張艷玲，王海燕，呂仁榮，張曉麗

1 山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院組胚教研室，濟(jì)南 250012；2 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科；3 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院燒傷整形外科

惡性萎縮性丘疹?。╩alignant atrophic papulosis，MAP），又稱Degos 病或Kohlmeier-Degos 綜合征，是一種罕見的多系統(tǒng)的血管性疾病。1941 年KOHLMEIER［1］首次進(jìn)行MAP 個(gè)案報(bào)道，并將其解釋為腸系膜血栓閉塞性脈管炎。1942 年DEGOS等［2］將其作為一個(gè)獨(dú)立的疾病并命名為MAP。MAP極為罕見，目前文獻(xiàn)［3-4］報(bào)道僅有250 多例。1965 年李英華等［4］報(bào)告了我國(guó)的第1 例MAP，截至目前尚不足百例。MAP 好發(fā)于中、青年人，發(fā)病年齡多在20～50 歲，但其他年齡也可發(fā)?。?］（國(guó)內(nèi)已報(bào)道8 月齡、9 個(gè)半月齡MAP 患兒［5-6］）；患病率無明顯性別差異，男女比例約為1∶1.4［6］；截至目前文獻(xiàn)報(bào)道的家族性MAP 患者共11 例，其中、7 例僅存在皮膚表現(xiàn)且預(yù)后良好，另外4 例患者則表現(xiàn)為全身受累且均為男性［7-8］，提示遺傳因素在MAP的發(fā)病中可能起一定作用。以“惡性萎縮性丘疹病”或“Degos 病”為檢索詞在Google、中國(guó)知網(wǎng)、萬方及維普數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，篩選1965 年后國(guó)內(nèi)相對(duì)完整的MAP 病例報(bào)告進(jìn)行對(duì)比分析，分析指標(biāo)包括發(fā)病年齡、性別、癥狀、預(yù)后、結(jié)局等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，截至2021年，國(guó)內(nèi)共報(bào)告MAP 病例99 例［5，9］，男女比例1.5：1，年齡（36.0 ±16.8）歲，發(fā)病年齡以中青年為主（20～50 歲，共64例），其中15%僅表現(xiàn)為皮膚損傷，表現(xiàn)為多系統(tǒng)病變的患者中99%累及消化系統(tǒng)，17%累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。MAP 總病死率為37%，其中僅有皮損表現(xiàn)的患者無死亡；累及全身其他系統(tǒng)患者病死率44%，但34 例失訪可能會(huì)影響病死率準(zhǔn)確性，且部分患者失訪前已存在嚴(yán)重胃腸道受累及神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀，因此真實(shí)病死率可能更高。目前MAP 的病因和發(fā)病機(jī)制仍未闡明，臨床沒有統(tǒng)一規(guī)范的診療方案。近期已有部分MAP 的病因和發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究?，F(xiàn)將MAP 的病因、發(fā)病機(jī)制和診斷治療方法最新研究進(jìn)展綜述如下，以期為進(jìn)一步探索MAP 發(fā)病機(jī)制和診療方法提供理論依據(jù)。

1 MAP的病因和發(fā)病機(jī)制

自從全球首例MAP 被診斷至今已有80 年，該病病因和發(fā)病機(jī)制仍未闡明，但可以確定的是血管損傷是MAP 的重要臨床表現(xiàn)。MAP 血管損傷目前存在3種比較公認(rèn)的理論，分別是血管炎、凝血功能異常以及原發(fā)性血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致的血管損傷可能是MAP的病因和發(fā)病機(jī)制之一。

