楊連杰，鄭凱月，劉英

1 川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院口腔科，四川南充 637000；2 遂寧市中心醫(yī)院口腔醫(yī)學(xué)中心

口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）是發(fā)生于口腔黏膜的一種慢性炎癥性疾病，病因不明，全球患病率約為1%［1］。OLP多見(jiàn)于女性，35歲以上患者居多，常單發(fā)于口腔黏膜，也可發(fā)生于生殖器或皮膚黏膜。OLP主要表現(xiàn)為口腔黏膜雙側(cè)對(duì)稱(chēng)的網(wǎng)狀白紋、充血糜爛、潰瘍，患者常自覺(jué)黏膜粗糙或伴有疼痛。OLP 的主要組織病理學(xué)表現(xiàn)為上皮下密集的T淋巴細(xì)胞呈帶狀浸潤(rùn)和基底細(xì)胞液化變性［2］。關(guān)于OLP的發(fā)病機(jī)制，目前臨床的總體共識(shí)是，非自身抗原在機(jī)體內(nèi)被識(shí)別，引起免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子和粘附分子之間錯(cuò)綜復(fù)雜的相互作用，導(dǎo)致免疫細(xì)胞失調(diào)，最終導(dǎo)致口腔角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡、上皮下基底膜破壞和損傷性的免疫反應(yīng)。目前，對(duì)OLP發(fā)生發(fā)展有重要作用的免疫失調(diào)機(jī)制仍未完全了解。T 淋巴細(xì)胞（T lymphocyte）又稱(chēng)T 細(xì)胞，由位于骨髓中的淋巴干細(xì)胞在胸腺中分化、發(fā)育成熟后，通過(guò)淋巴和血液循環(huán)的途徑運(yùn)輸?shù)饺淼慕M織和免疫器官中發(fā)揮免疫作用。根據(jù)是否表達(dá)CD4 或CD8，T 細(xì)胞分為CD4+T 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞，共同輔助TCR 識(shí)別抗原，發(fā)揮T 細(xì)胞對(duì)抗原的細(xì)胞毒性作用；根據(jù)作用功能可將T 細(xì)胞分為輔助性T 淋巴細(xì)胞（helper T lymphocytes，Th）、細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T lymphocyte，Treg）。研究T 細(xì)胞在OLP 發(fā)生發(fā)展中的作用，有助于深入了解OLP 的發(fā)病機(jī)制，為后續(xù)臨床診療提供理論基礎(chǔ)?，F(xiàn)將T 細(xì)胞在OLP發(fā)生發(fā)展中的作用研究進(jìn)展綜述如下。

1 CD8+T細(xì)胞在OLP發(fā)生發(fā)展中的作用

60%～65%的T 細(xì)胞表面表達(dá)CD4，30%～35%的T 細(xì)胞表面表達(dá)CD8。CD4+T 細(xì)胞與MHC Ⅱ類(lèi)分子結(jié)合，識(shí)別抗原肽，活化后分化為T(mén)h 細(xì)胞。CD8+T細(xì)胞可與MHC Ⅰ類(lèi)分子結(jié)合，受到抗原肽刺激時(shí)活化為細(xì)胞毒性T 細(xì)胞，特異性殺傷靶細(xì)胞。CD4+T、CD8+T 在OLP 的發(fā)生發(fā)展起重要作用。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，CD4+T 細(xì)胞在OLP 組織及外周血中均呈低表達(dá)［3-4］。而CD8+T 細(xì)胞在病損組織中過(guò)表達(dá)，并且其通過(guò)基底膜中斷區(qū)域而遷移進(jìn)入OLP上皮內(nèi)發(fā)揮作用［5］。

