馮 萌 林 瑋（山東第一醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250062）

樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）是機(jī)體內(nèi)抗原提呈能力最強(qiáng)的一類(lèi)抗原提呈細(xì)胞（antigen-presenting cells，APC），是調(diào)控固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，具有多重性免疫調(diào)節(jié)功能［1］。DCs在體內(nèi)數(shù)量雖少但分布廣泛，正常生理狀態(tài)下大多處在未活化狀態(tài)，存在多種細(xì)胞亞群。DCs亞群的活化和功能多樣性，受到其成熟狀態(tài)、免疫微環(huán)境細(xì)胞因子、病原微生物等因素的影響，從而在疾病發(fā)生時(shí)，能及時(shí)激發(fā)免疫系統(tǒng)發(fā)揮特異性免疫調(diào)節(jié)作用［2-3］。本文綜述了近年來(lái)一些新的DCs亞群和調(diào)控DCs產(chǎn)生的因素，以及不同DCs亞群在疾病中的作用研究進(jìn)展，為了解DCs亞群與其應(yīng)用于疾病治療中提供新思路。

1 DCs的分類(lèi)

目前，DCs的分類(lèi)主要依據(jù)其來(lái)源、活化狀態(tài)、定居位置等來(lái)定義。

1.1 DCs的來(lái)源分類(lèi) DCs來(lái)源于骨髓造血干細(xì)胞，由髓系和淋巴系途徑分化為髓系DCs（myeloid DCs，MDCs）和淋巴系DCs（lymophoid DCs，LDCs）。根據(jù)特異的轉(zhuǎn)錄因子，趨化因子進(jìn)一步分化為傳統(tǒng)/髓樣DC（conventional DC，cDC）1，cDC2和漿細(xì)胞樣DC（plasmacytoid DC，pDC）。

1.1.1 cDC1s 主要存在于血液及組織（脾臟、腸道、肝臟、肺等）中，且具有較強(qiáng)的同質(zhì)性。cDC1分化依賴(lài)于重組人堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子ATF樣蛋白3（basic leucine zipper transcriptional factor ATFlike 3，BATF3），分化抑制劑2（inhibitor of differentiation 2，ID2）和干擾素調(diào)節(jié)因子（interferon regulatory factor，IRF）-8等 作 用，細(xì) 胞 表 面 表 達(dá)XCR1、CLEC9A、CADM1、CD8α、CD103、CD141及其特有免疫抑制分子TIM-3，但低表達(dá)CD11b、CD11c和受體信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α（signal regulatory protein alpha，SIRPα，即CD172）。cDC1通過(guò)主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ類(lèi)分子交叉提呈外源性抗原，激活CD8+T細(xì)胞活化增殖。其中人CD141+/BDCA-3+cDC1主要分布于淋巴組織中，表達(dá)CLEC9、XCR1，參與抗病毒免疫［4］。小鼠內(nèi)依賴(lài)BATF-3的定居性CD8a+或遷移性CD103+cDC與該類(lèi)DCs有類(lèi)似的抗病毒效應(yīng)。最近研究發(fā)現(xiàn)，在人和小鼠皮膚發(fā)生細(xì)菌性感染時(shí)，一類(lèi)CD59+EpCAM+Ly6D+cDC1亞群可以產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子α（vascular endothelial growth factorα,VEGF-α），促進(jìn)大量中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)［5］。因此，cDC1不但有抗原提呈作用，而且在誘導(dǎo)血管新生，促進(jìn)炎癥反應(yīng)中起重要作用。

