王星，張韜通信作者)

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染·肝病科，新疆 烏魯木齊 830000)

0 引言

原發(fā)性肝癌主要由3種病理組成，分別為肝細(xì)胞癌、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌和混合型肝癌，其中肝細(xì)胞癌占肝惡性腫瘤的90%以上[1]，以下簡(jiǎn)稱肝癌，據(jù)估計(jì)，肝癌位居全球癌癥發(fā)病率第6位，死亡率位居第3位[2]，預(yù)后較差。因其臨床癥狀不典型，確診時(shí)往往已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，探索更為有效的晚期肝癌藥物治療，延長(zhǎng)患者生存期已成為國內(nèi)外研究熱點(diǎn)，本文旨在系統(tǒng)闡述晚期肝癌的內(nèi)科治療研究進(jìn)展。

1 化療

由于肝癌的異質(zhì)性和多種病因，實(shí)施常規(guī)全身化療難度較高。一項(xiàng)由中國學(xué)者發(fā)起的隨機(jī)、多中心、開放性研究(EACH)[3]，對(duì)比FOLFOX4(氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑)聯(lián)合治療與阿霉素(DOX)單藥治療對(duì)晚期肝癌患者的益處及療效。研究結(jié)果顯示：FOLFOX4組的OS為6.40個(gè)月，DOX組為4.97個(gè)月；mPFS分別為2.93個(gè)月和1.77個(gè)月，0RR分別為8.15%和2.67%。證明FOLFOX4可能對(duì)患有晚期、不能手術(shù)的肝癌的亞洲患者有一定益處，并可能提供一種有用的治療選擇。2013年，F(xiàn)OLFOX4已被納入中國原發(fā)性肝癌治療臨床實(shí)踐指南，作為晚期肝癌的一線治療方案。雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑注射劑治療對(duì)比FOLFOX4(氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑)聯(lián)合治療[4]，前者疾病控制率明顯提高(56.76%vs40.54%)。AFP、CA199、TPA、CEA、TNF-α、IL-2、SIL-2R、VEGF、MMP-2和MMP-9等水平明顯降低。殷兆鋒[5]等人的研究顯示奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱較FOLFOX4化療方案，兩者治療效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 分子靶向藥物治療

2.1 索拉非尼

索拉非尼(Nexavar，拜耳醫(yī)療保健藥業(yè)(Onyx-Pharmaceuticals)是一種小分子藥物，可抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成，并在多種腫瘤模型中增加凋亡率[6-7]。通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)1、2和3以及血小板衍生生長(zhǎng)因子受體β(PDGFR-β)的絲氨酸-蘇氨酸激酶Raf-1和B-Raf以及受體酪氨酸激酶活性發(fā)揮作用，由Raf-1和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)途徑介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)均與肝細(xì)胞癌的分子發(fā)病機(jī)制有關(guān)[8]。SHARP研究[8]是一項(xiàng)多中心、第3階段、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，將602名未接受全身治療的晚期肝癌患者分為對(duì)照組(服用索拉非尼400mg每日2次)和安慰劑組，觀察其總生存率和出現(xiàn)臨床癥狀進(jìn)展的時(shí)間，研究顯示對(duì)照組的中位總生存期為10.7個(gè)月，安慰劑組為7.9個(gè)月，mTTP分別為5.5個(gè)月和2.8個(gè)月，對(duì)照組更易發(fā)生腹瀉、手足皮膚反應(yīng)、體重減輕以及低磷血征等相關(guān)不良反應(yīng)。JordiBruix[9]等人的一項(xiàng)研究綜合分析了SHARP試驗(yàn)及另一項(xiàng)在亞太地區(qū)進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(Oriental)結(jié)果表明索拉非尼對(duì)于晚期肝癌患者的OS有一定的益處，HBV感染及種族未被確定為影響OS的預(yù)測(cè)因素。

目前，索拉非尼已被中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)批準(zhǔn)應(yīng)用為治療晚期不可切除肝癌的一線治療藥物。在隨后的十年里，包括舒尼替尼、利尼伐尼、布立尼布、多韋替尼、尼達(dá)尼布等藥物在內(nèi)的對(duì)比索拉非尼Ⅲ期臨床試驗(yàn)均為陰性，也因此均未能成為治療肝癌的新生藥物。