趨化因子CXCL9/CXC10及外源誘導(dǎo)的MIP-1α/β在與CCR1/5 結(jié)合后對(duì)CD8+T 細(xì)胞的遷移有著促進(jìn)作用［6-7］。到達(dá)上皮內(nèi)CD8+T 細(xì)胞通過(guò)兩種方式激活；一種是由包括Th1 等細(xì)胞產(chǎn)生的IL-2、TNF-α 和IFN-γ 的激活，另一種方式是通過(guò)直接結(jié)合MHCI類(lèi)呈遞免疫細(xì)胞或角質(zhì)形成細(xì)胞上的抗原激活［8］。進(jìn)入到上皮內(nèi)活化的CD8+T 細(xì)胞可能驅(qū)動(dòng)角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡，免疫染色分析顯示CD8+T 主要位于凋亡的角質(zhì)形成細(xì)胞附近，而CD4+T 細(xì)胞主要位于固有層中［9-10］。有學(xué)者［11］基于對(duì)OLP 病變組織切片中膠樣小體進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡主要是CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的結(jié)果。

OLP 組織CD4+、CD8+T 細(xì)胞的表達(dá)具有重要臨床意義，可作為判斷OLP 病情嚴(yán)重程度、病程及臨床分型的重要依據(jù)。上皮組織內(nèi)CD8+T 淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)程度與OLP 患者的疾病緩解率成反比，而CD4+/CD8+與OLP 患者的疾病治療有效率成正比［12］。另外通過(guò)對(duì)每高倍鏡下CD8+T 淋巴浸潤(rùn)個(gè)數(shù)進(jìn)行觀(guān)察，發(fā)現(xiàn)16 個(gè)細(xì)胞/高倍視野是判斷OLP臨床分型緩解型或難治型的臨界值［13］。CD8+T淋巴細(xì)胞可作為OLP 癌變潛能的重要指標(biāo)，當(dāng)癌變風(fēng)險(xiǎn)隨OLP 上皮異常增生程度增高而升高時(shí)，其病損組織的CD8+T細(xì)胞比例升高［14-15］。

2 Th在OLP發(fā)生發(fā)展中的作用

Th表面均表達(dá)CD4，CD4+T淋巴細(xì)胞又稱(chēng)Th細(xì)胞，其中未受抗原刺激的原始CD4+T 細(xì)胞為T(mén)h0。Th0 受到刺激后可分化為T(mén)h1、Th2、Th9、Th17 及Th22 等，其向不同譜系的分化受抗原性質(zhì)和細(xì)胞因子差異的影響。

2.1 Th1、Th2在OLP發(fā)生發(fā)展中的作用 Th1通過(guò)分泌干擾素γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）及白細(xì)胞介素2（IL-2）等Th1 型細(xì)胞因子參與免疫反應(yīng)。Th1 型細(xì)胞因子主要促進(jìn)Th1 細(xì)胞增殖、抑制Th2 細(xì)胞增殖、增強(qiáng)細(xì)胞免疫。Th2 通過(guò)分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10 及IL-13 等Th2 型細(xì)胞因子參與免疫反應(yīng)。Th2 型細(xì)胞因子的作用主要有抑制Th1 細(xì)胞的增殖、促進(jìn)Th2 細(xì)胞的增殖、活化B 細(xì)胞參與體液免疫。

