首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院 那開(kāi)憲

我國(guó)成人糖尿病的患病率為11.2%，糖尿病患者高達(dá)1.14億，居全世界榜首。二型糖尿病患者有70%-80%死于心血管的并發(fā)癥，心衰與糖尿病常常合并存在。糖尿病可使患者的心衰風(fēng)險(xiǎn)升高，死亡率增加。心衰可使患者的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加，預(yù)后更差。在臨床上對(duì)于心衰合并糖尿病的患者該如何管理，始終是臨床上的難題。

病例

李大媽?zhuān)?1歲，身高1.63米，體重70公斤。父親患糖尿病，13年前死于心力衰竭。李大媽15年前體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)空腹血糖8mmol/L，糖化血紅蛋白7.2%，餐后血糖11.8mmol/L，被診斷為糖尿病。剛開(kāi)始因沒(méi)有任何癥狀，醫(yī)生建議她控制體重，節(jié)制飲食，暫時(shí)不服用降糖藥物。由于李大媽工作比較忙碌，故未嚴(yán)格執(zhí)行醫(yī)生的醫(yī)囑。在父親因糖尿病心力衰竭去世后，她才重視醫(yī)生的囑咐，但是當(dāng)時(shí)空腹血糖9.2mmol/L，餐后血糖13.8mmol/L，糖化血紅蛋白7.7%，體重72kg。醫(yī)生建議減肥、控制體重，同時(shí)行二甲雙胍藥物治療。李大媽按醫(yī)生醫(yī)囑嚴(yán)格管控糖尿病。一年后體重減少了6公斤，空腹及餐后血糖均達(dá)標(biāo)。兩年后李大媽常常與朋友們到國(guó)內(nèi)外游玩，幾乎每一年外出3-4次。由于活動(dòng)量大，零食及飯量比以前多一些，曾多次到醫(yī)院行血糖檢測(cè)，空腹血糖7-9mmol/L及餐后血糖11.8-13mmol/L，糖化血紅蛋白7%-8%。體重一直維持在66kg左右。醫(yī)生建議她節(jié)制飲食，加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)，并加服格列本脲服用。自從服用這兩種降糖藥物后，李大媽血糖時(shí)好時(shí)壞，以正常范圍較多。李大媽曾多次到醫(yī)院看病，醫(yī)生認(rèn)為其血糖控制較滿(mǎn)意，因此仍維持治療。5年前李大媽發(fā)現(xiàn)高血壓，醫(yī)生給予絡(luò)活喜治療，血壓控制滿(mǎn)意。

近些年來(lái)，李大媽時(shí)常感到乏力、氣短、下肢水腫。因而停止外出活動(dòng)，體重逐漸恢復(fù)至70kg。多次到醫(yī)院看病，空腹血糖8-9mmol/L，餐后血糖12-14mmol/L，糖化血紅蛋白8%左右，尿蛋白兩個(gè)加號(hào)，腎功能正常；心電圖示左心室肥厚；心臟超聲心動(dòng)圖示左心室肥厚、二尖瓣輕度返流、EF66%。醫(yī)生考慮李大媽癥狀及水腫與糖尿病控制不佳有關(guān)，建議用胰島素治療，李大媽認(rèn)為胰島素治療后會(huì)終身治療，未同意，要求口服藥物治療。醫(yī)生給予絡(luò)活喜、沙格列汀、二甲雙胍、格列本脲及托拉塞米藥物治療。并告訴李大媽下肢水腫消退就停服托拉塞米。李大媽自從服用托拉塞米后乏力、氣短及水腫有所緩解，因此，一直未停服托拉塞米。兩年來(lái)李大媽多次因心悸、心慌、氣短、下肢水腫到醫(yī)院看病，并收住院治療。診斷為高血壓、糖尿病、糖尿病腎病、收縮功能不全性心力衰竭。每一次均經(jīng)強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張血管等措施控制心力衰竭后給予纈沙坦、托拉塞米、富馬酸比索洛爾、螺內(nèi)酯、二甲雙胍、沙格列汀及胰島素治療。李大媽?xiě)?yīng)用這些藥物后，幾乎每隔2個(gè)月左右就會(huì)因心力衰竭加重而到社區(qū)醫(yī)院住院治療。五個(gè)月前，她又因心力衰竭住社區(qū)醫(yī)院，做心臟超聲心動(dòng)圖示左心室肥厚、二尖瓣及主動(dòng)脈瓣輕度至中度返流，EF34%。因患者多次心力衰竭住院，故該社區(qū)醫(yī)院請(qǐng)筆者會(huì)診，指導(dǎo)出院如何進(jìn)行治療。筆者看了患者多次住院病歷及本次住院檢查情況，并細(xì)致地檢查了患者后，建議患者心力衰竭治療由傳統(tǒng)三聯(lián)治療改為新興的四聯(lián)治療，即：富馬酸比索洛爾及螺內(nèi)酯保留，將纈沙坦改為沙庫(kù)巴曲纈沙坦（諾心妥），將沙格列汀改為達(dá)格列凈（鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑）。

