汪品秀，范珊琳，盧穎，孔飛，郭紅紅，袁文臻

1 蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，蘭州 730000；2 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院；3 蘭州大學附屬第一醫(yī)院腫瘤科

化生性乳腺癌（Metaplastic Breast Cancer，MBC）在1974年由HUVOS等［1］首次提出，將其定義為一類含有異源性腫瘤成分乳腺癌的總稱，癌細胞主要來源于上皮細胞和間質細胞［2］，且組織中至少存在兩種惡性細胞成分。MBC 在乳腺癌中占比＜1%［3-4］。MBC 的臨床癥狀不典型、病情發(fā)展迅速，預后差。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、及早對癥治療有助于提高腫瘤患者的生存率。2019 年WHO 將MBC 分為6 種類型：低級別腺鱗癌、纖維瘤病樣化生性癌、梭形細胞癌、鱗狀細胞癌、化生性癌伴異源間葉分化、混合性化生性癌。MBC 的臨床特點不典型，影像學特征具有差異性，且病理分型種類多，導致臨床醫(yī)師對MBC 的認識較少，臨床診療過程中極易漏診、誤診。2015年8月—2020年11月，我院收治了10例MBC患者，現(xiàn)對其診斷及治療過程作回顧性分析，總結MBC 的有效診斷及治療方法，現(xiàn)報告如下。

1 資料分析

10 例MBC 患者，年齡36～77 歲，平均年齡57.1歲；2例患者未絕經(jīng)。10例患者均因乳房腫塊（左側6例、右側4例）就診于我院。

10 例患者超聲檢查中均可見存在乳房腫塊，腫塊直徑2～10 cm，平均5.05 cm；其中腫塊位于乳房外上象限6例、其他部位4例；腫塊形狀不規(guī)則9例、分葉狀2例、蟹足狀2例；腫塊邊界不清4例；腫塊組織低回聲區(qū)6 例，混合回聲以低回聲為主4 例。4 例患者進一步行乳腺鉬靶X 線檢查，腫物均為形態(tài)不規(guī)則；9 例患者行電子計算機X 射線斷層掃描（CT）檢查可見混合密度腫塊6例；2例患者行乳腺MRI檢查，均為形態(tài)不規(guī)則乳腺腫塊，組織T1 低信號T2 高信號。

為進一步明確診斷，7 例患者行乳房腫塊細針穿刺細胞學檢查，診斷為浸潤性乳腺癌6 例、MBC 1例。10 例患者均行腫瘤切除術，其中單側乳房切除術治療6 例、單側乳房切除術+ 腋窩前哨淋巴結活檢術2 例、乳房重建術1 例、乳房腫瘤切除術1 例?；颊咝g后腫瘤組織病理檢查結果上皮亞型成分為鱗狀細胞癌2 例、梭形細胞癌2 例，間葉分化伴軟骨樣癌1 例、癌肉瘤3 例、混合型2 例。10 例患者腫瘤組織免疫組化檢查結果為雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體2（HER-2）均陰性，ki67均高表達；S-100陽性2例。7例患者中6例細胞角蛋白CK5/6 陽性達，8 例中5 例細胞角蛋白CK8/18陽性。腋窩淋巴結轉移2例。

術前穿刺細胞學檢查結果為浸潤性乳腺癌的3例患者在術前行新輔助化療，其中2例患者在2、3個周期化療后腫瘤進展，后續(xù)行腫瘤切除術，1 例在新輔助化療后腫瘤臨床完全緩解（CR），6 個周期化療后行腫瘤切除術。7 例患者在術后采用放、化療輔助治療，其中1 例行吉西他濱+順鉑，1 例行白蛋白紫杉醇+ 卡鉑+ 放療，3 例行環(huán)磷酰胺+ 蒽環(huán)類序貫多西他賽，2 例行環(huán)磷酰胺+ 蒽環(huán)類。10 例患者中失訪1 例，術后腫瘤復發(fā)轉移死亡2 例（分別生存7、56 個月），其余患者均存活，其中2 例患者生存期超過77個月。

