn)知能力下降和身體功能障礙，并給照顧者帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)和壓力。很多時(shí)候，癡呆癥患者需要醫(yī)療照顧和照顧者的幫助是因?yàn)樗麄兊腂PSD，而不是因?yàn)橛洃浟Φ日J(rèn)知功能下降。一項(xiàng)來(lái)自歐洲和美國(guó)的數(shù)據(jù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，所有的BPSD都與醫(yī)療資源使用（HCRU）變量呈正相關(guān)，與患者生活質(zhì)量（QoL）指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)，與照顧者負(fù)擔(dān)呈正相關(guān)。在患有精神病性的激越/攻擊性及相關(guān)癥狀（AARS）患者中，這種相關(guān)性更大，其中最顯著相關(guān)的是癡呆嚴(yán)重程度和患者的居住地點(diǎn)（養(yǎng)老機(jī)構(gòu)或社區(qū)）。如果BPSD 被改善甚至消除，患者的生活質(zhì)量和家庭負(fù)擔(dān)將會(huì)大幅度得到改善。

3 BPSD 與AD 的關(guān)系

3.1 BPSD 與AD 的認(rèn)知功能密切相關(guān) AD 的病理變化在認(rèn)知衰退開(kāi)始前幾年就已經(jīng)出現(xiàn)了。據(jù)報(bào)道，BPSD 是許多患者即將發(fā)生癡呆的第一個(gè)癥狀，癡呆臨床前階段部分輕微的BPSD 可能作為認(rèn)知衰退潛在的前驅(qū)癥狀。Masters 等研究發(fā)現(xiàn)，與沒(méi)有發(fā)展為癡呆的對(duì)照組相比，發(fā)展為癡呆的受試者BPSD的陽(yáng)性癥狀更早出現(xiàn)。Wise 等研究發(fā)現(xiàn)，在55%的最終發(fā)展為認(rèn)知能力下降的受試者中，BPSD的出現(xiàn)先于MCI。在從認(rèn)知正常發(fā)展到癡呆（中間沒(méi)有經(jīng)歷MCI）的患者中，近三分之二的BPSD早于癡呆的出現(xiàn)。超過(guò)一半患有認(rèn)知障礙（包括癡呆）的患者在確診認(rèn)知障礙之前出現(xiàn)BPSD。梅奧診所對(duì)年齡≥50歲的認(rèn)知正常的受試者進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)BPSD 的存在與認(rèn)知能力下降的增加有關(guān)。其中患有抑郁癥、情感淡漠和夜間異常行為的受試者認(rèn)知功能下降幅度更大；妄想和焦慮與語(yǔ)言、注意力和視覺(jué)空間技能等認(rèn)知功能下降有關(guān)。

3.2 BPSD 可能具有預(yù)測(cè)AD 進(jìn)展的能力 關(guān)于BPSD 對(duì)AD 預(yù)測(cè)能力的研究結(jié)果不完全統(tǒng)一。一項(xiàng)針對(duì)社區(qū)居住受試者的縱向隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，BPSD與認(rèn)知正常和MCI 的受試者2 年內(nèi)的認(rèn)知衰退無(wú)關(guān)。然而，墨西哥隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，某些BPSD 是3 年后發(fā)生癡呆的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Lo 等發(fā)現(xiàn)，隨著時(shí)間的推移，BPSD 的增加預(yù)示著MCI 更易轉(zhuǎn)化為AD，而B(niǎo)PSD癥狀的穩(wěn)定性有利于逆轉(zhuǎn)MCI轉(zhuǎn)化為AD。另一項(xiàng)針對(duì)認(rèn)知正常的受試者縱向研究結(jié)果表明，BPSD中的精神病性癥狀、情感癥狀和激越癥狀可預(yù)測(cè)AD 及其他癡呆亞型。