2.2 侖伐替尼

倫伐替尼也是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷VEGFR1-3、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFRs)1-4、PEGFR、RET和KIT的 活 性[11]。在一項(xiàng)由Ikeda等人[12]研究的單臂Ⅱ期試驗(yàn)，對(duì)治療晚期肝癌顯示出明顯療效。隨后該藥在一項(xiàng)與索拉非尼相比，納入標(biāo)準(zhǔn)為954例不能切除的肝癌患者的開放性、多中心、第Ⅲ期、非劣效性試驗(yàn)[12]中將侖伐替尼作為一線治療進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果表明，侖伐替尼對(duì)比索拉非尼的總生存期中位數(shù)分別為13.6個(gè)月和12.3個(gè)月。中位無進(jìn)展生存期(mPFS)分別為7.4個(gè)月和3.7個(gè)月，mTTP分別為8.9個(gè)月和3.7個(gè)月。侖伐替尼治療過程中導(dǎo)致的相關(guān)不良反應(yīng)主要為高血壓、腹瀉、食欲下降、手足綜合癥、乏力、腹瀉和體重減輕。在中國人群的亞組分析中，倫伐替尼的療效更為顯著，提示倫伐替尼可能更適合中國患者，是不可手術(shù)切除的肝癌患者，尤其是中國肝癌患者晚期治療的一線藥物。正是基于以上研究，侖伐替尼已被美國、歐洲的多個(gè)國際診療指南作為同索拉非尼相媲美的一線治療藥物，我國2018版的CSCO肝癌診療指南也將其作為一線治療藥物之一。

2.3 瑞戈非尼

一種新型多激酶抑制劑，與索拉非尼相似，其作用靶點(diǎn)主要為VEGFR1-3，血小板衍生生長(zhǎng)因子受體帶、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1、Tie2、PDGFRβ、FGFR1、RAF-1、KIT、RET等。針對(duì)索拉非尼治療期間病情進(jìn)展的晚期肝癌患者，Jordi Bruix等人開展了一項(xiàng)名為RESORCE[13]的研究，該研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期對(duì)照研究，在21個(gè)國家的152個(gè)地點(diǎn)進(jìn)行，納入了573名耐受索拉非尼治療的晚期肝癌患者，374名接受瑞戈非尼治療，193名接受安慰劑治療，結(jié)果顯示瑞戈非尼組對(duì)比安慰劑組PFS延長(zhǎng)近2個(gè)月(3.1個(gè)月vs1.5個(gè)月)，OS延長(zhǎng)近3個(gè)月(10.6個(gè)月vs7.8個(gè)月)，客觀緩解率(ORR)分別為11%和4%，疾病控制率(DCR)分別為65%和36%。瑞戈非尼常見不反應(yīng)主要為高血壓、勞累、手足皮膚反應(yīng)和肝功能損害等?；谏鲜鲅芯?，該藥2017年被已被美國FDA和我國批準(zhǔn)為索拉非尼耐藥的晚期肝癌的二線治療。

2.4 卡博替尼

卡博替尼 是 一種c-Met、MET、VEGFR1-3、NTRK、RET、AXL和KIT等靶點(diǎn)的多激酶抑制劑，可適用于甲狀腺髓樣癌患者、晚期腎細(xì)胞癌患者，顯著改善兩種癌癥患者的PFS及ORR。一項(xiàng)關(guān)于卡博替尼治療肝細(xì)胞癌的Ⅱ期安慰劑對(duì)照隨機(jī)試驗(yàn)[14]，12名患者為安慰劑組，10名患者為卡博替尼組，結(jié)果顯示，卡博替尼組的中位PFS為5.2個(gè)月，中位OS為11.5個(gè)月，顯著高于安慰劑組，表明其具有良好的抗腫瘤活性。一項(xiàng)由AbouAlfa等人進(jìn)行的CELESTIAL研究[15]顯示卡博替尼組對(duì)比安慰劑組的中位生存期為10.2個(gè)月和8.0個(gè)月，卡博替尼組無進(jìn)展中位生存期為5.2個(gè)月，顯著高于安慰劑組的1.9個(gè)月?？ú┨婺峤M發(fā)生不良事件如手足綜合癥、高血壓、ALT升高、疲勞和腹瀉概率高于安慰劑組。該項(xiàng)研究也奠定了其作為索拉非尼治療后疾病進(jìn)展的二線治療藥物之一。