1.1.2 cDC2s 存在于血液與組織中，包括脾臟（CADMhi）、腎臟（CD64+）、真皮（CD24-CD1a+）、腸道等，具有高度的異質(zhì)性。其分化主要依賴(lài)于IRF4和鋅指E盒同源結(jié)合蛋白-2（zinc finger E-box binding homeobox-2，ZEB-2），表達(dá)CLEC12A、SIRPα、SAM、CD301b和CD11b、CD11c等髓樣抗原。存在于血液中的cDC2活化，分泌IL-12p70、IL-1β、IL-6、IL-23等，誘導(dǎo)1型輔助性T細(xì)胞（T helper type 1，Th1）和Th17的應(yīng)答［6］。而腸道與胸腺中的cDC2可誘導(dǎo)調(diào)節(jié) 性T細(xì) 胞（Treg）的 產(chǎn) 生［7］。在 小 鼠 腸 道 的CD103+CD11b+cDC和脾臟CD4+cDC群體，與存在于人類(lèi)血液和淋巴組織中的CD1c+/BDCA-1cDC2（CD103+SIRPα+cDC2）都可高表 達(dá)CCR9，并參與CD4+Treg和Th17細(xì)胞效應(yīng)［8-11］。小鼠脾臟中依賴(lài)于IRF-4的CD8a-CD11b+cDC2亞群也參與誘導(dǎo)Th17細(xì)胞效應(yīng)。以上研究提示，cDC2可能具有免疫激活和免疫調(diào)節(jié)兩種功能。最近，BROWN［12］團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用單細(xì)胞測(cè)序與轉(zhuǎn)錄組分析，將cDC2s亞群分為：高表達(dá)Areg和MMP-9，低表達(dá)IL-23、IL-6、TNF-α，而表現(xiàn)出抗炎效應(yīng)的CD1cloCLEC10A-CLEC4hicDC2A與高表達(dá)IL-6、TNF-α具有促炎作用的CD1c+CLEC10A+CLEC4locDC2B。在小鼠中對(duì)應(yīng)的兩個(gè)cDC2亞群為T(mén)-bet+cDC2A和T-bet-cDC2B，進(jìn)而明確了具有免疫激活和免疫調(diào)節(jié)功能的兩個(gè)cDC2亞群表型特征［12］。

1.1.3 pDCs 最初發(fā)現(xiàn)于人類(lèi)淋巴結(jié)中，稱(chēng)為“干擾素細(xì)胞”或“漿細(xì)胞”樣DCs［13］。人類(lèi)的CD11c-CD123+CD303+pDCs等同于小鼠的PDCA-1+pDCs，分化特異地依賴(lài)于E2.2和組成性表達(dá)的IRF7，細(xì)胞表面表達(dá)CD123/IL-3-α鏈、CD303（BDCA-2）、CD304（BDCA-4）和免疫抑制分子ILT2等［10］。pDCs攝取抗原能力弱。機(jī)體健康時(shí)，僅存在于淋巴組織中。而在甲基化核苷酸刺激或病毒感染時(shí)，pDCs（僅限于PD1hiCD80lopDC）產(chǎn)生大量的IFN-Ⅰ，參與交叉提呈抗原并發(fā)揮強(qiáng)大的抗病毒免疫應(yīng)答［14］。2017年，VILLANI等［15］首次報(bào)道了人血液中存在一類(lèi)表達(dá)類(lèi)似于pDCs的新DC亞群—AXL+ASDCs（SIGLEC1+，SIGLEC6+），這類(lèi)亞群雖不具備增殖能力，但能夠刺激T細(xì)胞效應(yīng)，可能與T細(xì)胞活化、抗病毒反應(yīng)有關(guān)。此外，pDCs可與cDC相互轉(zhuǎn)化，當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子E2.2下調(diào)，ID.2、BATF3顯著上調(diào)時(shí)，CCR9-pDC遷移到外周淋巴器官、肺、腸內(nèi)，在粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）或可溶性因子刺激下轉(zhuǎn)化為CD11b+CD8α+MHCII+cDC樣細(xì)胞［15］。這種轉(zhuǎn)化會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)pDCs和cDCs亞群比例失衡或分布異常，可能誘發(fā)自身免疫疾病發(fā)生［3，16］。

1.2 根據(jù)活化狀態(tài)分類(lèi) 按DC成熟活化狀態(tài)，分為3類(lèi)：未成熟DCs（immature DCs，imDCs）、半成熟DC（semi-mature DC，sm-DCs）、成 熟DCs（mature DCs，mDCs），這其中又呈現(xiàn)了一類(lèi)介于imDCs和mDCs表型之間的耐受性DCs（tolerated DCs，Tol-DCs）亞群［17］。