1.1 血管炎 SOTER 等［10］首先發(fā)現(xiàn)，MAP 患者存在壞死微血管改變、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和神經(jīng)變化，認(rèn)為淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是MAP 的早期事件。SU等［11］研究了9 例患者的組織病理學(xué)檢查結(jié)果后，認(rèn)為MAP 是淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的壞死性血管炎。MAGRO等［12］納入4 例MAP 患者的臨床資料后，發(fā)現(xiàn)末端補(bǔ)體復(fù)合物C5b-9 除了廣泛沉積于MAP 患者的血管外，也沉積于間質(zhì)和炎癥細(xì)胞中；MXA 蛋白是一種Ⅰ型干擾素誘導(dǎo)的抗病毒蛋白，廣泛表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞、血管壁、炎癥細(xì)胞、表皮角質(zhì)形成細(xì)胞和血管間質(zhì)，且MXA 蛋白表達(dá)部位和C5b-9 沉積部位一致，因此C5b-9可能是導(dǎo)致MAP患者出現(xiàn)血管損傷的重要機(jī)制。C5b-9 也稱為膜攻擊復(fù)合物（MAC）或末端補(bǔ)體復(fù)合物（TCC），是由于宿主補(bǔ)體系統(tǒng)的激活而在病原體細(xì)胞膜表面產(chǎn)生的蛋白質(zhì)復(fù)合物，其可導(dǎo)致靶細(xì)胞細(xì)胞膜中形成管狀的轉(zhuǎn)運(yùn)膜通道，由此導(dǎo)致細(xì)胞膜完整性喪失、細(xì)胞損傷和溶解、死亡。過量的IFN-α 和C5b-9 分別代表MAP 的上游和下游特征，因此，抑制C5和/或IFN-α表達(dá)可能成為MAP的潛在治療方法。

1.2 凝血功能異常 MAGRO 等［13］在MAP 患者活檢組織里發(fā)現(xiàn)了炎細(xì)胞和內(nèi)皮中ROCK2 表達(dá)顯著上調(diào)，而ROCK2 上調(diào)是Rho 激酶途徑激活的標(biāo)志物。MAP 患者Rho 激酶激活的機(jī)制非常復(fù)雜，可能有多種因素參與。血管內(nèi)膜中透明質(zhì)酸沉積和C5a作為補(bǔ)體激活的組成部分是已知的Rho激酶途徑的誘導(dǎo)劑，Rho 激酶的上調(diào)則可部分造成MAP 患者中所觀察到的病理學(xué)表現(xiàn)。Rho 激酶可以促進(jìn)血管平滑肌過度收縮；凝血酶也可通過Rho 激酶增加內(nèi)皮細(xì)胞中單核細(xì)胞趨化蛋白1 的表達(dá)，進(jìn)一步解釋了MAP 患者病理組織中觀察到的單核細(xì)胞浸潤(rùn)。因此，我們認(rèn)為Rho 激酶途徑激活可能參與了MAP 的發(fā)生和發(fā)展。

1.2 凝血功能異常 真皮深層的血管內(nèi)的血栓形成可能是MAP 的主要事件，從而導(dǎo)致血流減少和內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使黏蛋白沉積于真皮，引起單核細(xì)胞的浸潤(rùn)［14］。ROENIGK等［3］發(fā)現(xiàn)，3例MAP患者中有2例血清纖維蛋白原水平升高。STAHL 等［3］和DRUCKER等［3］分別報(bào)告了1例MAP患者存在體外血小板聚集增強(qiáng)現(xiàn)象，且阿司匹林和雙嘧達(dá)莫抗血小板治療均有效；MAP 患者早期和充分發(fā)育的丘疹中心的小血管纖溶能力完全喪失，由于纖溶喪失區(qū)呈楔形，并延伸至真皮深層，故作者進(jìn)一步推測(cè)內(nèi)皮細(xì)胞的功能紊亂可能導(dǎo)致正常纖溶活性的損害；同時(shí)，MAP患者存在纖溶酶原降低和纖溶酶原激活物抑制劑升高，可出現(xiàn)凝血酶—抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物水平升高。以上均說明MAP患者存在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)和纖溶活性的異常改變。MEEPHANSAN等［15］研究發(fā)現(xiàn)Degos病患者組織樣本中血管內(nèi)及其周圍和神經(jīng)周圍浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞中可見較強(qiáng)的基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1（SDF-1）/趨化因子配體12（CXCL12）染色，說明SDF-1/CXCL12也參與Degos病的發(fā)病過程。SDF-1/CXCL12由骨髓基質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌，通過CXCR4受體刺激血小板活化并放大其聚集活性，活化后的血小板可進(jìn)一步分泌SDF-1/CXCL12，吸引T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、單核細(xì)胞和前體CD34+細(xì)胞進(jìn)入損傷部位，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。以上研究結(jié)果提示我們，進(jìn)一步研究SDF-1/CXCL12及其他誘導(dǎo)血栓形成的趨化因子的作用可能也是探索MAP的發(fā)病機(jī)制的新思路。