2.5 雷莫蘆單抗

雷莫蘆單抗是一種組IgG1單克隆抗體，同時(shí)也是VEGFR2的拮抗劑，REACH研究[16]中顯示雷莫蘆單抗作為晚期肝癌患者的二線治療，治療組與安慰劑組之間的OS無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在亞組分析及隨后REACH-2研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于AFP>400ng/mL的患者，中位OS為7.8個(gè)月vs4.8個(gè)月，OS為8.5個(gè)月vs7.3個(gè)月。研究中其不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性良好，表明其對(duì)甲胎蛋白高于400ng/mL的晚期肝癌治療效果良好。

2.6 阿帕替尼(國內(nèi)肝癌二線治療)

阿帕替尼是一種小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制劑，類似于瓦塔拉尼(PTK787)，但其結(jié)合親和力是瓦塔拉尼或索拉非尼的10倍[17-18]，并且在Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)后已被批準(zhǔn)用于胃腺癌和胃食管交界處腺癌的第三線治療[19-20]。2020年由中國學(xué)者李秋、秦叔奎等人進(jìn)行的一項(xiàng)以阿帕替尼作為二線藥物治療晚期肝癌的前瞻性、隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期臨床研究[21]，有力的證明了阿帕替尼作為二線治療藥物對(duì)晚期肝癌的良好療效，顯著延長(zhǎng)患者OS及PFS.并于同年成為CSCO指南推薦的肝癌的二線治療用藥。

2.7 多納非尼

多納非尼是一款國產(chǎn)新型口服多靶點(diǎn)多激酶抑制劑類小分子靶向藥物，是將索拉非尼分子上的一個(gè)吡啶酰甲胺取代為吡啶酰三氘代甲胺而形成的全新的專利藥物分子，即氘代索拉非尼[22]，中國學(xué)者秦叔奎等人在中國進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、開放、平行對(duì)照Ⅱ-Ⅲ期試驗(yàn)[23]，將多納非尼與索拉非尼頭對(duì)頭進(jìn)行比較，試驗(yàn)納入668名患者，隨機(jī)分配至多納非尼組和索拉非尼組，結(jié)果表明多納非尼組中位OS顯著長(zhǎng)于索拉非尼組(12.1個(gè)月vs10.3個(gè)月)，中位無進(jìn)展生存期為3.7個(gè)月vs3.6個(gè)月，客觀緩解率為4.6%vs2.7%，疾病控制率30.8%vs28.7%，2組藥物的不良反應(yīng)有肝功能失調(diào)、上消化道出血、腹瀉。最常見不良反應(yīng)為手足綜合癥，多納非尼組不良反應(yīng)發(fā)生率較索拉非尼組明顯減低。多納非尼的出現(xiàn)有望給晚期肝癌患者一線治療提供一項(xiàng)新的選擇。

3 免疫治療

腫瘤細(xì)胞逃避免疫清除已經(jīng)成為各類癌癥的一個(gè)特異標(biāo)志，肝癌其本身也是具有免疫原性的，針對(duì)這一特點(diǎn)，免疫治療已被納入晚期肝癌的治療當(dāng)中。旨在誘導(dǎo)或增強(qiáng)現(xiàn)有的腫瘤特異性免疫反應(yīng)來選擇性的靶向腫瘤細(xì)胞。例如，抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4抗體(CTLA-4)已被引入晚期黑色素瘤患者治療當(dāng)中[24]，結(jié)果表明其具有良好的抗腫瘤療效。一種由活化T細(xì)胞和B細(xì)胞共同表達(dá)的程序性死亡蛋白1，以下簡(jiǎn)稱PD-1，在調(diào)解早期免疫耐受中起著重要的作用，PD-1及其配體PD-L1和PD-L2均是重要的免疫檢查點(diǎn)，并且是產(chǎn)生免疫抑制的主要機(jī)制[25]。

