張域開 陳俊 宋勇莉 邱建華

中耳手術(shù)中通常會(huì)使用某種填塞材料以達(dá)到支撐、止血、吸水、防止粘連和促進(jìn)愈合等作用。由于中耳粘膜對(duì)異物非常敏感[1]，填塞物可能會(huì)引起炎癥反應(yīng)、異物反應(yīng)、鼓室粘連、纖維化及新骨形成等[2]，甚至?xí)斐陕犃p傷[3]，影響手術(shù)效果。理想的中耳填塞材料應(yīng)該具有以下功能和特點(diǎn)：可為移植物提供足夠的支撐；具有良好止血和吸水作用；可促進(jìn)傷口愈合；可預(yù)防鼓室粘連和粘膜纖維化；生物相容性好；可降解吸收；安全性高，無毒性；具有可塑性；性價(jià)比高，材料易獲得等[4];但是目前尚無完全符合上述要求的理想材料。從使用之初至今，中耳止血填塞材料經(jīng)歷了從不可吸收材料到可吸收材料的發(fā)展，每種材料各有利弊，但對(duì)于選擇哪一種填塞材料更合適尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。雖然也有研究者在進(jìn)行中耳手術(shù)時(shí)不進(jìn)行鼓室填塞，發(fā)現(xiàn)可以改善術(shù)后早期聽力，提高患者舒適度[4]，但由于手術(shù)操作難度較大，適應(yīng)癥少，移植物存在內(nèi)陷、移位的風(fēng)險(xiǎn)，臨床上很難廣泛開展，故術(shù)中使用填塞材料仍然不可或缺。本文就不同類型中耳填塞材料的特性、優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行綜述，為其臨床應(yīng)用提供參考。

1 不可吸收材料

不可吸收材料在中耳手術(shù)中應(yīng)用的目的主要是使中耳保持足夠的含氣空間，減少鼓膜移植物與鼓岬的粘連，防止鼓膜內(nèi)陷。曾經(jīng)使用過的不可吸收材料有石蠟、聚乙烯、聚四氟乙烯以及硅膠類制品等[5]。目前仍在中耳手術(shù)中使用的不可吸收材料主要是硅膠類產(chǎn)品[5]，主要在中耳分期手術(shù)中應(yīng)用，有較好的阻隔作用，可預(yù)防鼓室粘連[6]。也有研究者嘗試在一期手術(shù)中應(yīng)用，Anari等[5]在鼓室成形術(shù)中分別用硅膠片和明膠海綿填塞中鼓室，結(jié)果發(fā)現(xiàn)手術(shù)療效沒有明顯差別，但該研究?jī)H納入了78例患者，樣本量較小，研究有一定局限性。Elmorsy等[7]比較鼓室成形術(shù)中填塞與不填塞硅膠片患者術(shù)后聽力改善的差別，結(jié)果顯示術(shù)中填塞硅膠片可更好地改善術(shù)后聽力，可能是由于硅膠片可預(yù)防粘連發(fā)生，但遺憾的是該研究未報(bào)道兩者術(shù)后發(fā)生粘連的差別；此外，由于隨訪時(shí)間較短，無法對(duì)硅膠片置入后的遠(yuǎn)期影響進(jìn)行評(píng)估。雖然不可吸收材料在早期手術(shù)中發(fā)揮了重要作用，但是在臨床應(yīng)用中仍存在一定局限性，首先，材料不可吸收，必要時(shí)需要再次手術(shù)取出[8,9]，但也有研究者認(rèn)為醫(yī)用硅膠材料理化性質(zhì)穩(wěn)定、耐老化、無毒性、可在體內(nèi)長(zhǎng)期存在[10]；其次，作為一種潛在的感染病灶，可能會(huì)引起移植物的炎癥反應(yīng)[11]、穿孔、脫落及排斥反應(yīng)[4]。

