董雪，鐘鵬禹，陳苗，張靜，喬成棟

1 蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730030；2 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院老年病科

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）是一類上呼吸道部分或完全性阻塞，導(dǎo)致低通氣或呼吸暫停，從而產(chǎn)生以低氧血癥、高碳酸血癥、胸腔負(fù)壓增高及睡眠覺(jué)醒等為特征的睡眠呼吸障礙性疾?。?］。OSAHS 是最常見(jiàn)的睡眠呼吸障礙性疾病，成年人群發(fā)病率9%～38%，其中男性發(fā)病率13%～33%、女性6%～19%［2］。相較于年輕和非肥胖人群，老年和肥胖人群OSAHS 患病率更高［3］。心房顫動(dòng)（以下簡(jiǎn)稱房顫）是臨床較為常見(jiàn)的心律失常類型之一，患病率隨年齡增長(zhǎng)增加，年齡＞80 歲的人群房顫發(fā)生率超過(guò)1/3［4-6］。OSAHS是房顫發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［7］，不僅影響射頻消融術(shù)治療房顫的效果，還可增加房顫復(fù)律后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［8］。充分了解OSAHS 房顫的發(fā)生機(jī)制，制定有效的治療策略是目前研究重點(diǎn)?，F(xiàn)將OSAHS 患者房顫的發(fā)病機(jī)制及治療方法最新研究進(jìn)展綜述如下。

1 OSAHS患者房顫的發(fā)病機(jī)制

胸腔內(nèi)負(fù)壓增加、自主神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活、慢性間歇性缺氧及心臟重塑均可導(dǎo)致OSAHS患者房顫。1.1 胸腔內(nèi)負(fù)壓增加 OSAHS 患者胸腔內(nèi)壓力的波動(dòng)是誘發(fā)房顫的一個(gè)重要原因。OSAHS 患者出現(xiàn)上呼吸道阻塞時(shí)，可導(dǎo)致胸腔內(nèi)負(fù)壓迅速明顯增大（可達(dá)-65 mmHg）［9］。胸腔內(nèi)負(fù)壓傳遞到薄壁心房組織，引起肺靜脈口組織拉伸和重塑，導(dǎo)致心房擴(kuò)大，增加房顫的誘導(dǎo)性［9］。同時(shí)，較長(zhǎng)P 波寬度和較大P 波離散度是陣發(fā)性房顫的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，而OSAHS引起的胸腔內(nèi)負(fù)壓增加可增加P波寬度和離散度。GAISL 等［10］通過(guò)模擬OSAHS 胸內(nèi)壓力的波動(dòng)發(fā)現(xiàn)，OSAHS 胸內(nèi)負(fù)壓增加受試者的P 波寬度和P 波離散度顯著延長(zhǎng)，從而延長(zhǎng)心房?jī)?nèi)傳導(dǎo)時(shí)間，導(dǎo)致心房電重塑，進(jìn)而可導(dǎo)致陣發(fā)性房顫發(fā)生。

1.2 自主神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活 OSAHS 誘導(dǎo)的自主神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活可促進(jìn)房顫的發(fā)生。心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)（cardiac autonomic nervous system，CANS）可分為內(nèi)源性CANS和外源性CANS。內(nèi)源性CANS主要分布于心臟外膜神經(jīng)節(jié)中，而外源性CANS 則包括交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)系統(tǒng)［11］。交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)對(duì)房室結(jié)的調(diào)節(jié)作用相反，但均可縮短心房細(xì)胞的有效不應(yīng)期（atrial effective refractory period，AERP），增加房顫誘導(dǎo)性。

內(nèi)源性CANS 可以促進(jìn)房顫的發(fā)生。XIAOKERETI 等［12］在犬OSAHS 模型研究中發(fā)現(xiàn)，心房中左星狀神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)功能和活動(dòng)顯著增強(qiáng)，可能會(huì)加速左心房交感神經(jīng)重塑，從而增加心房顫動(dòng)的誘導(dǎo)性。此外，外源性CANS 可能也參與OSAHS 患者房顫的發(fā)生，包括交感和副交感神經(jīng)激活。同時(shí)，OSAHS 導(dǎo)致交感神經(jīng)激活可能也與興奮下丘腦室旁核心血管和自主神經(jīng)調(diào)節(jié)中樞有關(guān)。LI 等［13］在間歇性缺氧的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，間歇性缺氧狀態(tài)可導(dǎo)致大鼠體內(nèi)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)增加，并引起下丘腦室旁核神經(jīng)元興奮，導(dǎo)致交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)和血壓升高。上述兩種方式導(dǎo)致的交感神經(jīng)興奮均可能是導(dǎo)致OSAHS患者房顫發(fā)生的重要機(jī)制。