在靜息狀態(tài)下imDCs又稱(chēng)定居DCs，常存在于正常外周組織和部分淋巴結(jié)中，作為免疫應(yīng)答的前哨兵，具有強(qiáng)抗原攝取能力，維持著外周免疫耐受［18］。炎癥時(shí)，在抗原刺激下imDCs遷移性增加，活化為mDCs，高表達(dá)MHCⅡ、共刺激分子CD80、CD86、CD40、黏附分子（ICAM）、趨化因子（CCR7）等促進(jìn)抗原提呈，刺激幼稚或記憶T細(xì)胞活化，發(fā)揮抗原攝取能力，誘導(dǎo)外源性抗原的免疫應(yīng)答［18］。同時(shí)，有研究表明在IL-10、IL-27等參與下，mDCs可以限制效應(yīng)T細(xì)胞的反應(yīng)，促進(jìn)免疫耐受［19］。此外，在IL-10、GM-CSF、TNF-α存在下，來(lái)源于骨髓的sm-DCs，在LPS刺激下IL-10分泌增加，促進(jìn)抑制性T細(xì)胞效應(yīng)［20］。

但在MHCⅡ和共刺激分子上調(diào)，并伴隨促炎細(xì)胞因子向抗炎細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化時(shí)，易形成Tol-DCs，通過(guò)分泌高水平的IL-10來(lái)刺激Treg細(xì)胞誘導(dǎo)免疫耐受［17］。同樣，在脾、肝、肺與腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）的基質(zhì)微環(huán)境中，在IL-10、IP-10、精氨酸酶1刺激下，產(chǎn)生了一類(lèi)具有負(fù)向免疫調(diào)控作用的調(diào)節(jié)性DCs（regulatory DC，DCreg）亞群（CD11bhiCD11chiHLA-DRloCD80loCD83loCD86loCTLA-4+CD14+），其高表達(dá)細(xì)胞毒T細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic Tlymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）因子促進(jìn)DCreg發(fā)揮免疫耐受作用［21-22］。CD141+CTLA-4+DCreg能夠通過(guò)分泌IL-10和IDO，抑制CD4+T細(xì)胞應(yīng)答。這類(lèi)誘導(dǎo)負(fù)向免疫表達(dá)的DCs群體通過(guò)調(diào)控機(jī)體免疫耐受，維系機(jī)體免疫平衡。

1.3 根據(jù)組織定居位置分類(lèi)

1.3.1 淋巴樣組織定居DCs 淋巴樣組織定居DCs包括3種DCs亞群：①位于淋巴結(jié)胸腺依賴(lài)區(qū)的并指（交錯(cuò)）狀DC（interdigitating，IDC），其免疫效應(yīng)與朗格漢斯細(xì)胞（langerhans cell，LC）類(lèi)似，高表達(dá)MHCⅠ/Ⅱ，具有激活T細(xì)胞的功能。②位于淋巴結(jié)濾泡區(qū)的濾泡DC（follicular DC，F(xiàn)DC），高表達(dá)MHCⅠ類(lèi)分子，協(xié)助周?chē)腂淋巴細(xì)胞識(shí)別未處理的抗原。③位于胸腺皮質(zhì)/髓質(zhì)交界處和髓質(zhì)部分的胸腺DC（thymus DC，TDC），介導(dǎo)中樞免疫耐受選擇［23］。另外，除了CD1c+與CD141+cDCs常存在于淋巴組織中，在一些二級(jí)淋巴器官也存在著特殊的DCs，如定居于人類(lèi)腸系膜淋巴結(jié)的CD103+DC（相同部位的小鼠CD103+DC）可分泌高水平的IDO，并在維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)和口服耐受方面發(fā)揮著中心作用［24］。

1.3.2 非淋巴組織樣定居DCs 非淋巴組織樣定居DCs主要位于外周組織中（皮膚、肺、腎臟、腸道等），通過(guò)血液循環(huán)遷移至各個(gè)器官發(fā)揮作用。特別是定居于皮膚上皮和黏膜組織的LC，高表達(dá)CD11c、CD1a、CD45及 表 皮 黏 附 分 子（epithelial cellular adhesion molecule，EpCAM），通過(guò)特有的C型凝集素識(shí)別細(xì)菌和病原微生物，激活炎癥反應(yīng)［25-26］。但在皮膚感染時(shí)LC并不具備交叉提呈抗原特性。另外，定居性CD141+CD14+DCreg也存在于人類(lèi)皮膚［10］。皮膚CD14+DCs是由組織定居的單核細(xì)胞衍化而來(lái)，在IL-10、TGF-β等刺激下分泌高水平的B7-H1和低水平的IL-12p70，優(yōu)先誘導(dǎo)Th2細(xì)胞極化，但誘導(dǎo)CTL細(xì)胞效應(yīng)及T細(xì)胞增殖的能力卻顯著降低。