3.1 納武利尤單抗

納武利尤單抗是被2020版ESMO臨床實(shí)踐指南作為治療晚期肝癌的二線治療藥物之一，正是基于一項(xiàng)CheckMate040研究才使其成為指南推薦藥物，CheckMate040試驗(yàn)[26]一項(xiàng)多中心單臂Ⅰ/Ⅱ期臨床研，納入262名患有或不患有HCV或HBV感染的晚期肝癌患者接受了治療：48名患者處于劑量遞增階段(0.1mg~10mg/kg)，214名患者處于劑量擴(kuò)大階段(3mg/kg)最終結(jié)果顯示mOS在劑量遞增組和劑量擴(kuò)展組分別為15.0個(gè)月和15.6個(gè)月。表明其對(duì)腫瘤具有一定緩解療效，但這種劑量使用過程中不良反應(yīng)發(fā)生率高，試驗(yàn)中發(fā)生多次因不良反應(yīng)而必須停藥的案例。然而，隨后的III期臨床研究，納武利尤單抗CheckMate459研究[27]將索拉非尼與Nivolumab作為一線治療方案進(jìn)行比較，未能達(dá)到OS的主要終點(diǎn)，因此《2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)肝細(xì)胞癌臨床實(shí)踐指南更新》刪除了納武利尤單抗作為索拉非尼一線治療失敗后的二線治療推薦。雖然未能得到指南推薦，但是不可否認(rèn)納武利尤單抗給患者帶來的生存獲益是巨大的，CheckMate459研究中納武利尤單抗治療的mOS長(zhǎng)達(dá)16.4個(gè)月，為Ⅲ期臨床試驗(yàn)中生存時(shí)限最長(zhǎng)的。

3.2 帕博利珠單抗

帕博利珠單抗同納武利尤單抗一樣，同樣作為2020版ESMO臨床實(shí)踐指南推薦的晚期肝癌的二線治療藥物。KEYNOTE-224研究[28]是一項(xiàng)非隨機(jī)、多中心、開放性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，在10個(gè)國家的47個(gè)醫(yī)療中心和醫(yī)院進(jìn)行，納入104名患者，一名患者(1%)完全應(yīng)答，17名(16%)部分應(yīng)答同時(shí)46名(44%)參與者病情穩(wěn)定，34名(33%)參與者病情進(jìn)展，6名患者(6%)無法接受評(píng)估，因?yàn)樗麄冊(cè)诨€檢查后無法獲取數(shù)據(jù)，五名患者(5%)死亡，一人(1%)停止接受掃描，試驗(yàn)中主要不良反應(yīng)為天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶濃度升高、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶濃度升高、疲勞等。隨后進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-240[29]，抽取來自27個(gè)國家的119個(gè)地點(diǎn)的413名患者，將其納入研究，278名患者接受帕博利珠單抗，135名患者接受安慰劑治療，帕博利珠單抗組的中位OS為13.9個(gè)月，安慰劑組的中位OS為10.6個(gè)月，中位PFS分別為3.0個(gè)月vs2.8個(gè)月，盡管與安慰劑組相比，OS和PFS都有所改善，但研究結(jié)果未達(dá)預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)。因此，同納武利尤單抗一樣，《2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)肝細(xì)胞癌臨床實(shí)踐指南更新》刪除了其作為索拉非尼一線治療失敗后的二線治療推薦。此外，針對(duì)既往接受過系統(tǒng)內(nèi)科治療，采用帕博利珠單抗二線治療亞太地區(qū)肝癌病人的相關(guān)臨床研究正在研究當(dāng)中。

