2022年3月25日，Nature Structural&Molecular Biology在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院深圳理工大學(xué)（籌）葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)和武漢大學(xué)人民醫(yī)院張振濤團(tuán)隊(duì)完成的最新成果。研究發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)藍(lán)斑部位的去甲腎上腺素代謝產(chǎn)物DOPEGAL共價(jià)修飾Tau蛋白的K353位點(diǎn)，促進(jìn)Tau的聚集和病變的播散。該研究為探索阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，AD）的發(fā)病機(jī)制研究提供了新視角。

AD是神經(jīng)退行性疾病，腦內(nèi)Tau蛋白的異常聚集是AD重要的病理表現(xiàn)。迄今為止，Tau蛋白異常聚集的分子機(jī)制尚不明確。病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，藍(lán)斑是腦內(nèi)Tau蛋白聚集的起始位點(diǎn)之一，Tau蛋白首先在藍(lán)斑形成病理性聚集體，并向其他腦區(qū)播散，致使腦內(nèi)廣泛的Tau蛋白聚集和神經(jīng)損傷，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。那么，為何藍(lán)斑部位的Tau蛋白更易聚集？

科研團(tuán)隊(duì)針對(duì)腦內(nèi)Tau蛋白聚集的分子機(jī)制進(jìn)行了長(zhǎng)期探索。前期研究發(fā)現(xiàn)，藍(lán)斑部位的單胺氧化酶A（MAO-A）將去甲腎上腺素氧化為DOPAGEL，DOPAGEL激活了天冬酰胺內(nèi)肽酶（AEP）的表達(dá)，AEP剪切Tau蛋白，促進(jìn)其聚集和播散（Journal of Clinical Investigation，2020）。而后，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)ApoE3與Tau相結(jié)合，減少AEP對(duì)Tau的剪切，但AD相關(guān)的等位基因ApoE4失去了結(jié)合Tau蛋白的能力，使Tau更易被AEP剪切；ApoE4能夠抑制囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白VMAT的水平，使去甲腎上腺素難以進(jìn)入突觸囊泡，而滯留在胞漿中被MAO-A氧化，生成DOPAGEL（Acta Neuropathologica，2021）。

最新研究進(jìn)一步探索了DOPAGEL對(duì)Tau的修飾作用，發(fā)現(xiàn)DOPAGEL可以直接共價(jià)修飾Tau的K353位點(diǎn)，與全長(zhǎng)的Tau相比，AEP剪切形成的Tau蛋白片段更易被DOPAGEL修飾。DOPAGEL修飾的Tau蛋白聚集能力更強(qiáng)，且形成的病理性聚集體作為“種子”誘導(dǎo)Tau蛋白單體的聚集能力更強(qiáng)。在Tau轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)阻斷MAO-A的活性，或?qū)au的K353位點(diǎn)突變后可以阻斷DOPAGEL對(duì)Tau的修飾，部分緩解Tau病變的播散。

本研究揭示了為何AD發(fā)病過(guò)程中藍(lán)斑區(qū)域的Tau蛋白首先發(fā)生聚集形成病理性包涵體，這對(duì)闡釋AD患者腦內(nèi)Tau蛋白聚集體的起始和播散過(guò)程具有重要的啟示作用。這樣，在AD疾病的早期對(duì)MAO-A用小分子藥物進(jìn)行抑制或極大減緩Tau的病理改變。然而，這一新機(jī)制可否推廣到其他與Tau病理改變有關(guān)的Tauopathies疾病，需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

（深圳先進(jìn)技術(shù)研究院）