此外，近些年有研究者將在炎癥或感染環(huán)境下發(fā)揮作用的DC群體稱(chēng)為炎癥DCs（inflammatory DCs，infDCs），由炎癥單核細(xì)胞前體分化，促使MHCⅡ分子交叉提呈抗原，早期稱(chēng)為T(mén)ip-DCs［27-28］。通過(guò)產(chǎn)生大量的NO和TNF-α及時(shí)清除病原微生物，由于所處炎癥環(huán)境的不同，誘導(dǎo)Th1、Th2或Th17等Th細(xì)胞的免疫應(yīng)答。2018年由MIN等［29］發(fā)現(xiàn)，在早期炎癥感染時(shí)出現(xiàn)兩種炎癥CD64+CD11c+MHC-II+DCs的分化：CD64+moDC（CD64+Ly6ChiMHCⅡint）和CD64+cDC（CD64+Ly6CloMHCⅡ+）。CD64+moDC，通過(guò)表達(dá)CCR2、CD88、MERTK等參與調(diào)控炎癥基因表達(dá)，清除病原體。CD64+cDC依賴(lài)FMS樣酪氨酸激酶3受體配體（FMS-like tyrosine kinase 3 receptor ligand，F(xiàn)lt3L，即CD135配體），表達(dá)CCR7、CD26、ZBTB46，誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞交叉提呈，在IFN-Ⅰ受體參與下高效攝取免疫復(fù)合物［29］。此外，最近在人血液中發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)由NOTCH+cDC2s分化的“循環(huán)性炎癥DCs”—CD14+DC3s，它能夠促進(jìn)促炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的釋放，發(fā)揮強(qiáng)促炎效應(yīng)［15，30］。

2 影響DCs亞群分化成熟及形成的因素

不同的DC亞群具有不同的病原體感應(yīng)模式。在細(xì)胞因子、趨化因子、病原微生物等其他因素的刺激下，會(huì)優(yōu)先誘導(dǎo)特定表型的DCs亞群形成或成熟。這對(duì)發(fā)現(xiàn)新型疫苗抗原靶標(biāo)及更好地應(yīng)用于相應(yīng)疾病中有重要的提示作用。

2.1 細(xì)胞因子 已知GM-CSF、LPS和Flt3L在維持DCs正常分化發(fā)育中必不可少。Flt3L是調(diào)節(jié)DC穩(wěn)態(tài)發(fā)育和感知炎癥環(huán)境的主要因子，促進(jìn)早期骨髓及晚期外周DCs水平的發(fā)育與增殖，在炎癥因子或給藥刺激下還能夠影響cDCs或pDCs的數(shù)量及表達(dá)［31］。同時(shí)細(xì)胞因子也參與DCs的分化發(fā)育，例如：IL-4可以促進(jìn)小鼠骨髓DCs細(xì)胞表面分子CD11c、CD80、CD86表達(dá)，誘導(dǎo)DCs分化成熟；而IL-6、IL-10作為免疫抑制性細(xì)胞因子，誘導(dǎo)sm-DCs、Tol-DCs和DCreg產(chǎn)生。近些年發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在調(diào)控耐受性DCs產(chǎn)生中發(fā)揮一定作用?？谇击[癌中的VEGF可能通過(guò)VEGFR1/VEGFR2-JAK2/STAT3通路，高表達(dá)IDO、PD-L1，誘導(dǎo)DCs向Tol-DCs轉(zhuǎn)化［32］；VEGFR2可抑制mDCs發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，維持免疫耐受［33］?？梢?jiàn)眾多細(xì)胞因子在DCs分化成熟、亞群的比例變化及免疫應(yīng)答或耐受中具有強(qiáng)效應(yīng)性。

2.2 組織細(xì)胞微環(huán)境 在以往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，小鼠脾臟基質(zhì)細(xì)胞可以誘導(dǎo)mDCs進(jìn)一步分化為DCreg—IalowCD11bhiCD11c+，誘導(dǎo)免疫耐受［34］。小鼠的肺臟基質(zhì)細(xì)胞可通過(guò)分泌VEGF，下調(diào)CD86的表達(dá)，誘導(dǎo)DCs發(fā)揮免疫耐受［35］。一些成纖維細(xì)胞也影響DCs的分化與功能，比如肝癌相關(guān)成纖維細(xì)胞顯著降低DCs的CD1a、CD80表達(dá)，抑制單核細(xì)胞衍化為DCs。DCs/腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞融合疫苗可上調(diào)DCs表面的CD80、CD86及MHCⅡ類(lèi)分子表達(dá)促進(jìn)DCs成熟，誘導(dǎo)特異性T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞［36］。因此，基質(zhì)細(xì)胞亦或是成纖維細(xì)胞和相關(guān)蛋白所造成組織微環(huán)境的改變影響DCs的抗原捕獲、提呈及其功能。

