蔡潔，袁麗萍，夏珣，孫靜敏，胡波

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，合肥 230022

噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增多癥（Hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是一種多器官、多系統(tǒng)受累的巨噬細(xì)胞增生性疾?。?］。HLH 主要表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱、血細(xì)胞減少、肝脾腫大及肝臟損傷、凝血障礙、高鐵蛋白血癥、NK 細(xì)胞殺傷活性降低/缺失［1］。HLH 病情發(fā)展迅速，但早期不易明確診斷，從出現(xiàn)癥狀到明確診斷時間較長［2］。HLH 的病死率高達(dá)75%，主要與多器官衰竭、出血、感染性休克有關(guān)［3］。臨床上兒童HLH以繼發(fā)性HLH多見，早期臨床表現(xiàn)不典型、實驗室檢查缺乏特異性，極易造成誤診、漏診。為提高臨床醫(yī)師對兒童HLH 的認(rèn)識，及早明確診斷HLH，及時對癥治療，提高患兒生存質(zhì)量。2018 年1 月—2021 年9 月，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科收治了5 例HLH 患兒，現(xiàn)對其臨床資料回顧性分析，總結(jié)其有效診治方法。

1 資料分析

1.1 臨床特征 5 例HLH 患兒，其中男4 例、女1例，年齡1～5 歲。5 例患兒均以發(fā)熱為首發(fā)癥狀入院，發(fā)熱持續(xù)7～21 天，其中伴有皮疹2 例、咳嗽3 例、眼瞼水腫2 例、肝脾腫大2 例、淋巴結(jié)腫大3 例。

1.2 實驗室檢查結(jié)果 5 例患兒中外周血血紅蛋白（HB）＜90 g/L 者4 例、血小板（PLT）＜100×109/L 者3例、中性粒細(xì)胞絕對數(shù)（N#）＜1.0×109/L 者3例。肝功能指標(biāo)檢查谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）＞40 U/L 者4 例、甘油三酯（TG）≥3.0 mmol/L 者5 例。凝血功能指標(biāo)纖維蛋白原（FIB）≤1.5 g/L 者1 例，鐵蛋白（SF）≥500 μg/L者5例。入院時5例患兒血清SF水平均明顯升高，其中4 例患兒血清SF＞2 000 μg/L。2 例患兒早期出現(xiàn)白細(xì)胞（WBC）和中性粒細(xì)胞降低，2 例在疾病進(jìn)展中出現(xiàn)WBC和中性粒細(xì)胞降低。5例患兒血清乳酸脫氫酶（LDH）水平均升高，且疾病早期即升高，最高可達(dá)5 950 μ/L。細(xì)胞因子檢查可見5例患兒血清白細(xì)胞介素2R（IL-2R）水平均升高。5例患兒均進(jìn)行骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查，其中2 例可見嗜血細(xì)胞現(xiàn)象。

病原學(xué)抗體檢查發(fā)現(xiàn)，5 例患兒中EB 病毒陽性2 例、肺炎支原體陽性2 例、乙型流感病毒陽性2 例、副流感病毒陽性2 例及鏈球菌陽性1 例。1 例繼發(fā)川崎病的患兒抗核抗體和抗SS-A60 抗體陽性。影像學(xué)檢查可見患兒肺炎2 例、肝脾大2 例、輕度肺動脈高壓3例及雙腎彌漫性病變1例。

1.3 治療方案及療效 5例患兒均予抗感染治療，采用阿奇霉素、頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合紅霉素、亞胺培南、頭孢曲松及更昔洛韋抗病毒藥物；同時予激素治療，其中甲強(qiáng)龍2例，地塞米松2例，強(qiáng)的松1例；同時聯(lián)合環(huán)孢素治療2例、丙球蛋白4例及托珠單抗1例。治療后4例患兒好轉(zhuǎn)出院，后門診隨訪未復(fù)發(fā)，實驗室指標(biāo)均恢復(fù)正常。1 例患兒家屬要求出院，后失訪。