2 可吸收性生物材料

與不可吸收填塞材料相比，可吸收性生物材料不僅可以支撐移植物、止血、促進(jìn)傷口愈合，而且生物相容性好、術(shù)后可自行降解，不需要二次手術(shù)取出，因此，在耳科手術(shù)中廣泛應(yīng)用。可吸收的生物材料有血液類制品、可吸收性明膠海綿、納吸綿和透明質(zhì)酸等。

2.1血液類制品 血液類制品20世紀(jì)60年代才開始使用，1960年，Buckingham等首次報(bào)道在鼓室成形術(shù)中使用經(jīng)過精細(xì)分離的同源血塊和抗生素混合物填充鼓室，取得了較好的效果。1961年，Revesz等使用一種凍干的血漿制品填充鼓室，發(fā)現(xiàn)該填充物可完全被吸收，易于控制，并為無血供的鼓膜移植物提供了營(yíng)養(yǎng)支持。1962年，Culbertson等聯(lián)合應(yīng)用壓碎的凝血塊與靜脈移植物填塞鼓室，發(fā)現(xiàn)可以提供足夠支撐。盡管如此，但血液制品提供的支撐力度有限，可能與受體發(fā)生抗原抗體反應(yīng)引起出血有關(guān)[12]，并且使用血液制品感染肝炎、艾滋病、梅毒等傳染病的風(fēng)險(xiǎn)要比其他材料高，因此在臨床中已暫停使用。

2.2可吸收性明膠海綿 可吸收性明膠海綿是由動(dòng)物皮膚的膠原蛋白制成，起初作為一種可吸收性止血材料在神經(jīng)外科使用，于20世紀(jì)50年代后開始在耳鼻喉科使用[2]?？晌招悦髂z海綿具有可塑性，可壓縮成所需要的形狀填塞鼓室，吸水后可膨脹，提供一定支撐力；具有較好的生物相容性，術(shù)后2～9周內(nèi)自行降解[13]，且鼓室粘膜損傷越小，降解速度越快[14]，經(jīng)濟(jì)、易獲得；這些特點(diǎn)使其在中耳手術(shù)中廣泛使用至今。但是，近年來有研究發(fā)現(xiàn)明膠海綿填塞可引起炎細(xì)胞浸潤(rùn)、組織增生、鼓膜移植物和鼓室粘膜粘連、纖維化、肉芽組織及新骨形成[2,13～17]。此外，可吸收性明膠海綿還存在潛在細(xì)胞毒性，因?yàn)槠湓谥苽溥^程中以甲醛作為交聯(lián)劑，因此產(chǎn)品中會(huì)有一定的甲醛殘留，參照EN14180:2014標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)渭悠返募兹埩袅孔罡咧祽?yīng)不超過400 μg。駱紅宇等[18]對(duì)市場(chǎng)上的4種明膠海綿產(chǎn)品進(jìn)行甲醛殘留量檢測(cè)，最高殘留量為199.2 μg，最高殘留率為0.110%，雖然符合行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，但體外細(xì)胞毒性檢測(cè)仍顯示為中等毒性[19]，因此降解產(chǎn)物可能會(huì)通過圓窗或卵圓窗滲透進(jìn)入內(nèi)耳，造成毛細(xì)胞損傷，從而引起術(shù)后感音神經(jīng)性聽力損失。