1.3 原發(fā)性血管內(nèi)皮損傷 內(nèi)皮細(xì)胞腫脹和增生可導(dǎo)致凝血系統(tǒng)異常，從而導(dǎo)致皮膚、胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管內(nèi)血栓形成，進(jìn)而導(dǎo)致組織壞死。TRIBBLE 等［3］提出MAP 的原發(fā)缺陷可能位于內(nèi)皮細(xì)胞。MOLENAAR 等［3］也認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞異?？赡苁荕AP的首發(fā)事件，MAP的血管病變與紅斑狼瘡鼠模型的血管病變類似，以廣泛的非炎癥性的退行性血管改變、繼發(fā)性血栓形成為特征。HOWARD 等［3］利用電鏡發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞中存在管、網(wǎng)狀的集合體，提出病毒或細(xì)菌感染可能是內(nèi)皮改變的始發(fā)原因。

MAGRO 等［14］檢測(cè)了3例患者，其血管內(nèi)皮細(xì)胞中存在細(xì)小病毒B19 RNA 轉(zhuǎn)錄物。CHIEOSILAPATHAM 等［16］報(bào)告了1 例巨細(xì)胞病毒感染患者存在皮膚Degos 樣病變，提出巨細(xì)胞病毒可能增強(qiáng)CXCR4-CXCL12 信號(hào)，介導(dǎo)MAP 血栓形成。以上研究結(jié)果提示，今后有必要進(jìn)一步研究病毒感染在MAP發(fā)病中的作用及作用機(jī)制，為MAP的早診早治提供實(shí)驗(yàn)和理論基礎(chǔ)。

2 MAP的診斷

MAP 的診斷主要依賴于患者皮膚損傷的典型表現(xiàn)、組織病理學(xué)改變及多系統(tǒng)受累情況，實(shí)驗(yàn)室檢查中尚未發(fā)現(xiàn)具有特異性的MAP 診斷指標(biāo)。MAP是一種多系統(tǒng)性病變，主要累及胃腸道（71.4%）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（43.9%），其次是肺、眼、心臟和腎［17］。腸道病變是MAP 患者最常見的皮膚外病變，主要累及漿膜。腸道病變的MRI 和內(nèi)窺鏡成像效果不佳，對(duì)腹腔鏡檢查更為敏感，適用于高?；颊叩拇_診。高危包括患者皮膚病變迅速增加以及出現(xiàn)無法解釋的胃腸道癥狀［18］。

2.1 MAP 臨床表現(xiàn) MAP 患者出現(xiàn)特征性的皮膚病損，直徑2～15 mm，初期為淡紅色丘疹，部分表現(xiàn)為環(huán)狀紅斑，繼而皮損擴(kuò)大，演變?yōu)樘卣餍缘陌枷菪云p，中心壞死、萎縮、結(jié)痂，形成臍狀凹陷伴少量鱗屑，呈瓷白色，周圍紅腫隆起，并伴有毛細(xì)血管擴(kuò)張。皮損常成批出現(xiàn)，主要位于軀干及四肢近端，很少出現(xiàn)在頭面部、手掌和足底等部位［3］。

2.2 MAP 的組織病理學(xué)改變 MAP 典型的組織病理學(xué)改變表現(xiàn)為真皮深層血管形成血栓而引起倒置的楔形真皮梗死區(qū)，梗死區(qū)域基底部朝向表皮，頂端與真皮下的血管相連［2，19］。SU 等［20］檢測(cè)了9 例患者的27 個(gè)皮膚組織標(biāo)本之后，只在3 例患者的皮膚組織活檢中發(fā)現(xiàn)了梗死的楔形區(qū)域，其中僅2 例出現(xiàn)了血管內(nèi)血栓形成。

因此，HARVELL 等［20］對(duì)1 例MAP 患者的皮疹發(fā)展進(jìn)行了不同階段的研究，發(fā)現(xiàn)早期丘疹的特征組織病理學(xué)表現(xiàn)是淺表和深部血管及其真皮附件周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)并伴有間質(zhì)的黏蛋白沉積，類似于紅斑狼瘡。丘疹充分發(fā)育期時(shí)，真皮間質(zhì)及血管炎癥改變更明顯，淋巴細(xì)胞性血管炎更明顯，以輔助性T 細(xì)胞的浸潤(rùn)為主（OPD4+、CD56-），CD8+的細(xì)胞少見?；顧z中心部位表現(xiàn)為表皮萎縮、基底細(xì)胞層鱗狀化、交界處空泡樣改變和真皮乳頭層硬化。晚期丘疹的組織學(xué)表現(xiàn)更符合Degos 所描述的楔形真皮壞死，真皮乳頭層硬化也更明顯，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和黏蛋白的沉積減少。