2 討論

HLH 是一種罕見的危及生命的由免疫過度激活伴隨噬血細(xì)胞現(xiàn)象的一類綜合征。該病兒童多見，分為原發(fā)性和繼發(fā)性，前者與基因突變常染色體隱性遺傳有關(guān)［4-5］，后者由感染、自身免疫性疾病、腫瘤或藥物過敏等誘發(fā)。SIMON 等［6］對53 例兒童噬血細(xì)胞綜合征病因分析發(fā)現(xiàn)感染最為常見（62.0%），原發(fā)性疾?。?5.1%），自身免疫性疾?。?.4%），其余為不明原因者。感染相關(guān)性HLH 中，病毒感染是觸發(fā)HLH 的主要因素，且病毒感染后伴隨的細(xì)菌感染也是重要誘因［7-8］。王華等［9］分析了54 例HLH 患兒的臨床資料后發(fā)現(xiàn)，感染是HLH 的主要病因（72.22%），其次為惡性腫瘤（7.41%）及結(jié)締組織?。?.56%）。感染導(dǎo)致的HLH 中，EBV 感染檢出率達(dá)59.26%，同時檢出CMV、金葡菌和大腸埃希菌感染。本研究中2 例HLH 患兒繼發(fā)于EB 病毒感染，2 例繼發(fā)于風(fēng)濕性疾病（1 例全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，1例川崎?。Ｄ[瘤誘發(fā)的HLH 以成人多見，尤其是淋巴瘤。

兒童HLH 的臨床癥狀沒有特異性，主要表現(xiàn)為發(fā)熱（以高熱為主）和脾腫大，部分患兒會合并皮疹、肝腫大、黃疸等，臨床上易被誤診為敗血癥、惡性組織細(xì)胞病、結(jié)締組織病、腫瘤等。本研究中5 例患兒均有發(fā)熱，多為超過1 周的不規(guī)則高熱。1 例sJIA 患兒伴有皮疹、肝脾淋巴結(jié)腫大，1 例川崎病患兒伴有皮疹、頸部淋巴結(jié)腫大，EBV 感染患兒會出現(xiàn)雙眼瞼浮腫。由此可見，兒童HLH 以不規(guī)則高熱為主，臨床表現(xiàn)與其本身原有疾病相比，沒有特異性。

凝血障礙、肝功能異常和血小板減少是HLH 的主要臨床表現(xiàn)。這主要與激活的免疫細(xì)胞（尤其是T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞）的組織浸潤以及炎性細(xì)胞因子（IFN-γ、腫瘤壞死因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10 和IL-18）的局部和全身作用有關(guān)［10-11］。炎癥細(xì)胞因子的過量分泌不僅導(dǎo)致持續(xù)發(fā)熱，而且巨噬細(xì)胞和組織細(xì)胞的浸潤也導(dǎo)致了肝細(xì)胞壞死，引起肝功能損害，甚至衰竭［12］；同時，活化的巨噬細(xì)胞釋放TNF-α 和IL-1，再加上抑制脂蛋白脂肪酶的作用，可引起高TG 血癥［13］；巨噬細(xì)胞分泌纖溶酶原激活物增加，導(dǎo)致纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，可造成低纖維蛋白原血癥，甚至引起DIC［14］；sIL-2R 主要來源于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表面的CD25分子脫落，是一種重要的免疫抑制因子，與IL-2相互作用，可導(dǎo)致繼發(fā)性免疫缺陷［8］。高水平的細(xì)胞因子環(huán)境反過來導(dǎo)致持續(xù)的巨噬細(xì)胞活化和不受控制的細(xì)胞攝取，包括攝入骨髓中的血細(xì)胞，產(chǎn)生噬血現(xiàn)象［12］。本研究中5 例患兒血清IL-2R、IL-6 和IL-10 等細(xì)胞因子水平多升高，其中IL-2R 在1 例EBV 感染患兒的病程早期即顯著升高，提示對持續(xù)高熱的患兒，應(yīng)盡早檢測細(xì)胞因子的水平，并動態(tài)監(jiān)測細(xì)胞因子的變化，以輔助臨床醫(yī)師早期識別HLH。HLH 患兒血清SF 通常會升至數(shù)千ng/mL 以上，是由TNF-α 的過度產(chǎn)生引起的［13］。

