孔 博，尹相吉，錢常歡，施宇博，龐維鵬，溫路路，孟小賓，栗棲鳳，李亞玲，劉愛玲，崔 平

［1.河北北方學(xué)院，河北 張家口 075000；2.天津渤海農(nóng)牧產(chǎn)業(yè)聯(lián)合研究院有限公司，天津 300300；3.瑞普（天津）生物藥業(yè)有限公司，天津 300302］

阿莫西林（amoxicillin，AMO）是一種在天然青霉素的基礎(chǔ)上人工合成的半合成抗生素， 是氨芐西林對(duì)羥基同系物［1］。 阿莫西林較傳統(tǒng)的注射青霉素應(yīng)用更為普遍， 對(duì)革蘭陰性菌的抗菌活性強(qiáng)于青霉素。 因其具有耐酸性強(qiáng)、殺菌效果好、抗菌譜廣、易溶于水、劑型多樣等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于獸醫(yī)臨床。 目前，在動(dòng)物生產(chǎn)領(lǐng)域，存在重復(fù)使用單一種類抗菌藥物或多種抗菌藥物混合使用不科學(xué)、不合理的情況，增加了動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生和傳播的風(fēng)險(xiǎn)， 給動(dòng)物細(xì)菌感染性疾病治療帶來了困擾，同時(shí)也對(duì)公共衛(wèi)生安全造成了嚴(yán)重威脅，因此，在獸醫(yī)臨床中，抗菌藥物的使用應(yīng)科學(xué)、合理，從而避免抗菌藥物的濫用以及細(xì)菌耐藥。筆者結(jié)合國內(nèi)外研究現(xiàn)狀， 從動(dòng)物用阿莫西林的理化特性、抗菌機(jī)理、安全性以及在獸醫(yī)臨床的應(yīng)用效果等方面進(jìn)行綜述， 以期為該抗菌藥物在獸醫(yī)臨床的科學(xué)合理使用提供參考。

1 理化特性

阿莫西林是一種半合成青霉素類抗生素，又稱羥氨芐青霉素，呈白色粉末狀，可微溶于水，不溶于乙醇，味微苦。 化學(xué)成分分析表明，其結(jié)構(gòu)為腺嘌呤核糖核苷酸，側(cè)鏈苯環(huán)上多一個(gè)羥基，與腺嘌呤核糖核苷酸藥物性質(zhì)基本相同， 屬于有氨基側(cè)鏈的青霉素。

2 藥理作用及機(jī)理

β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物因抗菌譜廣、抗菌活性顯著，被認(rèn)為是獸醫(yī)臨床最常用的抗菌藥物［2］。 在該類藥物中， 臨床應(yīng)用較多的是阿莫西林， 耐酸性強(qiáng)，口服吸收效果好，對(duì)胃腸道無明顯副作用，藥物代謝達(dá)峰時(shí)間為1～2 h，在體內(nèi)吸收迅速、分布廣泛、代謝快、生物利用度高。 阿莫西林是通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成發(fā)揮殺菌作用， 對(duì)大多數(shù)的革蘭陽性菌和革蘭陰性菌有殺滅作用， 包括肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌、沙門菌等。

阿莫西林耐酸性強(qiáng)， 口服后在胃腸道內(nèi)吸收效果好［3］。 在抗菌治療中，6-氨基青霉烷酸是阿莫西林的主要成分之一，含有β-內(nèi)酰胺環(huán)，可抑制細(xì)菌細(xì)胞壁內(nèi)酶的活性， 選擇性地結(jié)合細(xì)胞壁上的靶分子青霉素結(jié)合蛋白， 并抑制細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽的合成［4］。 部分青霉素結(jié)合蛋白屬于自溶酶，該酶一旦被激活會(huì)使菌體細(xì)胞裂解。 阿莫西林屬于繁殖期殺菌劑，通過抑制這些自溶酶，使細(xì)胞分裂延遲［5］，干擾細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽的合成［6］。 阿莫西林穿透細(xì)胞壁的能力強(qiáng)，動(dòng)物在服用阿莫西林后，藥物可穿透細(xì)菌的細(xì)胞壁，進(jìn)入菌體內(nèi)部，藥物中的內(nèi)酰胺基迅速水解，形成肽鍵，有效抑制細(xì)胞壁黏肽合成酶的活性［7］，從而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的合成，繼而抑制細(xì)菌合成細(xì)胞壁。 同時(shí)，細(xì)菌由于無法形成細(xì)胞壁，滲透屏障遭到破壞，水分大量滲入細(xì)菌內(nèi)部， 細(xì)菌因大量吸水而出現(xiàn)膨脹、裂解，從而發(fā)揮有效滅菌作用［8-9］。