3 MAP的治療

目前臨床缺乏標(biāo)準(zhǔn)有效的MAP 治療方案。不同類型和階段的MAP的治療方法如下：

3.1 手術(shù)治療方法 當(dāng)病變累及消化道出現(xiàn)急腹癥時(shí)，手術(shù)治療是首選MAP 治療方案，完全治愈率為42.4%［4］。

3.2 藥物治療方法 由于缺乏針對(duì)MAP 的特效型治療藥物，目前在治療MAP 選用藥物時(shí)主要根據(jù)目前研究的MAP的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行試驗(yàn)性治療。

3.2.1 抗凝治療和抗血小板治療 藥物選擇包括乙酰水楊酸、雙嘧達(dá)莫、乙酮可可堿、替氯地平、肝素等，可能可以在血栓形成前阻止血小板聚集，抑制疾病進(jìn)展，因此被選作新診斷的MAP 患者的首選治療方法［22］，但這些藥物對(duì)于其他有全身系統(tǒng)性癥狀的治療效果仍不明確［21］。

3.2.2 纖溶和免疫抑制治療 藥物選擇包括環(huán)孢素A、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和皮質(zhì)類固醇等，并沒有表現(xiàn)出一致的效果。GUO 等［22］報(bào)道了1例小兒神經(jīng)性MAP 對(duì)皮質(zhì)類固醇聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）的治療方案反應(yīng)良好。由于MAP 可能與自身免疫缺陷有關(guān)，當(dāng)抗凝和抗血小板藥物等常規(guī)治療療效不佳時(shí)，可以采用全身性皮質(zhì)類固醇聯(lián)合免疫球蛋白輸注。盧忠明等［23］報(bào)告了1 例凝血異常的MAP 患者在應(yīng)用大劑量免疫球蛋白治療后病情穩(wěn)定，隨訪3 個(gè)月無新發(fā)皮損，也未再出現(xiàn)消化道癥狀。ZHU 等［24］也報(bào)告了1例患者經(jīng)抗凝和抗血小板等常規(guī)治療無效后采用靜脈輸注免疫球蛋白取得療效，隨訪11 個(gè)月健康狀況良好，提示大劑量免疫球蛋白治療可能對(duì)該病有效。

3.2.3 依庫珠單抗 （Eculizumab）近年來隨著對(duì)發(fā)病機(jī)制的深入研究，也出現(xiàn)了一些新的治療方案。MAGRO 等［14］認(rèn)為血管C5b-9 的沉積和Ⅰ型干擾素（IFN）升高的微環(huán)境可能在血管病理改變的演變過程中起著重要作用。依庫珠單抗可以通過對(duì)C5高度親和而對(duì)其進(jìn)行抑制，從而阻斷C5a和C5b-9的形成。MAGRO 等［25］使用依庫珠單抗治療了1 例患者，發(fā)現(xiàn)該患者治療后無活動(dòng)性腔內(nèi)出血，無明顯的Caspase3 表達(dá)，未在組織中檢測(cè)到C5b-9，但是Ⅰ型IFN 升高、炎癥以及黏蛋白沉積仍然存在。截至目前共有10 例有系統(tǒng)性病變的患者經(jīng)依庫珠單抗治療后癥狀有所改善［19，26-33］，但只有3 例患者痊愈。提示依庫珠單抗可以作為血栓性微血管病危重患者的搶救藥物，但其是否能夠阻止MAP 的進(jìn)一步發(fā)展仍需進(jìn)一步研究。