根據(jù)HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，符合以下兩條標(biāo)準(zhǔn)中任何一條時可診斷HLH。①分子診斷符合HLH；②符合以下8項中的5項：發(fā)熱：體溫＞38.5℃，持續(xù)＞7 d；脾大；血細(xì)胞減少（累及外周血兩系或三系）：N#＜1.0×109/L，HB＜90 g/L，PLT＜100×109/L，且非骨髓造血功能減低所致；高甘油三酯血癥和（或）低纖維蛋白原血癥：空腹TG≥3.0 mmol/L，F(xiàn)IB≤1.5 g/L；在骨髓、脾臟或淋巴結(jié)里找到噬血細(xì)胞；血清SF≥500 μg/L；NK 細(xì)胞活性降低或缺如；sCD25（sIL-2R）≥2 400 U/mL。本研究中5 例患兒早期血清SF 水平均顯著升高，其中患兒3（后診斷為全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎）反復(fù)高熱近3 周，其血清SF 水平在早期已經(jīng)≥2 000 ng/mL，且后期SF 進(jìn)行性升高，達(dá)3 540 ng/mL。且5例HLH患兒的LDH 水平均呈現(xiàn)不同程度的升高。說明LDH 更是在HLH 早期即顯著升高［15-17］；與疾病發(fā)生前相比，LDH 水平在疾病發(fā)生時可上升50%［18］，LDH 異常升高可能也是HLH 發(fā)生的預(yù)警信號之一。因此，對于以發(fā)熱為主要癥狀或在其他疾病基礎(chǔ)上，患兒出現(xiàn)進(jìn)行性升高的高鐵蛋白血癥、細(xì)胞因子和早期異常升高的LDH 時，臨床醫(yī)師應(yīng)警惕HLH的發(fā)生。

早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是提高HLH 患兒生存率的關(guān)鍵。本研究中5 例患兒均給予抗感染治療，并且聯(lián)合激素和免疫抑制劑治療，4 例患兒預(yù)后好。但是患兒3 反復(fù)高熱近3 周，認(rèn)為與本身疾病活動有關(guān)，給予環(huán)孢素和托珠單抗后，癥狀改善不明顯，直到發(fā)病第26 天才出現(xiàn)血細(xì)胞減少和低纖維蛋白原血癥。血細(xì)胞減少和低纖維蛋白原血癥在全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致HLH 中的發(fā)生率較低，在疾病的晚期才出現(xiàn)血細(xì)胞減少、凝血障礙［14，19］。最新MS 評分系統(tǒng)［20］指出，當(dāng)患兒檢測到與HLH 一致的第一個體征或癥狀時，血清SF≥2 000 ng/mL 且急劇進(jìn)行性升高時，需要考慮sJIAHLH。國內(nèi)外學(xué)者［9，16，21］也提出，血細(xì)胞減少與患兒預(yù)后有關(guān)，細(xì)胞計數(shù)越低，預(yù)后越差，尤其是WBC＜3.24×1O9L，N#＜2.66×109/L，PLT＜30×109/L的患者預(yù)后不良，病死率高；同時血小板計數(shù)的變化可作為疾病活動性的指標(biāo)，疾病緩解時血小板計數(shù)首先上升，疾病惡化時血小板計數(shù)首先下降。如果及時給予化療，可能患兒病情會得到扭轉(zhuǎn)。由此可見，兒童HLH 早期診斷困難，缺乏特異性的檢查指標(biāo)，因此在治療上，臨床醫(yī)師應(yīng)綜合考慮患兒的臨床癥狀和血清SF 等實驗室指標(biāo)的異常改變，勿漏診HLH。

綜上所述，兒童HLH 以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，臨床表現(xiàn)缺乏特異性。對于在其他疾病基礎(chǔ)上不明原因發(fā)熱超1 周，早期異常升高或進(jìn)行性升高的血清LDH、IL-2R 和SF（尤其是血清SF≥2 000 ng/mL）的患兒，臨床醫(yī)師應(yīng)考慮HLH 可能，在動態(tài)觀察患兒的各項實驗室檢查指標(biāo)同時進(jìn)行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查，早期明確HLH診斷，改善患兒預(yù)后。