2.3 病原微生物 在細(xì)菌及病毒感染時(shí)，發(fā)現(xiàn)TLR似乎可以通過(guò)介導(dǎo)相關(guān)蛋白誘導(dǎo)DCs成熟，增強(qiáng)T細(xì)胞效應(yīng)。例如：結(jié)核分枝桿菌蛋白（MTSP）Rv2220、Rv3841等可上調(diào)CD80、CD86、MHCⅠ/Ⅱ類(lèi)分子的表達(dá)以及促炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6等產(chǎn)生，在TLR4介導(dǎo)下誘導(dǎo)DCs成熟，并使T細(xì)胞極化為T(mén)h1細(xì)胞，發(fā)揮細(xì)胞免疫。pDC在IRF7組成性表達(dá)時(shí)，刺激細(xì)胞內(nèi)體TLR7/8激活I(lǐng)FN-α/β產(chǎn)生，促進(jìn)DCs成熟，增強(qiáng)自身免疫應(yīng)答［37］。此外，TLR激活下的哺乳類(lèi)動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（mTORC1）誘導(dǎo)DC成熟并增強(qiáng)T細(xì)胞效應(yīng)；但在非TLR激活時(shí)，mTOR抑制劑Torin 1可誘導(dǎo)耐受性DCs產(chǎn)生，促進(jìn)Treg分化，更加證實(shí)了TLR參與介導(dǎo)DC分化成熟［37-38］。

此外，炎癥時(shí)DCs中高表達(dá)的長(zhǎng)鏈非編碼RNA，AMPK/mTORC1信號(hào)軸也參與調(diào)控DCs的功能狀態(tài)［3，39］。在特定疾病中通過(guò)特定的受體、細(xì)胞因子或信號(hào)通路精準(zhǔn)調(diào)控DCs不同亞群，從而為治療疾病提供新思路。

3 DCs亞群與疾病

3.1 腫瘤 DCs在腫瘤的發(fā)展和治療方面的應(yīng)用已逐漸顯著。處在TME中的Tol-DC分泌免疫抑制性細(xì)胞因子（IL-10、IL-13、TGF-β、VEGF家族等）和免疫抑制性酶（IDO等），使T細(xì)胞無(wú)能或促進(jìn)Treg增殖［3，21，40-41］。cDCs亞群分泌的細(xì)胞因子與免疫檢查點(diǎn)抗體的聯(lián)合應(yīng)用能有效延緩腫瘤發(fā)展。外周血中cDC1高表達(dá)TIM-3、cDC2和pDC高表達(dá)PD-L/PDL1、ILT2，在腫瘤細(xì)胞表面類(lèi)似免疫抑制性分子的表達(dá)，能夠阻止T細(xì)胞的過(guò)度效應(yīng)，抑制TME中免疫抑制細(xì)胞招募聚集，進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞［42］。同時(shí)，TME中的cDC1s亞群浸潤(rùn)增加，能夠改善抗PDL1治療腫瘤的療效；cDC2s亞群能夠增強(qiáng)抗腫瘤CD4+T細(xì)胞效應(yīng)［43］。然而殺傷性DCs亞群能夠通過(guò)阻礙腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸或抑制免疫抑制性TME形成，進(jìn)一步預(yù)防或治療腫瘤。目前，DC-CIK免疫療法已在肺癌、腸癌、乳腺癌等多類(lèi)癌癥治療中得以應(yīng)用，不同DCs亞群的表型和功能不同。因此研究不同腫瘤組織中特異性DCs亞群的功能對(duì)精確應(yīng)用DC-CIK于腫瘤治療具有更積極的意義［44］。

