據(jù)Good CR 2021年11月26日（Cell，2021 Nov 26.doi：10.1016/j.cell.2021.11.016.）報道，美國賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員闡明了T細(xì)胞衰竭的關(guān)鍵分子細(xì)節(jié)，指出了克服這一過程的具體策略。

嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞的特殊工程化免疫細(xì)胞已被證明對治療血液疾病有效，但對實(shí)體瘤的效果要差得多，部分原因在于一種稱為T細(xì)胞衰竭的過程。

研究人員開發(fā)了一種實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿模型，全面研究用于攻擊胰腺腫瘤的CAR-T細(xì)胞的衰竭過程。結(jié)果觀察到，該模型中的T細(xì)胞衰竭過程與在患者的T細(xì)胞中看到的這一過程非常相似，CAR失調(diào)與CD8+T向NK樣T細(xì)胞轉(zhuǎn)化有關(guān)。該模型還揭示了T細(xì)胞衰竭過程的新發(fā)現(xiàn)，包括T細(xì)胞衰竭的兩種調(diào)節(jié)因子ID3和SOX4的作用。讓ID3和SOX4沉默可使CAR-T細(xì)胞能夠保持它們對腫瘤細(xì)胞的大部分有效性。

CAR-T細(xì)胞是天然的對抗感染和癌癥的免疫細(xì)胞。為了制造CAR-T細(xì)胞，需要從患者的血液中提取T細(xì)胞并對它們進(jìn)行基因重編程。這種重編程改變了患者的T細(xì)胞使之表達(dá)特定的CAR，這使得它們能識別患者癌細(xì)胞表面上的一種標(biāo)志物（抗原）。然后，利用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，讓這些經(jīng)過重編程的T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）在體外進(jìn)行增殖，最后將它們注入患者體內(nèi)以攻擊癌癥。為防止T細(xì)胞接觸其靶抗原的時間過長（大約幾周）時觸發(fā)衰竭，研究人員設(shè)計(jì)出靶向一種稱為間皮素（mesothelin）的細(xì)胞標(biāo)志物的CART細(xì)胞，并讓這些T細(xì)胞暴露于表達(dá)間皮素的胰腺腫瘤細(xì)胞四周，其中間皮素在胰腺和其他一些腫瘤的表面都表達(dá)。在4周后，CAR-T細(xì)胞的反應(yīng)是表現(xiàn)出典型的衰竭跡象，但也發(fā)現(xiàn)處于衰竭狀態(tài)的CAR-T細(xì)胞中出現(xiàn)T細(xì)胞向NK細(xì)胞轉(zhuǎn)變的跡象。CART細(xì)胞衰竭伴隨著兩種蛋白ID3和SOX4水平的激增，沉默這兩種明顯的T細(xì)胞衰竭開關(guān)使處于衰竭狀態(tài)的CAR-T細(xì)胞即使在長期暴露于腫瘤細(xì)胞后仍能保持大部分的腫瘤殺傷力。

因此，這項(xiàng)新的研究指出了一種特異性策略——抑制ID3和/或SOX4可能有助于CAR-T細(xì)胞對實(shí)體瘤更好地發(fā)揮作用。