筆者告訴社區(qū)醫(yī)生，后兩種藥物能夠顯著降低心力衰竭患者主要復(fù)合心血管事件、心血管死亡和全因死亡，而且還能降低心衰合并糖尿病患者的糖化血紅蛋白水平，減少胰島素使用，提示這二種藥物的應(yīng)用不但能使心衰獲益，還有一定的降糖獲益。近些年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究表明，新四聯(lián)療法優(yōu)于傳統(tǒng)三聯(lián)療法。目前新四聯(lián)藥物已成為指南推薦治療心衰的標(biāo)準(zhǔn)化治療。經(jīng)過(guò)新四聯(lián)治療，李大媽這五個(gè)月來(lái)心力衰竭控制滿(mǎn)意，一直在社區(qū)門(mén)診隨訪(fǎng)，沒(méi)有再次住院治療。

教訓(xùn)

①對(duì)于合并糖尿病的心血管病患者，血糖控制達(dá)標(biāo)以降低心血管風(fēng)險(xiǎn)尤為重要，需根據(jù)病史及心血管風(fēng)險(xiǎn)的防控重點(diǎn)有針對(duì)性地選用降糖藥。如體重、有無(wú)心血管疾病、肝腎功能等個(gè)體情況選擇糖尿病藥物。該患者體重超標(biāo)，應(yīng)選擇降低體重的降糖藥物，不應(yīng)該選擇增加體重的磺脲類(lèi)藥物；糖尿病伴高血壓降壓藥物應(yīng)首選ACEI或ARB類(lèi)藥物。

②近年來(lái)患者常常感到氣短、乏力伴下肢水腫，服用托拉塞米癥狀有所緩解，應(yīng)考慮患者存在心力衰竭。

③患者從舒張功能不全、心力衰竭很快過(guò)渡到收縮功能不全性心力衰竭，說(shuō)明病情進(jìn)展較快，傳統(tǒng)的三聯(lián)療法效果不滿(mǎn)意，應(yīng)盡快選擇新四聯(lián)藥物治療，可以顯著降低心衰死亡率。改善患者預(yù)后。

糖尿病與心力衰竭關(guān)系

心衰與糖尿病常常合并存在。糖尿病可使患者的心衰風(fēng)險(xiǎn)升高，死亡率增加。心衰可使患者的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加，預(yù)后更差。在Framingham心臟研究中，在調(diào)整其他心血管危險(xiǎn)因素后，男性心衰發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，女性增加4倍。在高危人群中，糖化血紅蛋白每升高1%，心力衰竭發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加8%-36%。在各國(guó)臨床研究的資料中顯示，血糖控制不佳會(huì)增加心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，二型糖尿病合并心功能不全患者的發(fā)病率和死亡率均明顯高于非糖尿病人群，心衰在發(fā)病住院患者中約占24%-47%。糖尿病患者有70%-80%死于心血管的并發(fā)癥，與非糖尿病患者相比，男性糖尿病患者心血管疾病死亡和心衰發(fā)生的危險(xiǎn)性增加2倍，女性增加3倍。

指南推薦心衰合并糖尿病患者的心衰治療藥物

國(guó)內(nèi)外心力衰竭指南一致認(rèn)為心衰合并糖尿病患者心力衰竭治療藥物的治療目標(biāo)是：①降低死亡率；②預(yù)防因心衰惡化而再次住院；③改善臨床狀態(tài)、功能能力和生活質(zhì)量。