Huang等[3]研究發(fā)現(xiàn)單純用明膠海綿填塞豚鼠中耳腔，術(shù)后12周高頻(8 000、16 000、 24 000 Hz)ABR閾值較術(shù)前提高15～30 dB，且電鏡掃描可見基底膜底回內(nèi)毛細(xì)胞10%～17%和外毛細(xì)胞 2%～10%的損傷，證實(shí)明膠海綿存在一定的耳毒性。Li等[15]研究發(fā)現(xiàn)在豚鼠中耳填塞可吸收性明膠海綿可致聽力損失，術(shù)后5天低頻(500～4 000 Hz)聽力損失達(dá)30～40 dB，這是由于明膠海綿填塞引起的鼓室阻塞所致，第6周可逐漸恢復(fù)但仍較術(shù)前聽閾上升約15～20 dB，但沒有觀察到高頻聽力損失。Deniz等[16]用可吸收性明膠海綿填塞大鼠中耳，發(fā)現(xiàn)術(shù)后1周短聲ABR閾值較術(shù)前提高，術(shù)后6周有所恢復(fù)，但仍高于術(shù)前聽力水平，該研究沒有對(duì)高頻聽力情況進(jìn)行進(jìn)一步說明。也有研究發(fā)現(xiàn)明膠海綿填塞沒有引起術(shù)后聽力損失，Chole等[20]用明膠海綿填塞豚鼠中耳，雖然術(shù)后3周ABR閾值較術(shù)前升高，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能與動(dòng)物樣本量少及觀察時(shí)間較短有關(guān)。1961年，Schuknecht 報(bào)道了1例可能與可吸收明膠海綿有關(guān)的并發(fā)癥，患者在鐙骨術(shù)后1周發(fā)生重度感音神經(jīng)聾，術(shù)后9周進(jìn)行再次手術(shù)探查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一團(tuán)由未被吸收的明膠海綿包裹形成的軟組織包塊附著在卵圓窗處。 Li等[21]發(fā)現(xiàn)37例明膠海綿填塞中耳術(shù)腔的患者中有3例出現(xiàn)輕度的聽力損失，但原因尚不明確。臨床使用過程中發(fā)現(xiàn)，保留聽力的中耳手術(shù)患者術(shù)后仍有少數(shù)出現(xiàn)不同的感音神經(jīng)性聽力損失，雖然影響中耳手術(shù)后聽力改善的因素較多，但不能排除是否與可吸收性明膠海綿潛在的耳毒性有關(guān)，尚缺乏充分的臨床研究證據(jù)支持，且大多數(shù)患者術(shù)后聽力恢復(fù)較好，可能與個(gè)體對(duì)少量甲醛的敏感性不同、可吸收性明膠海綿的填塞數(shù)量不同以及甲醛在明膠海綿中的殘存量存在一定差異有關(guān)。此外，研究發(fā)現(xiàn)用浸泡過透明質(zhì)酸或無孔的明膠海綿膜填塞可減少粘膜粘連纖維化[2,22]，也可以在使用前用皮質(zhì)類固醇激素[23]或抗生素浸泡明膠海綿[4,16]。因此，雖然存在不足，可吸收性明膠海綿仍然是中耳手術(shù)中應(yīng)用最廣泛的填塞材料。