2 討論

與浸潤性乳腺癌相比，MBC 患者發(fā)病年齡更大［5］，多見于50 歲以上絕經(jīng)后女性。本研究10 例患者中8例年齡為50歲以上的絕經(jīng)女性。與一般乳腺癌相比，MBC 的腫瘤體積更大，無痛性膨脹性生長，質硬，活動度差?；颊叨嘁蛴|及乳房腫塊而就診，本組患者中觸診乳房腫塊直徑平均5.05 cm。1 例患者術前穿刺后局部淤血瘀斑范圍較大。

MBC 超聲檢查特征尚存在一定爭議。早期研究［6］報道MBC具有良性乳腺腫瘤的特點：橢圓形、圓形或小葉實性內部回聲均勻腫塊；但近年來研究報道MBC 多傾向惡性腫瘤特點：形態(tài)不規(guī)則、邊界不清楚、內部以低回聲為主的腫塊［7-8］。MBC 異質性明顯，臨床尚無明確的超聲檢查診斷指標，但目前多數(shù)研究［6］仍認為MBC比浸潤性乳腺癌更具良性腫瘤特征，所以臨床上容易造成漏診。MBC 常病灶較大、快速生長，在超聲上具有復雜的回聲，以低回聲為主。本研究中10 例患者的超聲檢查結果均傾向于惡性腫瘤表現(xiàn)。乳腺鉬靶X 線檢查可見，MBC 腫瘤組織表現(xiàn)為高密度影，常為橢圓形，多數(shù)無鈣化，邊緣常不清楚。本研究中4 例患者的腫瘤，腫物均為形態(tài)不規(guī)則乳腺X 線檢查表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則、邊界不清的高密度影。

乳腺MRI 檢查對MBC 的診斷具有特異性。MARTíN VELASCO 等［9］研究報道，MRI，T2 高信號與腫瘤的壞死成分有關，T2 高信號常見于MBC，也見于粘液癌，罕見于具有豐富壞死成分的浸潤性導管癌，因此T2高信號可將這些腫瘤與一般的浸潤性癌區(qū)分。另因為MBC 組織具有廣泛中央壞死，所以MBC 在MRI 檢查上可見環(huán)狀強化［10］。因此MRI 檢查腫瘤組織T2加權高信號、環(huán)狀增強可能用于MBC術前診斷，但需要與粘液癌和壞死浸潤性導管癌鑒別。

MBC 的病理類型復雜，最常見的是梭形細胞癌和鱗狀細胞癌。CHOULIARAS 等［11］通過對MBC 的子集分析證實，MBC 腫瘤內異質性很高，MBC 的化生成分因細胞的異質性表現(xiàn)多樣，不是單一腫瘤類型成分。MBC 為單純梭形或鱗狀細胞癌而沒有腺癌細胞的成分［20］。本研究中7 例患者進行術前乳房腫塊細針穿刺細胞學檢查，僅1 例（14.3%）患者明確診斷為MBC。MBC 腫塊的多樣性、異質性及術前穿刺檢查得到的腫瘤組織有限，因此我們建議，對疑似MBC 的患者應避免術前乳房腫塊細針穿刺細胞學檢查，以免漏診誤診。腫瘤切除術中冰凍（建議廣泛取材）腫瘤組織和術后病理組織檢查可明確腫瘤病理類型。根據(jù)不同病理類型的MBC 患者的生存及預后不同，將MBC 首次分5 種類型。2003 年WHO 強調MBC 是一組異質性腫瘤，將其分為兩大類型：純上皮型和上皮間葉組織型。2012 年WHO又將MBC分為5組亞型。2019年WHO將MBC分為6 種類型：低級別腺鱗癌、纖維瘤病樣化生性癌、梭形細胞癌、鱗狀細胞癌、化生性癌伴異源間葉分化、混合性化生性癌。特殊基因表達有助于MBC 病理類型的診斷，如：多數(shù)鱗狀細胞癌CK5/6 表達陽性，鱗狀細胞癌和梭形細胞癌p63 表達陽性，伴骨或軟骨 化 生 的 癌S-100 表 達 陽 性［9，13］。一 項 納 入45 例MBC患者的研究［14］報告發(fā)現(xiàn)，混合型MBC患者比非混合型（鱗狀、梭形、癌肉瘤、軟骨樣細胞癌）MBC 患者的生存率低，確定病理類型有助于MBC 診治和判斷預后。本研究10 例患者的術后病理類型明確，2例混合型MBC 患者因復發(fā)轉移去世（生存期分別為7、56 個月），1 例梭形細胞癌患者失訪，其余患者均生存。