3.3 抑郁與AD的認(rèn)知功能 一些研究表明抑郁癥狀及其嚴(yán)重程度可預(yù)測(cè)MCI 進(jìn)展為AD，但并非所有研究都觀(guān)察到這一點(diǎn)。一項(xiàng)研究調(diào)查了抑郁癥狀是否會(huì)影響臨床前AD 的認(rèn)知功能，發(fā)現(xiàn)在早期臨床前AD 的患者中，抑郁癥狀的存在與認(rèn)知功能之間沒(méi)有關(guān)系，而在晚期臨床前AD 患者中，抑郁癥狀的存在表現(xiàn)出與認(rèn)知癥狀（包括情景記憶和整體認(rèn)識(shí)功能）存在交互作用，提示抑郁癥狀的存在可能是AD 的前驅(qū)癥狀。Gold 等研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥狀與認(rèn)知功能多個(gè)維度的表現(xiàn)廣泛相關(guān)。抑郁癥狀的嚴(yán)重程度與反應(yīng)速度和執(zhí)行功能的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)量表現(xiàn)之間存在顯著負(fù)相關(guān)，即更嚴(yán)重的抑郁癥狀會(huì)導(dǎo)致更差的認(rèn)知功能表現(xiàn)。一項(xiàng)對(duì)中國(guó)太原104 例AD社區(qū)居民的縱向研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能與AD 患者的抑郁呈負(fù)相關(guān)，并且兩者都受到閱讀、鋁器皿使用、飲食限制和高血壓的影響。

3.4 幻覺(jué)與AD 的認(rèn)知功能 AD 的幻覺(jué)可以是視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)和嗅覺(jué)，而觸覺(jué)很少。幻覺(jué)與更嚴(yán)重的認(rèn)知障礙有關(guān)，且持續(xù)存在，而且隨著時(shí)間推移，發(fā)病率可能會(huì)增加。Wilson 等對(duì)AD 患者進(jìn)行了約2.2 年的隨訪(fǎng)研究，發(fā)現(xiàn)如果患者在基線(xiàn)時(shí)有幻覺(jué)，則表現(xiàn)出更快的認(rèn)知能力下降，死亡風(fēng)險(xiǎn)也增加（RR=1.55）。Connors 等發(fā)現(xiàn)，患有幻覺(jué)的患者3 年內(nèi)癡呆嚴(yán)重程度加劇，認(rèn)知能力和功能降低，照顧者負(fù)擔(dān)加重。Hallikeinen 等使用廣義估計(jì)方程（GEE）分析了ALSOVA 研究的數(shù)據(jù)（非常輕度和輕度AD 患者隊(duì)列），沒(méi)有發(fā)現(xiàn)幻覺(jué)能預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度；然而使用線(xiàn)性混合模型后，他們發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間的推移，幻覺(jué)與AD 的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。Scarmeas 等對(duì)美國(guó)和歐洲多個(gè)中心診斷為可能患有AD 的患者進(jìn)行了縱向研究，使用Cox分析研究了達(dá)到特定功能和認(rèn)知終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)幻覺(jué)的存在與認(rèn)知能力和功能衰退（RR=2.25）、住院（RR=1.60）及死亡（RR=1.49）風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)。

3.5 攻擊/激越與AD 的認(rèn)知功能 激越與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，但與疾病進(jìn)展不一致。Peters等在Cache縣癡呆癥進(jìn)展研究中發(fā)現(xiàn)，激越/攻擊性是嚴(yán)重癡呆癥和死亡（HR=2.946、1.942）風(fēng)險(xiǎn)的重要預(yù)測(cè)因素。Lopez 等在精神癥狀和精神科藥物對(duì)疾病進(jìn)展影響的研究中發(fā)現(xiàn)，在控制了年齡、教育程度、性別及基線(xiàn)認(rèn)知和功能狀態(tài)的影響后，攻擊性或激越的存在與功能障礙時(shí)間縮短的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加獨(dú)立相關(guān)（RR=2.35、2.26）。但是Zahodne 等研究了Predictors1 隊(duì)列的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)基線(xiàn)時(shí)的激越/攻擊性與基線(xiàn)時(shí)的認(rèn)知功能、日常功能下降無(wú)關(guān)。同樣，在ALSOVA 研究中發(fā)現(xiàn)，激越并不能預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展，但與5 年內(nèi)疾病的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。值得注意的是，除了激越和攻擊性，異常運(yùn)動(dòng)行為往往會(huì)隨著疾病的嚴(yán)重程度而變化，并且可能是疾病進(jìn)展的預(yù)測(cè)因子。