4 免疫聯(lián)合用藥

GO30140研究[30]是一項(xiàng)多中心、開放性、Ib期臨床研究，共納入了143名患者，該研究包含兩個(gè)試驗(yàn)組，分別為A組(104人)和F組(119人)，A組患者接受阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗，F(xiàn)組患者按照1:1隨機(jī)分配，接受阿替珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗或阿替珠單抗單藥注射，試驗(yàn)結(jié)果表明阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗治療的患者的客觀療效(A組36%)和疾病控制率(A組71%)具有臨床意義。與阿替利珠單抗單藥治療相比，F(xiàn)組達(dá)到主要無進(jìn)展生存終點(diǎn)，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐單抗治療中位無進(jìn)展生存期顯著改善2.2個(gè)月，且進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低。隨后進(jìn)行的IMbrave150Ⅲ期臨床試驗(yàn)[31]，在17個(gè)國家111個(gè)地點(diǎn)共納入501名患者按照2:1隨機(jī)分配接受治療，阿替利珠+貝伐單抗336名患者，索拉非尼組165名患者，試驗(yàn)結(jié)果表明。阿替利珠聯(lián)合貝伐單抗組12個(gè)月總生存率為67.2%vs索拉非尼組54.6%，各組中位無進(jìn)展生存期分別為6.8個(gè)月和4.3個(gè)月，與索拉非尼組相比，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗有18名患者(5.5%)完全緩解，疾病控制率(客觀反映加上病情穩(wěn)定)為73.4%。在不能切高等?；谏鲜鲅芯俊?021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)肝細(xì)胞癌臨床實(shí)踐指南更新》[32]也將除肝細(xì)胞癌患者中，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗比索拉非尼單藥治療具有更好的總體生存率和無進(jìn)展生存期。聯(lián)合用藥最常見不良反應(yīng)為高血壓、疲勞、蛋白尿、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升其作為晚期不可切除肝癌一線治療方案。

5 溶瘤病毒療法

溶瘤病毒療法已成為一種新的抗癌治療方案，其主要是在癌組織中選擇性復(fù)制溶瘤病毒以溶解腫瘤細(xì)胞，溶瘤病毒是一種具有腫瘤選擇性、多機(jī)制抗腫瘤的藥物，可用于腺病毒、單純皰疹病毒、細(xì)小病毒、副粘病毒、痘病毒等。其對(duì)癌細(xì)胞具有優(yōu)先傾向性可能基于特征性的抗病毒反應(yīng)受損和癌細(xì)胞病毒復(fù)制的高傳遞性，目前有多項(xiàng)關(guān)于溶瘤病毒的研究正在進(jìn)行當(dāng)中，例如Pexa-Vec利用痘苗獨(dú)特的特性，使病毒能在存在中和抗體的血流中存活，使其能夠達(dá)到同時(shí)經(jīng)靜脈和腫瘤內(nèi)給藥，Pexa-Vec在癌癥患者(包括HCC患者)的臨床試驗(yàn)中證明了其作用機(jī)制[33]。而后續(xù)研究也顯示JX-594可延長(zhǎng)患者OS時(shí)間。該團(tuán)隊(duì)于2019年再次針對(duì)溶瘤病毒發(fā)表了最新進(jìn)展，TRAVERSE[34]研究是一個(gè)大型、國際性的肝癌溶瘤免疫治療的研究，在評(píng)估PexaVec加BSC與單獨(dú)BSC的Ⅱb期研究，納入了129名患者，這些患者按照2:1被隨機(jī)分為PexaVec加BSC與單獨(dú)BSC組，最終該項(xiàng)研究終點(diǎn)OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，至此得出結(jié)論，作為索拉非尼失敗后的二線治療，Pexa-Vec并未改善OS，溶瘤病毒的真正潛力可能在于治療早期疾病階段的患者。