為了達(dá)到這個(gè)治療目標(biāo)，國(guó)內(nèi)外指南推薦以下藥物：①ACEI/ARB：ACEI是第一類(lèi)被證明可以降低HFrEF患者死亡率和發(fā)病率的藥物。ACEI還可改善患者的癥狀。建議所有的HFrEF患者使用ACEI類(lèi)藥物，除非有禁忌證或者不能耐受。應(yīng)用時(shí)應(yīng)滴定至最大耐受劑量。因嚴(yán)重副作用不能耐受ACEI或ARNI的患者推薦使用ARB。ESC、AHA及中國(guó)指南均推薦，心衰合并糖尿病的患者使用ACEI/ARB，以改善預(yù)后；但應(yīng)警惕腎功能惡化及高血鉀風(fēng)險(xiǎn)，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)電解質(zhì)、腎功能。

②血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）：ARNI作用于利鈉肽系統(tǒng)和RAAS系統(tǒng)，在阻斷RAAS不利作用的同時(shí)，增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)的有益作用，有效地逆轉(zhuǎn)心衰患者的心臟重構(gòu)和阻擊心衰進(jìn)程。沙庫(kù)巴曲纈沙坦能夠改善HFrEF患者的預(yù)后、生存質(zhì)量及癥狀，此外還能減少患者對(duì)袢利尿劑的需求。指南推薦對(duì)于盡管使用了上述最佳治療方案仍有癥狀的HFrEF患者，建議門(mén)診使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦代替ACEI或ARB。未使用過(guò)ACEI的初治（即新發(fā)）HFrEF患者，可考慮啟動(dòng)沙庫(kù)巴曲纈沙坦（IIb，B）。開(kāi)始使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的患者應(yīng)有足夠的血壓且eGFR≥30mL/min/1.73m2。ACEI治療后的患者換用ARNI時(shí)需要有一個(gè)36小時(shí)的洗脫期，以降低血管性水腫風(fēng)險(xiǎn)。

③β受體阻滯劑：無(wú)論是否合并糖尿病，β受體阻滯劑已被證明均可降低心衰患者的死亡率及住院率，同時(shí)改善患者的癥狀。故指南推薦一旦心衰診斷成立，就可以同時(shí)啟用ACEI和β受體阻滯劑。在臨床穩(wěn)定、血容量正常的患者中，應(yīng)從低劑量開(kāi)始啟用β受體阻滯劑，并逐漸增至最大耐受劑量。

④醛固酮受體拮抗劑（MRA）：指南指出除了ACEI和β受體阻滯劑之外，推薦所有HFrEF患者使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（螺內(nèi)酯或依普利酮）以降低死亡率和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。MRA還能改善患者的癥狀。糖尿病合并心衰患者進(jìn)行MRA治療時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能及電解質(zhì)情況。血鉀≥5.0mmol/L的腎功能不全者應(yīng)慎用MRA。

⑤伊伐布雷定：伊伐布雷定通過(guò)抑制竇房結(jié)中的If通道來(lái)減慢心率，對(duì)竇性心律患者有效。伊伐布雷定可顯著降低射血分?jǐn)?shù)下降的心衰（HFrEF）患者（β受體阻滯劑禁忌、竇性心律、心率＞70bpm）的主要終點(diǎn)事件。既往研究同樣顯示，無(wú)論患者是否合并糖尿病，伊伐布雷定對(duì)心衰預(yù)后的改善作用一致。伊伐布雷定是慢性HFrEF竇性心律患者降低心率的輔助藥物。該藥可以降低正常竇性心律患者的心率，而不會(huì)降低血壓。

⑥利尿劑：對(duì)于有液體潴留的心衰患者，利尿劑能夠充分控制和有效消除液體潴留的藥物，是心衰標(biāo)準(zhǔn)治療中必不可少的組成部分。

⑦地高辛：洋地黃類(lèi)藥物具有正性肌力作用。研究顯示使用地高辛可改善心衰患者的癥狀和運(yùn)動(dòng)耐量。薈萃分析顯示心衰患者長(zhǎng)期使用地高辛對(duì)死亡率的影響是中性的，但降低住院風(fēng)險(xiǎn)。在《洋地黃類(lèi)藥物臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)2019》中對(duì)洋地黃類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用給出了推薦：心衰：應(yīng)用了利尿劑、ACEI/ARB/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑后，仍持續(xù)有癥狀的心衰患者（LVEF≤45%）可使用地高辛（Ⅱa，B）；心衰癥狀嚴(yán)重的HFrEF患者可考慮使用地高辛降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)（Ⅱa，B）。房顫：地高辛可用于房顫患者的心室率控制（Ⅰ，B）。