副交感神經(jīng)對(duì)心房細(xì)胞電活動(dòng)的影響與交感興奮類似，LINZ 等［14］通過(guò)氣管負(fù)壓構(gòu)建的豬OSAHS模型顯示，氣管負(fù)壓增加可顯著縮短AERP，增加房顫發(fā)生的誘導(dǎo)性。然而，當(dāng)給予阿托品注射或迷走神經(jīng)切斷術(shù)后，上述表現(xiàn)可完全終止。因此，OSAHS 導(dǎo)致的迷走神經(jīng)過(guò)度激活與房顫的發(fā)生有關(guān)。

1.3 慢性間歇性缺氧

1.3.1 OSAHS 引起的慢性間歇性缺氧影響心肌細(xì)胞電活動(dòng) OSAHS 引起的慢性間歇性缺氧可直接影響心肌細(xì)胞的電活動(dòng)，包括自律性改變、AERP 縮短、QT間期延長(zhǎng)以及折返機(jī)制形成等。其中，AERP的縮短會(huì)使心臟易發(fā)生房顫等心律失常［15］。OSAHS 會(huì)引起慢性間歇性缺氧和再氧合的重復(fù)循環(huán)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生，進(jìn)而可使氧化應(yīng)激和炎癥相關(guān)生物標(biāo)志物升高。活性氧可與核酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)反應(yīng)，導(dǎo)致DNA 損傷、細(xì)胞損傷等一系列氧化應(yīng)激反應(yīng)［16］。心房組織氧化應(yīng)激將促進(jìn)心房?jī)?nèi)折返環(huán)形成，進(jìn)而可導(dǎo)致房顫發(fā)生［17］。LINZ 等［18］通過(guò)間歇性氣道負(fù)壓在大鼠身上構(gòu)建OSAHS 模型發(fā)現(xiàn)，間歇性氣道負(fù)壓可誘導(dǎo)可逆性的心房氧化應(yīng)激，并且反復(fù)暴露于間歇性低氧狀態(tài)下（3 周后），房顫的誘導(dǎo)性將增加。OSAHS 患者中腫瘤壞死因子-α、C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-2（IL-2）、IL-6 和IL-8等炎癥相關(guān)生物標(biāo)志物也將顯著增高［16］。GUO等［19］研究發(fā)現(xiàn)上述相同炎癥生物標(biāo)志物與房顫的發(fā)生相關(guān)。

1.3.2 OSAHS 引起的慢性間歇性缺氧導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓 肺動(dòng)脈高壓是導(dǎo)致房顫發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。OSAHS 引起慢性間歇性缺氧會(huì)激發(fā)肺血管的收縮，引起肺動(dòng)脈壓升高，從而優(yōu)化局部的通氣血流比。短期肺動(dòng)脈收縮會(huì)導(dǎo)致功能性肺動(dòng)脈高壓，長(zhǎng)期低氧狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈結(jié)構(gòu)重塑，進(jìn)展為器質(zhì)性肺動(dòng)脈高壓。肺動(dòng)脈高壓會(huì)引起右心后負(fù)荷增加，進(jìn)而引起右室肥厚、右房肥厚，進(jìn)而增加房顫的發(fā)生概率［20］。