3 安全性

馬衍平［10］通過開展阿莫西林克拉維酸鉀對(duì)小鼠的急性毒性試驗(yàn)， 測(cè)定了阿莫西林克拉維酸鉀的半數(shù)致死量。 按照0.4 mL/（10 g·BW）給小鼠灌胃不同濃度的阿莫西林，連續(xù)給藥7 d 后，小鼠未死亡且內(nèi)臟器官未發(fā)生病變， 測(cè)得其最大耐受量為5 000 mg/（kg·BW）， 相當(dāng)于臨床推薦劑量的400 倍。 試驗(yàn)結(jié)果表明，阿莫西林克拉維酸鉀無明顯的毒性，是一種安全、低毒的藥物。

De Sousa 等［11］通過評(píng)估不同濃度的阿莫西林對(duì)黑腹果蠅上皮腫瘤的致癌和遺傳毒性， 將100只幼蟲轉(zhuǎn)移到裝有1.5 g 馬鈴薯和5 mL 不同濃度阿莫西林的小瓶中，作用48 h 后，果蠅全部存活且未體現(xiàn)致癌效應(yīng)， 表明阿莫西林無致癌或遺傳毒性。

4 獸醫(yī)臨床應(yīng)用

4.1 阿莫西林治療動(dòng)物鏈球菌感染

阿莫西林可以用于治療和控制豬鏈球菌性全身感染及敗血癥， 空氣接觸或扁桃體感染多引起10～21 日齡仔豬發(fā)病，感染部位多發(fā)于關(guān)節(jié)、腦膜或心臟瓣膜，嚴(yán)重者可導(dǎo)致敗血癥［12］。豬鏈球菌的血清型有35 種，對(duì)家畜進(jìn)行某一血清型的疫苗接種較為困難， 使用抗菌藥物治療鏈球菌病是目前主要的治療方法。 阿莫西林對(duì)豬鏈球菌的最小抑菌濃度為0.06 μg/mL， 表明豬鏈球菌對(duì)阿莫西林等青霉素類抗菌藥物較為敏感。因此，臨床上病豬多使用注射用青霉素進(jìn)行治療， 部分豬場通過阿莫西林飲水給藥進(jìn)行治療。 由于阿莫西林在酸性環(huán)境中比較穩(wěn)定， 采用酸化的阿莫西林對(duì)豬鏈球菌病進(jìn)行早期治療效果較好， 有效率為95.0%～96.6%，治愈率為92.1%～93.3%［13］。 對(duì)于關(guān)節(jié)炎型豬鏈球菌病來說，病程長，不易治愈，可使用阿莫西林注射劑對(duì)病豬關(guān)節(jié)腔進(jìn)行局部注射給藥，療效顯著。

