首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院 那開憲

調(diào)脂治療是心腦血管疾病防治的重中之重，是目前防治動(dòng)脈粥樣硬化的基石。自1994年4S研究結(jié)束以來，在整整20年的歷程中，他汀類藥物在降膽固醇領(lǐng)域一枝獨(dú)秀，在血脂異常和動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的防治中發(fā)揮了革命性的作用。目前他汀類藥物已廣泛應(yīng)用于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的預(yù)防和治療中。臨床研究表明，他汀類藥物能顯著降低血漿低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，降低ASCVD患者的死亡率，并改善預(yù)后。然而，在臨床實(shí)踐中，部分患者在接受足量他汀藥物治療時(shí)，血漿LDL-C水平仍無法達(dá)標(biāo)。因此，他汀類藥物聯(lián)合其他調(diào)脂藥物治療是一種趨勢(shì)。

病例

李某，男性，67歲，退休工人，平素身體健康，否認(rèn)高血壓、冠心病及糖尿病病史，發(fā)現(xiàn)高血脂癥7-8年，從未進(jìn)行治療。吸煙、飲酒40余年，每日一包煙，2-3兩白酒。平素喜歡吃肉，尤其喜歡吃肥肉。16個(gè)月前因不穩(wěn)定性心絞痛住院治療，做冠狀動(dòng)脈造影示左主干近端狹窄60%，左前降支及回旋支近端狹窄80%-90%，右冠狀動(dòng)脈近端狹窄60%，建議其做心臟搭橋手術(shù)。術(shù)后無不適，一直按照冠心病二級(jí)預(yù)防治療，給予阿司匹林、氯吡格雷、富馬酸比索洛爾、立普妥及消心痛治療。術(shù)后多次復(fù)查均顯示總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及甘油三酯均高，醫(yī)生曾給予立普妥聯(lián)合貝特類藥物治療，但因惡心、乏力，肝功能升高（高出正常值3倍）而終止調(diào)脂治療。由于李某血脂高，呈混合型高脂血癥，一天患者找筆者看病，要求調(diào)脂治療。筆者考慮李某應(yīng)用立普妥20mg/d治療3個(gè)月，血脂仍高，改服瑞舒伐他汀鈣20mg/d治療3個(gè)月后血脂略有下降，仍顯示總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及甘油三酯均高。于是筆者建議患者在瑞舒伐他汀鈣治療基礎(chǔ)上加服依折麥布10mg/d治療，并告知目前依折麥布未進(jìn)入醫(yī)保，屬于自費(fèi)。李某起初不理解，認(rèn)為他汀類藥物是調(diào)脂治療的王牌藥物，其他藥物均比不上它，如果聯(lián)合其他藥物也是無效，不如把瑞舒伐他汀鈣加量。筆者告訴他，瑞舒伐他汀鈣的劑量已經(jīng)屬于高限量了，加量是禁忌的，若過量會(huì)引發(fā)他汀類藥物的毒副作用。依折麥布本身具有降低低密度脂蛋白膽固醇15%-20%的作用，毒副作用少，他汀類藥物與依折麥布聯(lián)合調(diào)脂治療是目前指南推薦的治療方法。經(jīng)過筆者的耐心說服，李某終于同意筆者的調(diào)脂方案。經(jīng)過瑞舒伐他汀鈣20mg/d與依折麥布10mg/d聯(lián)合治療，2個(gè)月后李某調(diào)脂治療明顯有效，4個(gè)月后血脂指標(biāo)趨于正常，6個(gè)月后血脂指標(biāo)正常，未發(fā)現(xiàn)心肌酶譜、肝功能、腎功能異常，李某也無任何不適。

他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

他汀類藥物主要通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，有效地減少或阻斷體內(nèi)膽固醇的合成，使血漿總膽固醇下降，同時(shí)刺激低密度脂蛋白（LDL）的肝攝取，降低LDL-C及極低密度脂蛋白。依折麥布作為小腸膽固醇吸收抑制劑，在降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油及載脂蛋白B的同時(shí)，可提升高密度脂蛋白膽固醇水平；此外，依折麥布尚有抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用，可進(jìn)一步降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)；且依折麥布在具有較高安全性的同時(shí)，不升高血清前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9的水平，故而不影響血清低密度脂蛋白膽固醇的代謝。依折麥布不通過CYP450酶系代謝，故與臨床上多類藥物無相互作用。由于其不影響三酸甘油（TG）、脂肪酸、膽汁酸、孕酮、乙炔雌二醇及脂溶性維生素A、D的吸收，大大提高了臨床應(yīng)用的耐受性和安全性。研究表明依折麥布可降低血清總膽固醇水平13.5%、LDL-C水平18.6%、甘油三酯水平8%，升高HDL-C水平3%，且具有良好的耐受性?；谒∨c依折麥布的藥代動(dòng)力學(xué)研究提示兩種藥物之間的藥代動(dòng)力學(xué)無相互影響，可聯(lián)合應(yīng)用抑制膽固醇的吸收與合成，兩藥聯(lián)合應(yīng)用能加強(qiáng)降脂效果。依折麥布因其特殊代謝途徑而具有較高的安全性和耐受性，成為當(dāng)前與他汀類藥物聯(lián)合治療策略的理想選擇。