1.4 心臟重塑導(dǎo)致OSAHS 患者房顫 心房結(jié)構(gòu)重塑和電重塑是發(fā)生房顫的可能機(jī)制之一，上述機(jī)制多通過(guò)介導(dǎo)心房重塑形成房顫。導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)重塑的原因眾多，其與胸腔內(nèi)負(fù)壓增加、交感興奮和肺動(dòng)脈高壓等均有關(guān)系。首先，OSAHS 患者由于交感神經(jīng)的過(guò)度活動(dòng)可以促進(jìn)血壓升高導(dǎo)致高血壓，使心臟后負(fù)荷增加，導(dǎo)致左室肥厚，進(jìn)而導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)重塑。其次，胸腔內(nèi)負(fù)壓可促進(jìn)心房擴(kuò)大［9］，肺動(dòng)脈高壓引起右心后負(fù)荷增大，可造成右房擴(kuò)大和右室肥厚［20］，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)重塑。最后，在OSAHS 進(jìn)展過(guò)程中，心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激，脂肪組織浸潤(rùn)，糖原沉積可促進(jìn)心肌炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致心肌纖維化和左心室肥厚，也參與心房結(jié)構(gòu)重塑［21］。在心臟結(jié)構(gòu)重塑的基礎(chǔ)上，心房電活動(dòng)會(huì)發(fā)生改變，形成電重塑。此外，電重塑也與心房肌細(xì)胞中離子通道的變化密切相關(guān)。OSAHS 可縮短心房細(xì)胞AERP，增加編碼內(nèi)向整流鉀通道、延遲整流鉀通道、緩慢延遲整流鉀通道、瞬時(shí)外向K+通道、快速延遲整流K+通道和乙酰膽堿依賴性鉀通道編碼蛋白的表達(dá)，降低L 型鈣通道的編碼蛋白，導(dǎo)致心房電重塑［22］。

2 OSAHS患者房顫的治療方法

2.1 基礎(chǔ)治療 OSAHS 不僅是導(dǎo)致房顫發(fā)生的重要因素，還會(huì)對(duì)房顫的治療產(chǎn)生不利影響。OSAHS不但會(huì)降低房顫電轉(zhuǎn)復(fù)治療的成功率，還會(huì)降低房顫藥物復(fù)律的治療效果。因此，對(duì)于合并OSAHS 的房顫患者應(yīng)盡早診斷和治療。OSAHS 的基礎(chǔ)治療包括控制體質(zhì)量、改變睡眠體位和注意藥物影響等方面。首先，所有患有OSAHS的超重或肥胖患者，都應(yīng)該減輕體質(zhì)量。一項(xiàng)為期10年的隨機(jī)對(duì)照研究［23］表明，接受強(qiáng)化生活方式減肥的OSAHS患者在10年后OSAHS 的嚴(yán)重程度顯著降低。此外，側(cè)位睡眠可改善OSAHS 患者的間歇性缺氧。最后，由于松弛肌肉或抑制呼吸的藥物，如酒精、苯二氮卓類藥物和阿片類藥物會(huì)加重呼吸道阻塞和（或）低通氣［24］。因此，OSAHS患者應(yīng)盡量減少或避免使用以上藥物。

2.2 持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP） CPAP 是治療中度和重度OSAHS的最佳方法，可改善OSAHS 患者癥狀，并改變睡眠結(jié)構(gòu)以顯著降低睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea-hypopnea index，AHI）［25］。此外，CPAP 治療還可預(yù)防OSAHS 患者房顫的發(fā)生，并有利于房顫患者復(fù)律后竇性心律的維持。VARGA 等［26］的一項(xiàng)前瞻性研究表明，CPAP 治療能夠顯著降低OSAHS 患者房顫的患病率（從18.3%下降至8.6%）。YANG 等［27］研究發(fā)現(xiàn)，CPAP 治療能夠使采用節(jié)律控制策略的房顫患者（包括藥物復(fù)律、電復(fù)律及射頻消融）的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低37%，并且有助于維持竇性心律。同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)CPAP 治療對(duì)較年輕（年齡＜60 歲）或BMI＜30 Kg/m2的人效果較好。

然而，CAPLES 等［28］的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果表示，在心臟電復(fù)律后的OSAHS 患者（AHI＞5）中，CPAP 治療未能顯著降低房顫復(fù)發(fā)率。因此，CPAP在緩解OSAHS 患者癥狀方面的益處已得到充分證實(shí)，但降低重大不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率的預(yù)期獲益仍存在爭(zhēng)議。另外，CPAP 雖然是OSAHS 首選的治療方案，但存在患者依從性差的問(wèn)題，從而導(dǎo)致治療效果欠佳。