4.2 阿莫西林治療大腸桿菌引起的腸道感染

在獸醫(yī)臨床上， 阿莫西林多與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。 阿莫西林與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)用不僅可以降低細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的概率， 還可增加藥物療效。 陳志華等［14］研究了阿莫西林聯(lián)合舒巴坦對(duì)鴨大腸桿菌病的臨床療效， 通過體外抑菌試驗(yàn)和體內(nèi)療效試驗(yàn)， 證實(shí)阿莫西林與舒巴坦聯(lián)用能夠使最小抑菌濃度明顯下降， 最小抑菌濃度較阿莫西林降低了64 倍， 藥物增效幾十倍甚至幾百倍，同時(shí)會(huì)使產(chǎn)酶菌株重新恢復(fù)對(duì)藥物的敏感性， 治愈率可達(dá)92.5%。 舒巴坦屬β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，通過與阿莫西林結(jié)合可形成乙酰化酶復(fù)合物， 使細(xì)菌內(nèi)部酶失活，快速、有效地殺滅細(xì)菌，達(dá)到抗菌消炎的效果［15］。 耿雅麗等［16］對(duì)臨床上致病性大腸桿菌病，如仔豬黃痢、仔豬白痢以及水腫病進(jìn)行研究， 與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸鉀聯(lián)合使用，對(duì)仔豬6～9 mg/kg（以阿莫西林計(jì)）連續(xù)5 d 肌內(nèi)注射，結(jié)果表明，阿莫西林克拉維酸鉀可以有效治療大腸桿菌引起的仔豬腹瀉， 抗菌效果顯著。 此外， 阿莫西林對(duì)于動(dòng)物出血性胃腸炎具有一定的治療效果。 Unterer 等［17］對(duì)患有出血性胃腸炎的犬使用阿莫西林克拉維酸鉀進(jìn)行治療效果顯著，治療后患病犬體溫恢復(fù)正常，嘔吐、腹瀉等癥狀明顯改善，食欲恢復(fù)且無不良反應(yīng)，有效抑制了腸道病原微生物的繁殖。

4.3 阿莫西林治療細(xì)菌性奶牛乳房炎

細(xì)菌性奶牛乳房炎的病原主要有金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和無乳鏈球菌等［18］，在患病乳區(qū)注射抗菌藥物可使感染部位獲得高濃度藥物， 進(jìn)而達(dá)到更好的治療效果，并防止健康組織殘留。阿莫西林單獨(dú)或聯(lián)合β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對(duì)治療細(xì)菌性乳房炎具有較高的應(yīng)用價(jià)值［19］。 隋國燕等［20］通過使用復(fù)方阿莫西林乳房注入劑對(duì)感染乳區(qū)進(jìn)行注射給藥，停藥后，病原清除率高達(dá)94%，說明阿莫西林對(duì)病原菌具有較好的清除作用。 復(fù)方阿莫西林乳房注入劑由阿莫西林、 舒巴坦及潑尼松龍復(fù)合而成，能夠有效抑制病原菌，增強(qiáng)阿莫西林的抗菌活性和敏感性， 有效緩解由乳房炎引起的紅腫熱痛現(xiàn)象，對(duì)乳房炎具有良好的治療效果。

4.4 阿莫西林治療尿路感染

細(xì)菌性尿路感染是寵物常見的臨床疾病，寵物犬發(fā)病較多，貓發(fā)生尿路感染相對(duì)較少［21］。在犬和貓上， 由于動(dòng)物機(jī)體泌尿生殖系統(tǒng)異?；蛘邉?dòng)物機(jī)體免疫力較差， 大腸桿菌等致病菌侵入泌尿系統(tǒng)，造成尿路感染。大多數(shù)尿路感染由單一的細(xì)菌病原體引起，大腸桿菌最為常見［22］。阿莫西林對(duì)于患有散發(fā)性細(xì)菌性膀胱炎的犬和貓效果顯著，但單獨(dú)使用阿莫西林效果欠佳，臨床上多將阿莫西林和克拉維酸鉀聯(lián)合應(yīng)用對(duì)其進(jìn)行治療［23］。