3.6 妄想與AD的認(rèn)知功能 幻覺(jué)與妄想的存在通常與認(rèn)知功能下降速度更快有關(guān)。Connors 等在澳大利亞的PRIME 研究中，使用線(xiàn)性混合模型發(fā)現(xiàn)，妄想與認(rèn)知能力、功能和癡呆嚴(yán)重程度的惡化及照顧者負(fù)擔(dān)的增加有關(guān)。妄想也預(yù)示著需要住院，但并不能預(yù)測(cè)死亡率。同樣，Scarmeas 等在預(yù)測(cè)隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)，妄想與認(rèn)知（RR=1.50）和功能下降（RR=1.41）、住院（RR=1.60）和死亡率（RR=1.49）風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。D'Onofrio 等發(fā)現(xiàn)，妄想與輕度至中度AD 患者病程顯著延長(zhǎng)的趨勢(shì)相關(guān)；而Wilson 等發(fā)現(xiàn)，妄想與認(rèn)知能力下降的速度無(wú)關(guān)。在縱向研究中，很少有將妄想與幻覺(jué)區(qū)分開(kāi)來(lái)，關(guān)于妄想對(duì)認(rèn)知衰退有影響的證據(jù)似乎不太確鑿。進(jìn)一步的研究將有助于更好地理解妄想的存在對(duì)AD 認(rèn)知功能的影響。

3.7 輕度行為障礙（MBI）與AD的認(rèn)知功能 盡管認(rèn)知障礙患者早期主要表現(xiàn)為記憶損害，但是在癡呆癥早期（出現(xiàn)認(rèn)知障礙前）家屬和周邊關(guān)系人群更容易注意到患者有人格改變和行為異常，因此早期識(shí)別患者的人格/行為改變將有助于癡呆癥的早期診斷。MBI 可能出現(xiàn)在癡呆癥前期的任何階段，從正常認(rèn)知到主觀(guān)認(rèn)知衰退（SCD）再到MCI。MBI 代表神經(jīng)行為軸，與傳統(tǒng)的神經(jīng)認(rèn)知軸一起，是癡呆前癥狀。MBI 不是MCI 的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)構(gòu)，而是一種互補(bǔ)的行為模擬。一項(xiàng)研究表明與沒(méi)有MBI 的MCI 患者相比，有MBI的MCI患者具有更大程度的情景記憶障礙。

4 神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制

4.1 BPSD 與AD 神經(jīng)病理學(xué) AD 神經(jīng)病理學(xué)是指尸檢/病理證實(shí)的AD 特征性病理改變，主要有細(xì)胞外-淀粉樣蛋白（A ）聚集成老年斑（AP），細(xì)胞內(nèi)過(guò)度磷酸化的tau（p-tau）蛋白異常聚集形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT），淀粉樣血管?。–AA）和膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)（包括星型膠質(zhì)細(xì)胞增生，小膠質(zhì)細(xì)胞激活），神經(jīng)元死亡和突觸減少。其中NFTs 和AP 是AD 的特征病理?yè)p害的兩個(gè)核心特征。通常認(rèn)為AD 神經(jīng)病理學(xué)引起B(yǎng)PSD，即AD 的認(rèn)知和BPSD 共享的病理過(guò)程。