一項(xiàng)基于歐洲及北美人群的大型試驗(yàn)IMPROVE-IT試驗(yàn)對(duì)依折麥布的心血管獲益觀察有了新的結(jié)果，該實(shí)驗(yàn)主要評(píng)估2005-2010年的18144例確診為急性冠脈綜合征并且合并LDL-C升高的患者使用依折麥布/辛伐他汀組與辛伐他汀40mg組治療后的LDL-C水平與相應(yīng)的心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率，其觀察結(jié)果為心血管死亡率、非致死性心肌梗死發(fā)生率、非致命性腦卒中、不穩(wěn)定性心絞痛再入院率及冠脈血運(yùn)重建率，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示使用依折麥布/辛伐他汀組能更明顯地降低LDL-C的水平，與辛伐他汀+安慰劑組相比，辛伐他汀+依折麥布組的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)降低6%。IMPROVE-IT試驗(yàn)表明，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)可隨LDL-C水平降低而成比例地降低，與他汀類藥物的多效性無關(guān)。同時(shí)其與單獨(dú)使用辛伐他汀的心血管獲益程度是相似的。目前已有很多國內(nèi)外試驗(yàn)證實(shí)他汀聯(lián)合依折麥布治療高脂血癥是有效而安全的。加拿大和歐洲一項(xiàng)基于65歲以上人群的研究表明阿托伐他汀10mg+依折麥布比單用阿托伐他汀20mg更能使LDL-C、高密度脂蛋白（HDL）、載脂蛋白B（ApoB）達(dá)到目標(biāo)值，試驗(yàn)觀察12周后聯(lián)合組與單用阿托伐他汀組的降脂的比率為LDL-C 47%∶35%、HDL 63%∶53%、ApoB 47%∶38%，且具有較好的耐受性。GRAVITY研究也證實(shí)小劑量他汀聯(lián)合依折麥布比單獨(dú)使用大劑量他汀能獲得更好的降脂療效，同時(shí)降低了他汀的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。國外一項(xiàng)集合了17項(xiàng)試驗(yàn)，入組8667例受試者的薈萃分析提示他汀聯(lián)合依折麥布比單獨(dú)使用他汀更有效且安全，耐受性良好。

應(yīng)用依折麥布的安全性如何

臨床實(shí)踐表明無論應(yīng)用依折麥布單一治療，或與他汀類調(diào)脂藥物聯(lián)合降脂治療，均具有較高安全性。當(dāng)依折麥布單一治療時(shí)，可能導(dǎo)致丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，升高的程度一般為轉(zhuǎn)氨酶正常值上限的3倍以內(nèi)，且與安慰劑對(duì)照組比較，這一影響差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而且，依折麥布和他汀類聯(lián)合降脂治療所導(dǎo)致的肝酶升高，與他汀類單獨(dú)降脂治療時(shí)所致肝酶升高相比，其差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國外一項(xiàng)薈萃分析了由14471個(gè)對(duì)象構(gòu)成的18個(gè)他汀/依折麥布＋他汀/安慰劑的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示，肝酶升高的發(fā)生率在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。致命性肝衰竭，無論單用依折麥布或是依折麥布聯(lián)合其他降脂藥物治療均罕見，僅有個(gè)別病例報(bào)道。伴或不伴肌炎的肌痛以及肌酸激酶的升高在他汀治療中相對(duì)常見。然而在他汀治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用依折麥布，與單用他汀治療相比，并不會(huì)增加肌酸激酶升高的發(fā)生率。GRAVITY研究也證實(shí)小劑量他汀聯(lián)合依折麥布比單獨(dú)使用大劑量他汀能獲得更大的降脂療效，同時(shí)降低了他汀的不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

臨床什么情況應(yīng)單用或聯(lián)合依折麥布調(diào)脂治療

臨床上凡遇到以下情況可應(yīng)用依折麥布治療：①與常規(guī)劑量他汀聯(lián)合用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者或慢性腎臟疾病患者預(yù)防心血管事件；②經(jīng)常規(guī)劑量他汀治療后膽固醇水平仍不能達(dá)標(biāo)者，可聯(lián)合應(yīng)用依折麥布；③不適于或不能耐受他汀治療的患者，可應(yīng)用依折麥布單藥治療；④以TG升高為主要表現(xiàn)的混合型血脂異?；颊?，可聯(lián)合應(yīng)用非諾貝特與依折麥布；⑤接受特殊治療（如血漿置換療法）血脂仍未能達(dá)標(biāo)的純合子型家族性高膽固醇血癥患者，可聯(lián)合應(yīng)用依折麥布與他汀治療；⑥用于純合子型谷甾醇血癥（或植物甾醇血癥）患者的治療。這些建議為臨床醫(yī)生提供了更為明確的依據(jù)。依折麥布的推薦劑量為5-10mg/d，可以在每日任一時(shí)間段服用，食物不影響療效。不主張妊娠婦女及哺乳期婦女應(yīng)用。