⑧維立西呱：維立西呱是一種可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC）刺激劑，可不依賴(lài)內(nèi)源性一氧化氮（NO）水平而直接刺激sGC；同時(shí)與內(nèi)源性NO協(xié)同作用，使環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）通路上調(diào)，從而起到抗心室重構(gòu)、抗纖維化、擴(kuò)張血管、增加腎血流量、改善水鈉潴留的作用。

指南推薦心衰合并糖尿病患者的血糖藥物選擇

①增加心衰風(fēng)險(xiǎn)的降糖藥物：噻唑烷二酮類(lèi)藥物可顯著增加心衰風(fēng)險(xiǎn)及死亡率，F(xiàn)DA禁止其用于心衰患者。DPP4抑制劑沙格列汀可增加心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，且心衰發(fā)生后死亡風(fēng)險(xiǎn)亦顯著增加。因此，指南嚴(yán)禁這些藥物應(yīng)用于心衰治療。目前，羅格列酮、吡格列酮、沙格列汀的說(shuō)明書(shū)禁忌證包括心衰及心衰高?；颊?。

②對(duì)心衰有中性影響的降糖藥物：二甲雙胍是美國(guó)指南推薦的糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或心衰患者的一線(xiàn)降糖藥物。多項(xiàng)觀察性研究及薈萃分析結(jié)果表明，二甲雙胍可降低糖尿病合并ASCVD或心衰患者的死亡率，但由于缺乏安慰劑對(duì)照的心血管結(jié)局試驗(yàn)，因此仍定義為中性。除此之外，GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP4抑制劑（除外沙格列?。┍徽J(rèn)為對(duì)心衰有中性的影響。觀察性研究認(rèn)為，磺脲類(lèi)藥物和胰島素可增加心衰患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，但尚缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證。

③降低心衰風(fēng)險(xiǎn)的降糖藥物：SGLT2i可以增加尿糖排泄、尿鈉排泄和滲透性利尿，改善心肌能量代謝，改善心室重構(gòu)，改善心功能，對(duì)于心臟-腎臟-代謝系統(tǒng)都有獲益。SGLT2i可降低糖尿病患者的心衰住院風(fēng)險(xiǎn)及心血管復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在主要不良心血管事件（MACE）事件上，SGLT2i治療糖尿病較其他降糖藥物更有優(yōu)勢(shì)，且不合并糖尿病的心衰患者亦可獲益。2021ESC心衰指南推薦HFrEF患者使用達(dá)格列凈或恩格列凈，以降低心衰住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

HFrEF的新四聯(lián)治療

隨著近些年來(lái)心衰研究的蓬勃發(fā)展，心衰治療藥物也不斷涌現(xiàn)，包括ACEI、ARB、β受體阻滯劑等。20世紀(jì)80年代中期以來(lái)，神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑[ACEI]+β受體阻滯劑+醛固酮受體拮抗劑）成為心衰治療金標(biāo)準(zhǔn)，使心衰住院率和死亡率明顯下降。由此進(jìn)入到了心衰治療的金三角時(shí)代。2014年以來(lái)，里程碑式的RCT研究越來(lái)越多，包括血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2抑制劑）等，成為治療心衰的明星藥物。射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF）的藥物治療迎來(lái)了新格局時(shí)代，原有的治療心衰金三角也進(jìn)行了更新。目前無(wú)論是否合并糖尿病，新四聯(lián)（ACEI/ARB/ARNI+β受體阻滯劑+MRA+SGLT2i）已成為心衰的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。研究表明，與傳統(tǒng)治療相比，“新四聯(lián)治療”不僅可降低心血管死亡、心衰再入院風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)在不同年齡階段的心衰患者中，“新四聯(lián)治療”延長(zhǎng)無(wú)心血管死亡或首次心衰住院生存期，尤其是在55歲心衰患者中，無(wú)心血管死亡或首次心衰住院生存期增加8.3年，生存期增加6.3年。

心衰合并糖尿病患者的血糖控制目標(biāo)

截至目前，尚無(wú)前瞻性研究證實(shí)將心衰合并糖尿病患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平控制在哪個(gè)范圍內(nèi)更佳。既往觀察性研究結(jié)果表明，HbA1c水平與糖尿病患者的心衰發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和糖尿病合并心衰的死亡風(fēng)險(xiǎn)呈U型關(guān)系。研究普遍認(rèn)為將HbA1c水平控制在7%-8%之間的風(fēng)險(xiǎn)最低。中國(guó)指南亦推薦，糖尿病合并心衰患者的HbA1c目標(biāo)值為7%-8%。