研究發(fā)現(xiàn)，與無(wú)BPSD的AD患者相比，有BPSD的AD 患者中額葉皮質(zhì)中NFTs 和AP 的密度顯著增加，內(nèi)嗅皮質(zhì)和顳葉皮質(zhì)中異常tau 蛋白水平較前者高出4～5 倍。神經(jīng)影像學(xué)和尸檢證據(jù)支持伴有BPSD 的AD 患者存在過(guò)度的前額皮質(zhì)突觸缺陷。有研究發(fā)現(xiàn)，BPSD患者的神經(jīng)元內(nèi)p-tau濃度較高，而p-tau 擴(kuò)散的量度（體積分?jǐn)?shù)）則不然。另一項(xiàng)研究使用了總tau 和4 個(gè)與AD 病理學(xué)相關(guān)的p-tau 表位的敏感生化測(cè)定，發(fā)現(xiàn)伴有BPSD 的AD 女性患者額葉皮質(zhì)中具有顯著的更高水平的p-tau，而伴有BPSD 的AD 男性患者與-突觸核蛋白病理的存在有關(guān)，這些結(jié)果支持伴有BPSD 的AD 患者病理學(xué)的性別分離。PET 影像學(xué)研究則發(fā)現(xiàn)，額葉、內(nèi)側(cè)顳葉和枕葉皮質(zhì)中tau 病理學(xué)的增加與BPSD 以及更快速的認(rèn)知和功能衰退有關(guān)。

4.2 BPSD 與非AD 神經(jīng)病理學(xué) 一些學(xué)者認(rèn)為BPSD 和AD 常見(jiàn)病理學(xué)機(jī)制（如上所述A、tau 等）不一定相關(guān)，BPSD部分是由非AD神經(jīng)病理學(xué)引起的，與一些非AD 常見(jiàn)的生物標(biāo)志物密切相關(guān)。

腦血管因素和腦功能代謝為當(dāng)前BPSD 的研究熱點(diǎn)。一項(xiàng)神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，與無(wú)BPSD 的AD患者相比，BPSD 患者的平均眶額腦代謝顯著降低，BPSD 與AD 工作記憶等認(rèn)知功能加速下降有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，NPI 總分增加與基線(xiàn)局灶性白質(zhì)高信號(hào)（WMH）之間存在顯著相關(guān)，基線(xiàn)WMH 與妄想、幻覺(jué)、激動(dòng)、抑郁和易怒的增加之間存在顯著相關(guān)。另外，基線(xiàn)全腦WMH 可以預(yù)測(cè)未來(lái)NPI 總分的變化和未來(lái)躁動(dòng)嚴(yán)重程度評(píng)分的變化，顳葉和額葉中的WMH 對(duì)這一變化的影響最大。這一發(fā)現(xiàn)主張積極治療MCI-AD 和AD 患者的血管危險(xiǎn)因素，通過(guò)控制和管理血管危險(xiǎn)因素，可以減輕腦血管疾病的負(fù)擔(dān)，減少BPSD 的發(fā)展。

越來(lái)越多的證據(jù)表明BPSD 的谷氨酸能神經(jīng)傳遞功能失調(diào)與AD 的認(rèn)知能力下降有關(guān)。文獻(xiàn)表明，BPSD和認(rèn)知障礙可能與興奮性神經(jīng)毒性作用有關(guān)，繼而導(dǎo)致神經(jīng)元可塑性損害和退行性改變。有研究發(fā)現(xiàn)MMSE 評(píng)分與海馬5-羥基-3-吲哚乙酸（5-HIAA）水平以及顳上回和小腦皮質(zhì)的血清素（5-HT）水平呈正相關(guān)，躁動(dòng)評(píng)分與海馬5-HIAA 水平呈負(fù)相關(guān)，丘腦3-甲氧基-4-羥基苯基乙二醇（MHPG）水平與幻覺(jué)相關(guān)，在小腦皮層，DOPAC/DA 比率[指示多巴胺（DA）轉(zhuǎn)換]與身體激動(dòng)行為相關(guān)，MHPG 水平與情感障礙相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)支持AD中特定BPSD特征可能與大腦區(qū)域特異性單胺能神經(jīng)遞質(zhì)改變直接相關(guān)的假設(shè)。APOE 4 等位基因與激越/攻擊性、幻覺(jué)、妄想和抑郁/焦慮增加顯著相關(guān)。但少數(shù)縱向研究的累積證據(jù)表明，APOE 基因型與AD 中的BPSD 無(wú)關(guān)。