2.3 調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能 自主神經(jīng)機(jī)制是參與OSAHS 患者房顫發(fā)生的重要機(jī)制之一。因此，通過(guò)調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能可能是一種新型治療策略，包括β 受體阻滯劑、腎去神經(jīng)支配術(shù)、神經(jīng)節(jié)叢消融術(shù)、低水平迷走神經(jīng)刺激、低水平壓力感受器刺激和頸動(dòng)脈體消融等。SUN 等［29］在慢性O(shè)SAHS 犬模型中發(fā)現(xiàn)，美托洛爾能夠顯著抑制OSAHS 犬的心房重構(gòu)、交感神經(jīng)過(guò)度活動(dòng)和心房能量代謝的損傷。STEINBERG 等［30］研究證明，與單獨(dú)射頻消融術(shù)相比，肺靜脈分離加腎去神經(jīng)支配術(shù)可顯著降低在12個(gè)月內(nèi)房顫的復(fù)發(fā)。ZHANG 等［31］在OSAHS 犬模型中發(fā)現(xiàn)，左上神經(jīng)節(jié)叢消融術(shù)通過(guò)下調(diào)自主神經(jīng)系統(tǒng)的活性能夠有效抑制OSAHS 對(duì)房顫誘導(dǎo)性。LINZ 等［14］在OSAHS 的豬模型中發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)過(guò)度激活誘導(dǎo)了AERP 縮短并增加促進(jìn)房顫的發(fā)生，然而，當(dāng)給予迷走神經(jīng)切斷術(shù)后，上述表現(xiàn)可完全終止。上述研究表明調(diào)節(jié)自主神經(jīng)可能是OSAHS 并發(fā)房顫有希望的治療靶點(diǎn)。但是，上述研究均是基于動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果，仍需要更多臨床研究驗(yàn)證上述新型方案的有效性。

2.4 刺激舌下神經(jīng) 上呼吸道阻塞是OSAHS 發(fā)生的基礎(chǔ)。舌下神經(jīng)刺激可使舌頭前移并打開(kāi)呼吸道來(lái)治療OSAHS，這是一項(xiàng)較新的治療方案［24］。一項(xiàng)對(duì)接受舌下神經(jīng)刺激的患者進(jìn)行了5年的隨訪的前瞻性研究［32］顯示，75%的患者在臨床上有相關(guān)的改善（AHI 每小時(shí)＜20 次事件，AHI 減少＞50%）。然而，近期的一項(xiàng)研究［33］表明舌下神經(jīng)刺激治療的OSAHS 患者中約有三分之一是不完全有效的，其療效與較高的喚醒閾值相關(guān)，較低的喚醒閾值會(huì)使其療效降低。因此，該治療方式的有效性仍有待進(jìn)一步研究。此外，上氣道刺激也可能是治療OSAHS 并發(fā)房顫一種方式，但目前缺乏研究。

2.5 抗氧化治療 心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激是參與OSAHS 患者房顫發(fā)生的重要機(jī)制。因此，使用抗氧化劑降低心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激成為可行的治療途徑。諸多研究表明抗氧化物質(zhì)對(duì)OSAHS 患者產(chǎn)生良好效果。維生素C，E 和A 可作為抗氧化劑保護(hù)脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸和其他重要的生物分子免受氧化應(yīng)激損傷，可改善OSAHS 患者氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平。此外，已有研究［34］證實(shí)，口服1 個(gè)月N-乙酰半胱氨酸的OSAHS患者中脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物降低，谷胱甘肽水平升高。因此，該試驗(yàn)表明抗氧化劑顯著降低了OSAHS 患者氧化應(yīng)激標(biāo)志物的水平。抗氧化劑在將來(lái)可能被用作OSAHS 的補(bǔ)充療法，對(duì)CPAP 不耐受的患者具有潛在的益處。然而，目前抗氧化劑在OSAHS 并發(fā)房顫患者中的作用的試驗(yàn)尚未完成，尚不清楚此類抗氧化治療是否能降低OSAHS 患者房顫發(fā)生率。

綜上所述，OSAHS 是房顫發(fā)生的危險(xiǎn)因素，可干擾房顫患者抗心律失常的治療效果。OSAHS 患者胸腔內(nèi)負(fù)壓增加、自主神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活、慢性間歇性缺氧及心臟重塑均可導(dǎo)致房顫。在控制體質(zhì)量、改變睡眠體位及注意藥物影響等基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，持續(xù)氣道正壓通氣、自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)、舌下神經(jīng)刺激、抗氧化治療等方法可能成為OSAHS 并發(fā)房顫的新型治療方案。