Th1、Th2 細(xì)胞比例失調(diào)與OLP 的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。研究［16］發(fā)現(xiàn)，OLP 組織中Th1、Th2 細(xì)胞數(shù)量及Th1/Th2 顯著高于健康對(duì)照組。Th1、Th2 細(xì)胞數(shù)量失調(diào)進(jìn)一步導(dǎo)致Th1、Th2型細(xì)胞因子在OLP中表達(dá)失調(diào)。OLP 組患者唾液Th1 型細(xì)胞因子IFN-γ 和Th2 型細(xì)胞因子IL-6、IL-10 水平顯著高于健康對(duì)照組［17］。另有研究［18］發(fā)現(xiàn)，OLP 患者血清IFN-γ、IL-4水平升高，同時(shí)病灶組織中IFN-γ、IL-4 表達(dá)升高。Th1 細(xì)胞可能與基底紊亂、基底細(xì)胞液化變性有關(guān)。Th1 及Th1 型細(xì)胞因子IFN-γ、IL-2 主要分布在淋巴浸潤(rùn)帶緊鄰上皮基底膜的位置，而Th2 型細(xì)胞因子IL-4 和IL-10 主要分布在遠(yuǎn)離基底膜的固有層［18-19］。也有學(xué)者［20］認(rèn)為，OLP 的發(fā)生發(fā)展與Th1 無(wú)關(guān)，而與Th2相關(guān)，OLP患者外周血Th1型細(xì)胞因子的表達(dá)水平與正常對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但外周血Th2 型細(xì)胞因子表達(dá)升高，且與OLP 患者的病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，不同臨床分型的OLP 可能是導(dǎo)致該差異的重要原因。OLP 患者出現(xiàn)Th1、Th2 紊亂的機(jī)制可能為：Th1 分泌TNF-α 與IL-1 可協(xié)同增加MHC Ⅰ及Ⅱ類(lèi)抗原、黏附分子和趨化因子表達(dá)，促進(jìn)OLP 的慢性炎癥反應(yīng)。IL-12 及IL-18 可激活轉(zhuǎn)錄因子STAT4 和AP-1 表達(dá)，協(xié)同促進(jìn)OLP 組織IFN-γ mRNA 的轉(zhuǎn)錄，同時(shí)抑制Th2 相關(guān)細(xì)胞因子IL-10的合成［21］。

2.2 Th9、Th17 在OLP 發(fā)生發(fā)展中的作用 Th9 除了由Th0 分化而來(lái)，還可由TCF-β 誘導(dǎo)Th2 細(xì)胞分化產(chǎn)生。Th9 主要分泌IL-9，IL-9 在過(guò)敏性疾病、抗寄生蟲(chóng)感染和自身免疫病中發(fā)揮免疫作用。Th17主要通過(guò)分泌IL-17 等細(xì)胞因子在自身免疫病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。Th9 和Th17 與OLP 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

外周血Th9、Th17 表達(dá)可用于判斷OLP 的病損類(lèi)型和病情嚴(yán)重程度。網(wǎng)紋型OLP 患者外周血Th9表達(dá)高于糜爛型，而糜爛型高于健康對(duì)照組；但糜爛型OLP 患者外周血Th17表達(dá)高于斑紋型，斑紋型高于對(duì)照組［22］。Th17 分泌的IL-17 在OLP 組織及外周血高表達(dá)，且萎縮糜爛型者高于網(wǎng)狀型［23］。OLP 唾液中細(xì)菌的多樣性和復(fù)雜性的顯著增高導(dǎo)致組織中IL-17 的表達(dá)升高，且IL-17 的表達(dá)與OLP 患者病情嚴(yán)重程度評(píng)分存在顯著正相關(guān)［24］。王紫瑩等［25］研究發(fā)現(xiàn)，Th17 分泌的IL-17 通過(guò)刺激上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如IL-6、IL-8、粒細(xì)胞—巨噬細(xì)胞集落刺激因子及細(xì)胞黏附因1 等，協(xié)同促進(jìn)炎癥的發(fā)生發(fā)展。針對(duì)Th17/TC17的靶向藥用于OLP的療效較好。Th17可協(xié)同作用Th9/IL-9，誘導(dǎo)OLP 中的MMP9 水平升高，進(jìn)一步加重OLP 的嚴(yán)重程度［22］。

2.3 Th22、Tfh 在OLP 發(fā)生發(fā)展中的作用 Th22 通過(guò)分泌IL-22、IL-13 和TNF-α 等細(xì)胞因子參與上皮組織的炎癥反應(yīng)，在銀屑病和特應(yīng)性皮炎的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。另外，Th22 還表達(dá)CC 亞族類(lèi)趨化因子受體（CCR4、CCR6 和CCR10），促進(jìn)T細(xì)胞的遷移。 濾泡輔助T 細(xì)胞（follicular helper T cell，Tfh）作為CD4+T 細(xì)胞的一種，存在于外周免疫器官淋巴濾泡中，可分泌IL-21 參與免疫應(yīng)答，其對(duì)B 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有重要促進(jìn)作用，但對(duì)目前Tfh對(duì)T細(xì)胞的作用相關(guān)研究較少。