非AD神經(jīng)病理學(xué)與AD神經(jīng)病理學(xué)密切相關(guān)，相互作用相互影響。例如腦血管和AD 神經(jīng)病理學(xué)之間的相互作用可能會(huì)促進(jìn)BPSD的發(fā)生發(fā)展。NFT在灰質(zhì)中隨處可見(jiàn)，并且常見(jiàn)于皮層下區(qū)域（如參與某些BPSD 調(diào)節(jié)的下丘腦核），這些區(qū)域內(nèi)WMH 的存在可能會(huì)進(jìn)一步損害由NFT 引起的損害。由于A 的血管周?chē)鞑划?dāng)，而腦小血管疾?。⊿VD）可能會(huì)加速A 沉積。一項(xiàng)研究表明A 病理學(xué)與MCI中BPSD 的更高新發(fā)率之間存在相關(guān)。

4.3 抑郁和焦慮的病理學(xué)機(jī)制 盡管抑郁癥在AD發(fā)病機(jī)制中的病因和病理機(jī)制仍不清楚，但抑郁癥狀可能在AD 臨床診斷之前數(shù)年或在AD 發(fā)作前后發(fā)生。AD 神經(jīng)病理學(xué)、遺傳因素、血管危險(xiǎn)因素和神經(jīng)遞質(zhì)的失衡可能導(dǎo)致AD 的抑郁癥狀。此外，下丘腦-垂體-腎上腺軸、炎癥通路的改變和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏是連接抑郁癥和AD 的可能生物學(xué)機(jī)制，并成為AD 治療的潛在目標(biāo)。一些研究報(bào)告了亞綜合征抑郁癥狀和A 之間的相關(guān)性。除抑郁外，焦慮也與A 生物標(biāo)志物相關(guān)。有研究對(duì)有AD 生物標(biāo)志物異常的認(rèn)知正常的老年人進(jìn)行隨訪(fǎng)，發(fā)現(xiàn)1 年內(nèi)的BPSD 評(píng)分增加更明顯，尤其是情緒障礙相關(guān)評(píng)分（包括焦慮和抑郁）。哈佛的一項(xiàng)大腦老齡化隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，A 與老年抑郁增加之間的相互作用與認(rèn)知能力下降有關(guān)。AD 中的抑郁和攻擊性都與單胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能的改變相關(guān)，與沒(méi)有抑郁癥的AD 相比，在有抑郁癥的AD 患者Brodmann 區(qū)（BA）9 和10 觀(guān)察到單胺能神經(jīng)遞質(zhì)的代謝產(chǎn)物異常，例如顯著較低的MHPG和較高水平的高香草酸。

4.4 幻覺(jué)的病理學(xué)機(jī)制 幻覺(jué)與枕葉萎縮，左背外側(cè)前額葉、左內(nèi)側(cè)顳葉和右頂葉皮質(zhì)的低灌注有關(guān)。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，右側(cè)緣上回的萎縮預(yù)示著幻覺(jué)會(huì)在3 年內(nèi)惡化。腦網(wǎng)絡(luò)功能障礙是幻覺(jué)和認(rèn)知衰退之間關(guān)系的基礎(chǔ)，但很少有正式的研究評(píng)估這個(gè)網(wǎng)絡(luò)功能。右前島葉被提議作為幻覺(jué)的“核心區(qū)域”，部分原因在于它具有整合外部感覺(jué)輸入與內(nèi)部環(huán)境中的作用。有人提出，一種以記憶障礙和幻視為特征的膽堿能缺乏綜合征，可能以慢性的形式存在于神經(jīng)退行性疾病中，也經(jīng)常出現(xiàn)在AD 患者身上。一項(xiàng)來(lái)自NACC數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)幻覺(jué)和APOE4 基因均與較差的認(rèn)知顯著相關(guān)。在僅有幻覺(jué)的精神病性癥狀的AD患者中，APOE4 基因與認(rèn)知障礙惡性的相關(guān)性更強(qiáng)。此外，幻覺(jué)與睡眠障礙有關(guān)，推測(cè)是睡眠中相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)失調(diào)所致，幻覺(jué)更容易發(fā)生在睡眠期間或睡眠-覺(jué)醒階段的過(guò)渡階段（即入睡和醒來(lái)）。