研究［6］認為，MBC多為三陰性乳腺癌，MBC組織的ER 陰性率高達91%，PR 陰性率81%，HER-2 陰性率81%，三陰性率77%～96%。本研究中10 例MBC患者均為三陰性乳腺癌。研究［15］發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織ki67≥14%的MBC 患者的預后差，5 年總生存率低。但本研究納入的10 例患者腫瘤組織ki67 表達均＞14%，其中8 例患者甚至達到了40%以上，但隨訪中7 例患者仍存活（生存期最長達83 個月）。因此，不同病理類型的MBC 患者的生存和預后不同，病理及免疫組化確定MBC 病理類型有助于判斷患者生存及預后。

MBC 的發(fā)病率極低，目前臨床尚無標準MBC 治療方案。手術、術后放化療是MBC 的主要治療方式。免疫治療可用于MBC 的治療方案中。手術治療是目前MBC 的首選治療方法，但最佳手術方式仍未明確。研究［16］表明，與乳房全切術比較，選擇保乳術治療的早期MBC 患者的3 年總體生存率高，但對晚期MBC 患者選擇保乳術并不能提高其3 年生存率。對于局部晚期MBC 建議選擇單側乳房切除術。因MBC 腋窩淋巴結轉移少，傳統(tǒng)乳房全切手術方式嚴重影響患者的術后生活質量，我們建議在手術前要進行前哨淋巴結活檢，根據(jù)活檢結果選擇術中是否行腋窩淋巴結清掃。

研究［4］發(fā)現(xiàn)，新輔助治療可能會耽誤MBC 患者的最佳手術時機。本研究中，3 例患者接受新輔助化療，其中1 例患者達到CR。但對于有手術機會的患者，應首選手術治療。

臨床上常因MBC 腫瘤體積大、分期晚、多為三陰性乳腺癌，多數(shù)MBC 患者行術后化療、姑息性化療。有學者［4］研究發(fā)現(xiàn)，MBC 術后化療患者和未化療者的生存率無明顯差異。但另一項研究［17］報道，接受和未接受術后化療的MBC患者5年生存率分別為71%和40%。推測其可能與選擇的人群及化療方案不同有關。蒽環(huán)類方案治療的MBC 患者的生存率更高。本研究中接受蒽環(huán)類方案的5 例（71.4%）患者均處于生存狀態(tài)，生存期最長已達83個月。

與浸潤性乳腺癌相比，MBC 術后放療暫無統(tǒng)一標準，術后放療與MBC患者較好預后有關。2021 年乳腺癌CSCO 指南建議，對≥4 個腋窩轉移性淋巴結；原發(fā)腫瘤≥5 cm，或腫瘤侵及乳房皮膚、胸壁；淋巴結轉移1～3 枚的T1-2 期；T1-2 期乳腺單純切除聯(lián)合前哨淋巴結活檢的乳腺癌患者應進行輔助放療，但目前沒有針對MBC的放療指南。因MBC腫瘤體積大、生長速率快、惡性程度高、侵襲性強，術后可能更早出現(xiàn)復發(fā)轉移［17］，因此，應考慮在腫瘤切除術后輔助放療，抑制腫瘤進展，提高MBC 患者的總體生存率。多數(shù)MBC 為三陰性乳腺癌，免疫治療效果較差［8］。最新研究［18］發(fā)現(xiàn)，PD-1/PD-L1 抑制劑可用于治療侵襲性和化療不敏感的MBC。

綜上所述，MBC 主要臨床表現(xiàn)為體積較大的乳房腫塊，超聲檢查可見以低回聲為主的致密性腫塊，MRI 檢查可見T2 加權高信號。腫瘤切除術后組織病理檢查可明確MBC診斷，對疑似MBC的患者應避免進行術前乳房腫塊細針穿刺細胞學檢查，可避免漏診誤診。當影像學檢查提示MBC 可能時，建議行腫瘤切除術中冰凍廣泛取材和（或）術后病理檢查。MBC 的腋窩淋巴結轉移率較低，腫瘤切除術中應行前哨淋巴結活檢，根據(jù)淋巴結病理診斷決定是否進一步清掃腋窩淋巴結，從而減輕患者的手術創(chuàng)傷，有利于術后恢復。手術切除輔助以術后放、化療是MBC的主要治療方法，但效果存在差異。