目前，對(duì)Th22、Tfh 細(xì)胞與OLP 的關(guān)系相關(guān)研究比較少。OLP 組織IL-22 的表達(dá)升高，通過(guò)調(diào)控STAT3 依賴(lài)性機(jī)制，誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞分泌多種促炎因子，參與炎癥反應(yīng)，同時(shí)抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和遷移分化［26-27］。另有研究［28］發(fā)現(xiàn)，潰瘍型OLP組織中Tfh 樣細(xì)胞表達(dá)高于非潰瘍型，OLP 患者外周血CD19+B 細(xì)胞均明顯升高，IL-21 明顯下降。Th22、Tfh 細(xì)胞在OLP 發(fā)病機(jī)制中的具體作用有待于進(jìn)一步深入研究。

2.4 Treg 細(xì)胞在OLP 發(fā)生發(fā)展中的作用 Tregs 被認(rèn)為在免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)控制中發(fā)揮重要作用，可抑制自身免疫疾病、感染性疾病的發(fā)生發(fā)展，同時(shí)維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)。Tregs 由初始T 細(xì)胞在IL-2、TGF-β和IL-10 的誘導(dǎo)下分化而來(lái)，并釋放抗炎細(xì)胞因子TGF-β、IL-10 和IL-35，抑制T 細(xì)胞活化［29］。其中Foxp3（forkhead box p3）轉(zhuǎn)錄因子是Treg 的重要標(biāo)志，對(duì)Treg發(fā)揮免疫作用至關(guān)重要。

外周血及組織Treg 表達(dá)與OLP 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Tregs 的數(shù)量與OLP 疾病活動(dòng)度之間存在負(fù)相關(guān)，OLP 患者的外周血及組織中Tregs的表達(dá)明顯高于對(duì)照組，且網(wǎng)狀型高于糜爛和萎縮潰瘍型［30-31］。TAO 等［32］研究發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)狀型或糜爛型OLP患者組織間Tregs細(xì)胞數(shù)量并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且經(jīng)過(guò)治療后OLP 患者外周血中Tregs 比例明顯升高。但也有學(xué)者［33］研究后發(fā)現(xiàn)，OLP 患者外周血Tregs的比例在羥氯喹治療后下降。

Th17/Treg 失衡也是導(dǎo)致OLP 發(fā)生發(fā)展的重要原因。Treg 和Th17 在OLP 外周血及組織中表達(dá)均增加。OLP 患者外周血及組織中Th17/Treg 在糜爛型顯著高于正常組及網(wǎng)紋型［34］。Tregs 細(xì)胞可通過(guò)調(diào)節(jié)IL-35、IL-15 等細(xì)胞因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，OLP 患者外周血外源性IL-35 可通過(guò)上調(diào)Treg 細(xì)胞的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)Th17/Treg 的平衡［35］。研究［36］發(fā)現(xiàn)，OLP患者外周血Treg表達(dá)越高，IL-15水平也越高。

綜上所述，OLP 是一個(gè)T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫損傷過(guò)程。OLP上皮組織內(nèi)固有免疫細(xì)胞和口腔角質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致慢性、失調(diào)免疫反應(yīng)，增加OLP 組織內(nèi)細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子表達(dá)，從而將T細(xì)胞募集到OLP組織中。研究T細(xì)胞在OLP發(fā)生發(fā)展中的作用有助于后續(xù)靶向藥物的開(kāi)發(fā)。但目前對(duì)OLP 發(fā)病機(jī)制的研究多傾向于對(duì)單個(gè)T細(xì)胞亞群及其相關(guān)的細(xì)胞因子，今后應(yīng)進(jìn)一步深入探討各型T 細(xì)胞在OLP發(fā)生發(fā)展中的作用及作用機(jī)制。。