6 中醫(yī)治療

《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[35]指出，中醫(yī)藥治療肝癌能起到改善臨床癥狀、提高機(jī)體抵抗力和生活質(zhì)量、減少放化療引起的不良反應(yīng)等作用；對(duì)于不能耐受或不愿接受西醫(yī)治療的患者，可建議中醫(yī)藥治療，首次將中醫(yī)藥治療納入肝癌系統(tǒng)治療中，目前我國藥監(jiān)局已批準(zhǔn)了若干現(xiàn)代中藥制劑如槐耳顆粒、欖香烯、華蟾素、康萊特、康艾、肝復(fù)樂、金龍膠囊、艾迪、鴉膽子油以及復(fù)方斑蝥膠囊等。由余靜芳等人進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)照研究，共納入105名患者，分為聯(lián)合組(茯苓四逆湯聯(lián)合索拉非尼)、中藥組(單純茯苓四逆湯)、西藥組(單純索拉非尼組)。最終研究結(jié)果顯示聯(lián)合組患者疾病控制率高于西藥組及中藥組(84.85%vs53.13%vs55.00%)、聯(lián)合組12個(gè)月生存率明顯優(yōu)于西藥組和中藥組。聯(lián)合組及中藥組CD4+/CD8+比值明顯上升，2018年由Chen Q[36]等人發(fā)表的一項(xiàng)肝癌根治性切除術(shù)后輔助槐耳顆粒的隨機(jī)、對(duì)照、多中心的Ⅳ期臨床研究中，將患者分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組患者在肝癌切除術(shù)后15d開始口服槐耳顆粒，每次20g，3d/次，對(duì)照組不使用槐耳顆粒治療，研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組無復(fù)發(fā)生存率分別為62.39%和49.05%，延長(zhǎng)了RFS(75.5周vs68.5周)降低了肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率，基于此項(xiàng)研究，槐耳顆粒納入CSCO指南肝切除術(shù)后輔助治療的Ⅱ級(jí)推薦，而目前，槐耳顆粒已被《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》定位證據(jù)等級(jí)Ⅰ的手術(shù)切除術(shù)后的輔助治療。

7 內(nèi)分泌治療

由國外學(xué)者早期進(jìn)行的一項(xiàng)研究[37]顯示，長(zhǎng)期口服避孕藥(OC)的女性其發(fā)生肝腺瘤和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)大大增加，提示性激素可能參與肝癌的發(fā)生。他莫昔芬(TAM)又稱三苯氧胺，其結(jié)構(gòu)與雌激素相似，存在Z型和E型兩種異構(gòu)體，TAM作為ER拮抗劑，在全身的雌激素靶組織上具有差異性作用，他莫昔芬作為內(nèi)分泌治療的常用藥物最早用于乳腺癌的輔助治療。一項(xiàng)由鄭天榮[38]等人牽頭的實(shí)驗(yàn)研究，納入38例肝癌患者，分為TAM治療組與對(duì)照組，治療組ER陽性與ER陰性、對(duì)照組ER陽性及ER陰性相比，AFP水平下降50%、病灶縮小50%者明顯增加。由龔文峰[39]等人進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析，納入10篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共1712例患者，1年生存率比較，8項(xiàng)研究認(rèn)為無差異，僅有2項(xiàng)研究認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的臨床研究[40]，納入了9個(gè)國家、10個(gè)中心的329名患者，以評(píng)估大劑量TMX與安慰劑在治療無法手術(shù)的肝癌患者生存率與生活質(zhì)量方面的作用。研究結(jié)果顯示，安慰劑、TAM(60mg/d)、 TAM(120mg/d)組的3個(gè)月生存率分別為44%、41%、35%，提示TAM不僅不能延長(zhǎng)無法手術(shù)的晚期肝癌患者的生存期，而且隨著劑量的增加可能加重疾病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，目前尚無有力證據(jù)將TAM作為肝癌系統(tǒng)治療中必不可少的一部分，仍需要進(jìn)一步多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

8 小結(jié)

隨著對(duì)肝癌疾病發(fā)展的深入了解，出現(xiàn)了多種新的治療策略，不再僅僅局限于單藥治療，更是延

伸出了許多不同的治療方案，包括目前的聯(lián)合治療，肝癌治療是一種多學(xué)科、多模式的治療方法，通常是在個(gè)體化的基礎(chǔ)上選擇治療方案，未來在開發(fā)更好的肝癌預(yù)測(cè)、診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物以及分子靶向治療方面的努力可能會(huì)提高各期肝癌患者的總體生存率。