2.3納吸綿 納吸綿(NasoPore)于2003年問世，是一種生物可降解的合成聚氨酯泡沫，通過冷凍干燥過程產(chǎn)生[3]。聚氨酯鍵具有很強(qiáng)的初始?jí)嚎s力學(xué)性能，而親水組分有利于吸水和快速破碎，使其具有支撐、止血和吸水作用[3]。對(duì)于生物材料細(xì)胞毒性的評(píng)價(jià)，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB/16886.5采用材料浸提液對(duì)細(xì)胞存活率影響的評(píng)定方法將材料的細(xì)胞毒性分為0～5級(jí)，其中在0、1級(jí)內(nèi)可認(rèn)為符合標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)檢測(cè)，納吸綿浸提液的細(xì)胞毒性為1級(jí),符合醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[19]；也有研究者發(fā)現(xiàn)納吸綿沒有細(xì)胞毒性[3,20,24]，其檢測(cè)結(jié)果滿足醫(yī)療器械體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)(ISO 10993-5)[3]。目前該材料已經(jīng)在鼻部手術(shù)中廣泛用于術(shù)中止血、吸水及鼻腔填塞，其生物相容性、安全性和有效性已經(jīng)得廣泛認(rèn)可[25～28]。近年來納吸綿在耳科手術(shù)中開始使用，研究發(fā)現(xiàn)，納吸綿的組織相容性要優(yōu)于明膠海綿，術(shù)后炎癥反應(yīng)、粘膜纖維化、肉芽組織增生及新骨形成情況較輕[2,3]。在耳毒性研究方面，Huang等[3]在豚鼠的一側(cè)中耳鼓室內(nèi)填塞納吸綿，結(jié)果顯示納吸綿填塞耳術(shù)前術(shù)后3個(gè)月的高頻(8 000、16 000、24 000 Hz)ABR檢測(cè)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且填塞納吸綿側(cè)與不填塞側(cè)術(shù)后ABR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；此外，觀察同一只豚鼠一側(cè)耳填塞納吸綿與對(duì)側(cè)耳填塞明膠海綿，結(jié)果顯示明膠海綿填塞后可引起高頻聽力損失，而納吸綿填塞后的聽力損失較術(shù)前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且進(jìn)一步通過掃描電鏡觀察發(fā)現(xiàn)納吸綿填塞后沒有引起毛細(xì)胞丟失或形態(tài)受損。在中耳損傷模型中，Perez等[14]分別用聚氨酯海綿與明膠海綿填塞豚鼠中耳腔，觀察術(shù)耳術(shù)后1、2、6周ABR反應(yīng)閾較術(shù)前的變化，發(fā)現(xiàn)術(shù)后6周1 kHz頻率存在差別，且使用聚氨酯海綿中耳填塞對(duì)聽力的影響明顯小于明膠海綿；鑒于耳毒性引起的內(nèi)耳損傷多表現(xiàn)在高頻，因而這種低頻聽力損失多是由于中耳阻塞或損傷引起的，解剖后發(fā)現(xiàn)明膠海綿和聚氨酯海綿的中耳殘留進(jìn)一步證實(shí)這一現(xiàn)象，但聚氨酯海綿的殘余量更少，兩者在術(shù)后炎癥、肉芽組織形成、異物反應(yīng)及新骨形成方面卻沒有明顯差別。Choi等[20]也對(duì)比了以上兩種材料填塞豚鼠中耳對(duì)聽力的影響，發(fā)現(xiàn)在術(shù)后3周兩組ABR結(jié)果較術(shù)前無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這種結(jié)果的矛盾可能與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型有關(guān)，因?yàn)檎衬顟B(tài)也是影響術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生的重要因素，所以在鼓室粘膜損傷較重的動(dòng)物模型中，納吸綿在組織相容性方面與明膠海綿差異不大；樣本量及術(shù)后觀察時(shí)間也是影響結(jié)果的重要因素，可能隨著樣本數(shù)增加、觀察時(shí)間較長(zhǎng)(≥6周)，兩種材料在細(xì)胞毒性的差異才開始顯現(xiàn)。周豐等[29]對(duì)55例行乳突根治/改良根治術(shù)+鼓室成形術(shù)的慢性中耳炎患者分別用納吸綿和明膠海綿填塞中耳腔，對(duì)比觀察術(shù)后48 h內(nèi)術(shù)耳疼痛程度及術(shù)后干耳時(shí)間，發(fā)現(xiàn)納吸綿填塞術(shù)腔能提高患者舒適度, 減少抽取填塞物時(shí)對(duì)術(shù)耳的損傷, 縮短了干耳時(shí)間，促進(jìn)術(shù)耳康復(fù)。Lou等[30]在以軟骨為移植物的鼓膜成形術(shù)中分別用合成的聚氨酯泡沫和明膠海綿填塞鼓室和外耳道，發(fā)現(xiàn)在術(shù)后2周拆除紗布敷料時(shí)，明膠海綿組仍有較多耳存在滲出(36%)，聚氨酯泡沫組滲出耳明顯較少(17.1%)；術(shù)后4周清理外耳道殘留的填塞物時(shí)，聚氨酯泡沫的殘留明顯少于明膠海綿，且與移植物粘連更輕，聚氨酯泡沫填塞后鼓膜新血管形成和上皮化優(yōu)于明膠海綿填塞；但兩組在術(shù)后3個(gè)月和1年的移植成功率以及術(shù)前、術(shù)后平均氣骨導(dǎo)差(ABG)、ABG縮小率均無差異；因此與明膠海綿相比，聚氨酯泡沫能更好的減少術(shù)后滲出、促進(jìn)鼓膜的上皮化。但該研究?jī)H比較了術(shù)后平均ABG的差別，沒有對(duì)術(shù)后各頻率的聽力進(jìn)一步分析，且兩組分別只納入了41例患者，樣本量少，隨著樣本量的增加，兩者在聽力學(xué)上的差別可能會(huì)進(jìn)一步顯現(xiàn)。