3.2.4 依庫珠單抗和曲前列腺素聯(lián)合治療 曲前列素是一種血管舒張藥。SHAPIRO 等［29］報(bào)告了兩例接受皮下曲前列素治療的患者的臨床和病理學(xué)改變，其中一例MAP 患者經(jīng)依庫珠單抗治療后出現(xiàn)了腸道病變和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，后使用曲前列環(huán)素病情得到了有效控制；另一例表現(xiàn)出皮膚MAP 樣病變，經(jīng)曲前列環(huán)素治療后皮損消退。以上結(jié)果提示我們曲前列環(huán)素和依庫珠單抗聯(lián)用可能對(duì)于MAP的治療有效。RAZANAMAHERY 等［34］也建議依庫珠單抗和曲前列環(huán)素聯(lián)合應(yīng)用，且有文獻(xiàn)報(bào)告患者對(duì)該聯(lián)合療法反應(yīng)良好［19］。

3.2.5 利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺聯(lián)合 利妥昔單抗用于治療復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤；環(huán)磷酰胺作為抗腫瘤藥可用于惡性淋巴瘤的治療。Day等［28］等通過利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療成功治療了一例類似晚期degos 病并伴有胃腸穿孔的青少年皮肌炎，其作用機(jī)制可能是利妥昔單抗通過募集補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)消除循環(huán)B細(xì)胞而進(jìn)一步減少補(bǔ)體的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而減少C5b-9 在血管內(nèi)皮中的沉積，為MAP提供了一種新的治療選擇。

4 MAP的預(yù)后

4.1 僅表現(xiàn)為皮膚損傷時(shí) 當(dāng)MAP 患者癥狀僅表現(xiàn)為皮膚損傷時(shí)，預(yù)后良好，無死亡病例。有報(bào)道［10］患者皮疹存在26 年而無其他系統(tǒng)受累。ZOUBOULIS 等［29］記錄了1例患者的皮損變化，時(shí)間跨度長(zhǎng)達(dá)20 年，發(fā)現(xiàn)其病灶可隨時(shí)間消退。PLANTIN 等［30］在回顧了120 例MAP 患者的臨床資料后，發(fā)現(xiàn)有4%患者僅表現(xiàn)為皮膚損傷，但由于僅有皮損表現(xiàn)的患者例數(shù)報(bào)告較少，其真實(shí)患病例數(shù)可能更高。

4.2 MAP發(fā)展為多系統(tǒng)受累時(shí) 當(dāng)MAP發(fā)展為多系統(tǒng)受累時(shí)，通常預(yù)后不良，病死率率極高，主要死亡原因?yàn)槟c穿孔、腹膜炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。多系統(tǒng)病變的MAP患者5年生存率約為54.5%［8］。

因此有學(xué)者提出應(yīng)將MAP 重新定義為萎縮性丘疹?。ˋtrophic papulosis，AP），并分為良性皮膚性和惡性系統(tǒng)性兩種亞型。惡性系統(tǒng)性AP 可進(jìn)一步分為自身免疫性、凝血病相關(guān)性和病毒性三種類型。良性皮膚性AP治愈的概率隨病程延長(zhǎng)而增加，從發(fā)病時(shí)的70%到病程第7 年時(shí)良性AP 的治愈概率可達(dá)97%［3，31］。

綜上所述，MAP 是一種罕見的多系統(tǒng)血管性疾病，可累及皮膚、胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。僅表現(xiàn)為皮膚損傷的MAP 患者預(yù)后良好，出現(xiàn)多系統(tǒng)病變的MAP 患者的預(yù)后不良。MAP 的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，近年來針對(duì)SDF-1/CXCL12、C5和/或IFN-α參與發(fā)病過程的研究取得了較大的進(jìn)展，同時(shí)Rho激酶途徑的激活和病毒感染的發(fā)現(xiàn)也提供了新的研究思路。MAP 的早期診斷困難，其診斷主要依賴于患者特征性皮膚損傷、組織病理學(xué)改變及多系統(tǒng)受累，目前缺乏明確的實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)。對(duì)于因皮膚損傷而就醫(yī)的患者應(yīng)警惕MAP 可能性，注意鑒別診斷。目前臨床缺乏標(biāo)準(zhǔn)有效的MAP 治療方案，雖然目前已經(jīng)有多種治療方案，但其針對(duì)性、有效性和性價(jià)比都還有待進(jìn)一步提高。確診MAP 的患者應(yīng)注意定期隨訪，監(jiān)測(cè)病情變化，及時(shí)調(diào)整治療方案。深入研究MAP 發(fā)病機(jī)制和病情進(jìn)展有助于尋找更好的早期診斷指標(biāo)和更有效的治療方法。