4.5 攻擊/激越的病理學(xué)機(jī)制 攻擊/激越明顯的危害性給患者本人及家屬帶來(lái)了巨大負(fù)擔(dān)。激越的存在與多個(gè)解剖位置相關(guān)，與眶額和前扣帶皮層中NFT 的增加有關(guān)。使用ADNI 數(shù)據(jù)的解剖學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，有2 年以上輕度認(rèn)知障礙和AD 癡呆患者的額葉、島葉、杏仁核、扣帶回和海馬部分區(qū)域中，惡化的激越和攻擊性與更大的萎縮有關(guān)。功能成像研究同樣表明，激越與額葉和顳葉區(qū)域的新陳代謝降低有關(guān)。Ehrenberg 等發(fā)現(xiàn)激越與Braak I～I(xiàn)V 期的NFT病理學(xué)相關(guān)，這表明皮層下病理學(xué)也可能是一個(gè)重要因素。在一組經(jīng)病理證實(shí)的AD 患者中，使用Cohen-Mansfield 躁動(dòng)量表對(duì)老年人的激越和攻擊性進(jìn)行評(píng)分，發(fā)現(xiàn)該量表總分與海馬體中5-HIAA 水平降低呈負(fù)相關(guān)。在這個(gè)隊(duì)列中，身體上的非攻擊性行為與小腦多巴胺分解代謝增加顯著相關(guān)。對(duì)臨床診斷為AD 的受試者進(jìn)行尸檢研究表明，攻擊性是尸檢時(shí)膽堿能神經(jīng)支配減少的重要預(yù)測(cè)因素，而過(guò)度活動(dòng)是5-羥色胺能神經(jīng)支配減少的最佳預(yù)測(cè)因素。有研究發(fā)現(xiàn)，與無(wú)攻擊性的AD 患者相比，具有攻擊性的AD 患者，其BA11 中的5-HIAA 與5-HT的比率以及海馬中的MHPG、NE 和5-HIAA 水平顯著降低。

4.6 妄想的病理學(xué)機(jī)制 妄想的存在與輕度AD患者右側(cè)額下回和頂下小葉以及左側(cè)額下回和內(nèi)側(cè)額回密度降低等有關(guān)。Fischer 等比較了MCI 患者在妄想發(fā)作前后（通常在6 個(gè)月內(nèi)）的MRI 結(jié)果，發(fā)現(xiàn)14 個(gè)部位的灰質(zhì)形態(tài)存在顯著差異，包括雙側(cè)島葉、小腦，右側(cè)丘腦和后扣帶回，左側(cè)楔前葉、顳上回和海馬旁回等。在此期間，一些患者從MCI 轉(zhuǎn)變?yōu)檩p度AD，平均認(rèn)知能力也出現(xiàn)惡化。妄想的存在還與左側(cè)頂枕區(qū)和胼胝體白質(zhì)完整性異常有關(guān)。

4.7 情感淡漠和去抑制的病理學(xué)機(jī)制 海馬硬化的病理診斷是基于神經(jīng)元丟失和以錐體細(xì)胞層為中心的慢性原纖維膠質(zhì)增生；其他特征包括顆粒細(xì)胞分散、苔蘚纖維發(fā)芽和中間神經(jīng)元改變。海馬硬化通常與癲癇發(fā)作相關(guān)，但對(duì)AD 患者的研究發(fā)現(xiàn)海馬硬化與情感淡漠、去抑制和異常運(yùn)動(dòng)行為的顯著增加有關(guān)。在該樣本中，80%的海馬硬化癥患者出現(xiàn)情感淡漠。