總的來說，納吸綿支撐性好，沒有耳毒性，術(shù)后炎癥反應(yīng)、鼓室粘連和纖維化等的發(fā)生率低，是一種更為安全可靠的中耳填塞材料；但納吸綿的價(jià)格明顯高于明膠海綿，且目前臨床研究發(fā)現(xiàn)兩者遠(yuǎn)期效果沒有明顯差異；此外，填塞材料在鼓室內(nèi)留存的時(shí)間是影響手術(shù)效果的重要因素，殘存時(shí)間過長(zhǎng)，發(fā)生炎癥反應(yīng)、纖維化和新骨形成的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，降解過快，其支持性不夠持久，影響移植物的穩(wěn)定性。納吸綿的降解速度快，術(shù)后幾天內(nèi)開始溶解，術(shù)后第7天殘留在外耳道的降解產(chǎn)物可以吸出[3]，這在術(shù)后早期可能會(huì)使患者聽力得以改善并降低術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生；但是由于降解速度快，是否會(huì)造成移植物固定不牢甚至塌陷還需要進(jìn)一步觀察隨訪。此外，在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)納吸綿較明膠海綿厚，可塑性差，不能像明膠海綿一樣壓縮成較小體積，因此，操作不如明膠海綿方便。

2.4透明質(zhì)酸類產(chǎn)品 透明質(zhì)酸(HA)是體內(nèi)許多組織的細(xì)胞外基質(zhì)的組成部分。透明質(zhì)酸以其良好的理化性質(zhì)，如生物降解性、生物相容性、無毒性和非免疫原性等，具有較好的應(yīng)用前景[31]，在抗炎和促進(jìn)傷口愈合方面發(fā)揮著非常重要的作用[32]，目前已經(jīng)在整形科和眼科等多個(gè)領(lǐng)域廣泛應(yīng)用[4]。在中耳手術(shù)中，透明質(zhì)酸可以縮短鼓膜穿孔愈合時(shí)間，提高鼓膜穿孔愈合率[33]，預(yù)防鼓室粘連和纖維化，促進(jìn)傷口愈合，特別是在鼓室粘膜損傷較重的中耳手術(shù)中起著非常重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸的清除方式主要是通過咽鼓管，通常發(fā)生在術(shù)后4～12周[32,34]。透明質(zhì)酸無內(nèi)耳毒性，目前尚無任何關(guān)于透明質(zhì)酸相關(guān)的膽脂瘤形成或永久性聽力下降的證據(jù)，雖然部分研究發(fā)現(xiàn)填塞透明質(zhì)酸后可引起中低頻的傳導(dǎo)性聽力損失，但這種聽力損失是暫時(shí)的、可逆的，可能是由于機(jī)械阻塞引起的，當(dāng)透明質(zhì)酸完全清除時(shí)，聽力可以恢復(fù)[15,32]。但是有研究認(rèn)為，透明質(zhì)酸會(huì)減少鼓膜移植物與組織之間的摩擦力，使移植物產(chǎn)生移位趨勢(shì)，并且其具有水溶性，可快速吸收，因此不能提供持久支撐力，從而限制了其作為支撐材料在臨床中的應(yīng)用[35]。為了進(jìn)一步提高透明質(zhì)酸的穩(wěn)定性，可通過酯化或交連等工藝提高其抗降解的能力，常用的酯化透明質(zhì)酸有MeroGel，交聯(lián)透明質(zhì)酸有Carbylan-SX等，研究發(fā)現(xiàn)酯化或交聯(lián)后的透明質(zhì)酸同樣具有單純透明質(zhì)酸相同的生物學(xué)特性[4]，因此,理論上也可作為一種中耳支撐材料。MeroGel是一種吸水性材料，物理性質(zhì)類似于海綿，吸水后可膨脹，大約兩周后就會(huì)溶解，Deng等[36]分別用MeroGel和耳屏軟骨顆粒填充粘連性中耳炎患者的中耳腔，發(fā)現(xiàn)MeroGel填塞術(shù)后可獲得14.7 dB氣導(dǎo)聽力改善和13.3 dB氣骨導(dǎo)差的縮小，而耳屏軟骨填塞的結(jié)果分別為8.6 dB和9.5 dB，MeroGel作為中耳填塞材料,術(shù)后似乎比軟骨能獲得更好效果；但是MeroGel含有編織線條，填塞時(shí)很難裁剪成小塊，增加了操作的難度[4]。有報(bào)道采用透明質(zhì)酸與碳甲基纖維素交聯(lián)，但碳甲基纖維素可以起豚鼠感音神經(jīng)性聽力損失[45]，并且尚未見中耳手術(shù)中應(yīng)用交聯(lián)透明質(zhì)酸產(chǎn)品的相關(guān)報(bào)道，因此，在臨床中使用時(shí)需要謹(jǐn)慎。