4.5 阿莫西林治療呼吸道感染

Litster 等［24］比較了阿莫西林克拉維酸鉀、頭孢菌素和強(qiáng)力霉素對(duì)貓上呼吸道感染的臨床療效，按照藥物種類分為3 個(gè)治療組，阿莫西林克拉維酸鉀和強(qiáng)力霉素組的貓臨床好轉(zhuǎn)情況及攝食量等各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于頭孢菌素組， 表明阿莫西林克拉維酸鉀和強(qiáng)力霉素對(duì)治療貓上呼吸道感染均具有良好的效果。此外，使用阿莫西林對(duì)患有胸膜肺炎放線桿菌、 多殺性巴氏桿菌等感染引起的豬呼吸道疾病的病豬進(jìn)行治療，也具有良好的效果，表明阿莫西林能有效殺滅胸膜肺炎放線桿菌、 多殺性巴氏桿菌等多種致病菌， 阿莫西林在治療和預(yù)防細(xì)菌性呼吸道感染中發(fā)揮著重要作用， 對(duì)于高水平耐藥菌來說， 阿莫西林可結(jié)合克拉維酸鉀聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行治療［12］。

4.6 阿莫西林治療其他細(xì)菌感染性疾病

國外獸醫(yī)將阿莫西林作為預(yù)防牛剖腹產(chǎn)手術(shù)術(shù)后感染的主要藥物，通過對(duì)牛感染區(qū)局部給藥，使藥物在感染區(qū)發(fā)揮作用從而達(dá)到快速抗菌消炎的效果［25］。大腸桿菌、豬鏈球菌和腸球菌是引起臍帶感染常見的細(xì)菌， 對(duì)新生仔豬使用高劑量的阿莫西林，可預(yù)防仔豬早期臍帶感染，降低臍帶疝的發(fā)病率。此外，對(duì)于敏感菌引起的疾病能直接使用阿莫西林進(jìn)行治療。 蔣增海等［26］在進(jìn)行育肥豬急性豬丹毒感染的診治研究中， 通過對(duì)病豬肌肉注射青霉素以及在飼料中添加阿莫西林可溶性粉，豬急性豬丹毒病癥得到了有效控制， 有效降低了豬場的損失。青霉素類藥物因半衰期較短，采用肌肉注射的方式，藥物作用時(shí)間快，同時(shí)在飼料中添加阿莫西林可溶性粉，增加了復(fù)配藥物，可以有效延長和增強(qiáng)藥效。

5 阿莫西林對(duì)腸道微生物群的影響

Connelly 等［27］開發(fā)了β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物在豬體內(nèi)的腸道微生物模型， 給豬口服阿莫西林，觀察腸道微生物的變化。 結(jié)果顯示，阿莫西林可誘導(dǎo)豬腸道微生物群顯著變化，引起腸道生態(tài)菌群失調(diào)，出現(xiàn)抗菌藥物耐藥性基因群體。 口服阿莫西林的豬，糞便中共生乳桿菌、糞桿菌、巨球藻和草酸桿菌屬的豐度降低，嗜酸乳桿菌、約氏乳桿菌、普拉梭菌、艾氏乳桿菌等變化最大，嗜酸乳桿菌水平降低了2.5 倍，其他菌也有所降低。 有研究報(bào)道［28］，健康成年犬口服阿莫西林4～7 d 后，糞便微生物群中大腸桿菌表現(xiàn)出多種抗菌藥物的耐藥性。 以上研究結(jié)果表明，在動(dòng)物機(jī)體健康狀態(tài)下，服用阿莫西林會(huì)導(dǎo)致腸道生態(tài)平衡向革蘭陰性菌群轉(zhuǎn)變，造成生態(tài)菌群失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致微生物系統(tǒng)紊亂。

6 小結(jié)

無論是阿莫西林單方藥物還是復(fù)方藥物，在臨床上進(jìn)行疾病治療時(shí)，發(fā)揮作用的主要成分仍然是阿莫西林， 對(duì)敏感菌引起的各種細(xì)菌感染性疾病都具有較好的預(yù)防和治療效果， 但應(yīng)注意對(duì)癥治療，避免因不合理用藥導(dǎo)致耐藥現(xiàn)象的發(fā)生。