4.8 MBI的病理學(xué)機(jī)制 研究發(fā)現(xiàn)，MBI與血漿神經(jīng)絲光和A 42/A 40 相關(guān)，這表明MBI 加速了神經(jīng)退行性病變。沖動(dòng)失控與內(nèi)嗅皮層萎縮有關(guān)。在A 的PET 研究發(fā)現(xiàn)，MBI 評(píng)分與紋狀體A 負(fù)荷相關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)A 陽(yáng)性AD 患者（即AD 臨床前期）的研究發(fā)現(xiàn)，較高的MBI-C 評(píng)分與內(nèi)嗅皮質(zhì)和海馬中tau PET的攝取有關(guān)，以及與較高的CSF p-tau 181相關(guān)。

5 BPSD 和認(rèn)知障礙的關(guān)系對(duì)診斷和治療的影響

當(dāng)前國(guó)際上對(duì)AD 的診斷往往側(cè)重對(duì)記憶等認(rèn)知功能的評(píng)估，而對(duì)非認(rèn)知癥狀，尤其是BPSD 的評(píng)估常常不足。BPSD 是AD 的重要組成部分，盡管這些癥狀最初出現(xiàn)的時(shí)間點(diǎn)各不相同，但它們會(huì)持續(xù)存在并隨著疾病的惡化而變化。有學(xué)者提出，在預(yù)測(cè)和診斷AD 時(shí)，應(yīng)將BPSD 的評(píng)估視為與認(rèn)知功能一樣重要，但在實(shí)際運(yùn)用中存在許多限制。臨床上，BPSD 難以被用來(lái)區(qū)分癡呆的類(lèi)型，尤其是在病程早期，如AD 的額葉變異型可能被誤診為額顳葉癡呆。一項(xiàng)基于臨床的研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)PET 掃描結(jié)果，臨床診斷為額顳葉癡呆的病例中有近40%被改為AD。在其他認(rèn)知變化的情況下將BPSD 的存在視為潛在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能障礙的相對(duì)非特異性癥狀可能更有用?；谟跋駥W(xué)形式的生物標(biāo)志物的診斷，以及腦脊液和血清診斷，在完善臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)方面可能變得越來(lái)越重要。

BPSD的治療主要分為藥物干預(yù)和非藥物干預(yù)?？挂钟羲幒涂咕癫∷幨侵委烞PSD 的主要藥物。其他藥物包括哌甲酯等興奮劑、多奈哌齊和美金剛等認(rèn)知增強(qiáng)劑以及右美沙芬/奎尼丁、苯二氮卓類(lèi)藥物、抗驚厥藥等。需要強(qiáng)調(diào)的是，抗精神病藥物的使用存在很多矛盾之處，但其仍是較為嚴(yán)重BPSD 非常重要的干預(yù)手段?？咕癫∷帟?huì)產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，甚至是嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括認(rèn)知惡化、靜脈的血栓栓塞事件、QT 間期延長(zhǎng)、尖端扭轉(zhuǎn)、腦卒中、心源性猝死和死亡。Casanova 等指出，抗精神病藥可能會(huì)通過(guò)增加癡呆患者腦血管事件等風(fēng)險(xiǎn)，加重認(rèn)知能力下降，甚至增加某些BPSD（如抑郁和情感淡漠）的風(fēng)險(xiǎn)。照料者培訓(xùn)、環(huán)境調(diào)整、行為及認(rèn)知行為矯正和患者為中心的照料是一線(xiàn)非藥物干預(yù)措施。近年來(lái)，以經(jīng)顱磁刺激為代表的物理治療也為BPSD 的治療提供了新的手段，為我們開(kāi)啟了新思路。AD 常用的行為和認(rèn)知行為矯正方案包括情緒導(dǎo)向療法、心理療法和感官刺激療法（如音樂(lè)療法、藝術(shù)療法、寵物療法及芳香療法等）。

綜上所述，AD患者BPSD的評(píng)估和管理仍然具有挑戰(zhàn)性，應(yīng)充分把握AD 患者BPSD、認(rèn)知功能和病理學(xué)機(jī)制的相互關(guān)系，將BPSD 的出現(xiàn)（甚至在癡呆之前）納入流行病學(xué)、病理學(xué)框架以及臨床診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)或共識(shí)，才能更精細(xì)、更有針對(duì)性來(lái)管理這種綜合征。

(參考文獻(xiàn)略，讀者需要可向編輯部索取)