3 填塞材料的選擇

由于中耳填塞材料種類較多，目前為止選擇哪種填塞材料尚無共識(shí)。材料的選擇多根據(jù)術(shù)者的臨床經(jīng)驗(yàn)、個(gè)人偏好以及材料的可獲得性等。硅膠類產(chǎn)品仍是不可吸收填塞材料中最常使用的，主要在鼓室成形術(shù)中用于預(yù)防鼓室粘連，特別是在粘膜損傷較重或術(shù)中粘膜清除較多情況下以及部分分期手術(shù)中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)?？晌詹牧现校髂z海綿有效、經(jīng)濟(jì)并且易獲得，成為大多數(shù)耳科醫(yī)生進(jìn)行中耳填塞的首選材料，但存在術(shù)后出現(xiàn)炎癥反應(yīng)、纖維化及鼓室粘連等風(fēng)險(xiǎn)[38]。納吸綿作為一種新興的中耳填塞材料，在生物相容性和細(xì)胞毒性方面較明膠海綿綿有一定優(yōu)勢(shì)，但由于價(jià)格較貴，因此，對(duì)其性價(jià)比是否高于明膠海綿有待進(jìn)一步評(píng)估。透明質(zhì)酸產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)在于其生物安全性高，可有效地促進(jìn)傷口愈合，減少鼓室粘連和纖維化，填塞后產(chǎn)生的機(jī)械阻力小，對(duì)術(shù)后早期聽力的影響更小，是一種較好的促進(jìn)愈合和防粘連材料，但是透明質(zhì)酸的彈性支撐差，即使經(jīng)過酯化或交聯(lián)，支撐力有進(jìn)一步改善，但在鼓膜大穿孔或聽骨鏈重建手術(shù)中，能否作為移植物的支撐材料需要進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)及展望

綜上所述，填塞材料對(duì)中耳手術(shù)效果的影響不容忽視。雖然大量基礎(chǔ)研究報(bào)道了一些材料的優(yōu)勢(shì)和不足，但仍缺乏相關(guān)的臨床研究的證據(jù)，很難為臨床應(yīng)用的選擇提供有力的支持。硅膠類不可吸收填塞材料只能在部分中耳手術(shù)中使用，應(yīng)用范圍較為局限；可吸收性中耳填塞材料的研發(fā)和使用仍是當(dāng)前主流，傳統(tǒng)的可吸收性明膠海綿在中耳填塞材料中占據(jù)主導(dǎo)地位，但其存在的不足已經(jīng)引起關(guān)注，納吸綿和透明質(zhì)酸類產(chǎn)品正逐步在臨床中展開使用，其安全性和有效性需要進(jìn)一步關(guān)注。隨著技術(shù)的進(jìn)步，可能會(huì)有更多的填塞材料產(chǎn)生，因此，今后需要更加關(guān)注填塞材料對(duì)手術(shù)效果的影響，以獲得更多臨床研究證據(jù)來評(píng)估填塞材料的安全性和有效性，為臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。