3.2 移植排斥 研究發(fā)現(xiàn)供體來(lái)源的imDCs預(yù)處理后成功地控制異基因移植過(guò)程中的不良反應(yīng)［45］。Tol-DCs與TGF-β、LPS聯(lián)合應(yīng)用可預(yù)防小鼠異基因骨髓移植后的移植物抗宿主病，同時(shí)也可延長(zhǎng)同種異體角膜移植存活時(shí)間［46-47］。IL-27可通過(guò)誘導(dǎo)STAT3信號(hào)蛋白來(lái)協(xié)調(diào)cDCs中的DAP12蛋白或pDCs中的ICOS/ICOS-L蛋白效應(yīng)，促進(jìn)PD-L1表達(dá)，激活Tregs細(xì)胞免疫抑制效應(yīng)，誘導(dǎo)同種異體肝臟的移植耐受［48］。有趣的是，DCs源性外泌體可能修飾介導(dǎo)cDCs與pDCs高表達(dá)PD-L1、IL-10，抑制抗供體T細(xì)胞的反應(yīng)［49］。應(yīng)用未成熟狀態(tài)及耐受性DCs在防止小鼠體內(nèi)的移植反應(yīng)研究已有相關(guān)報(bào)道，將來(lái)可以誘導(dǎo)DCs分化為類(lèi)似DCs亞群來(lái)緩解移植后的排斥反應(yīng)。不同組織器官中耐受性DCs表型特征不同，因此誘導(dǎo)特異組織器官特性的DCs對(duì)于靶向治療特異組織器官的移植反應(yīng)具有重要意義。

3.3 自身免疫疾病 cDCs、pDCs和infDCs等DCs亞群在組織內(nèi)的分布改變及分泌的細(xì)胞因子可導(dǎo)致Th細(xì)胞之間的失衡，并產(chǎn)生致病性自身抗體。其中，infDCs通過(guò)誘導(dǎo)Th17分泌大量的TNF-α、IL-23、iNOS參與炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)自身免疫疾病的發(fā)生［27，50］。對(duì)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）患者，骨髓pDCs可刺激T細(xì)胞增殖，抑制CD4+CD25+Foxp3+Treg表達(dá)，而cDCs刺激T細(xì)胞增殖能力降低。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)緩解期時(shí)，pDCs高表達(dá)IDO、IL-10，誘導(dǎo)免疫耐受而減輕RA，而經(jīng)治療的RA患者外周血cDCs增加［18］。在不同的自身免疫性疾病中pDCs和cDCs的分布比例極其關(guān)鍵，對(duì)疾病的進(jìn)程和治療有一定的提示。此外，有報(bào)道稱(chēng)在SLE發(fā)生時(shí)，CD5+DC2亞群表達(dá)受到抑制，但CD163+CD14+DC3亞群卻處在強(qiáng)激活狀態(tài)，為治療SLE提供了新的思路［30］。動(dòng)物及臨床試驗(yàn)證明，Tol-DCs低表達(dá)共刺激分子、IL-12，但高表達(dá)IL-10，激活Treg在RA、多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis,MS)及Ⅰ型糖尿病中發(fā)揮耐受作用［17，51］。另外，在自身免疫性葡萄膜炎的治療中，IL-10可調(diào)節(jié)骨髓DC誘導(dǎo)一種“未成熟”表型，顯著降低感光細(xì)胞間視黃醇結(jié)合蛋白(interphotoreceptor retinoid binding protein，IRBP)介導(dǎo)的特異性T細(xì)胞增殖和IFN-γ的產(chǎn)生［16］。近年來(lái)關(guān)于外泌體介導(dǎo)特異性DCs亞群來(lái)治療自身免疫疾病廣受關(guān)注［52］。此外，特異性DCs亞群在感染性、代謝性等疾病中發(fā)揮特異性作用也備受關(guān)注［37，53-54］。

4 總結(jié)和展望

關(guān)于DCs的表型特征、功能、誘導(dǎo)表達(dá)等研究一直是熱點(diǎn)話(huà)題。受組織微環(huán)境的影響，不同組織來(lái)源或同一組織來(lái)源的不同狀態(tài)下的DCs亞群所發(fā)揮的作用都不盡相同。DCs作為抗原提呈能力最強(qiáng)的免疫細(xì)胞，其病毒感染的作用以及作為疫苗載體治療病毒感染（比如2019年12月起至全球范圍內(nèi)爆發(fā)的新冠病毒感染）中具有現(xiàn)實(shí)意義，但其在抗腫瘤、抗病毒感染以及移植免疫的臨床應(yīng)用依然有眾多問(wèn)題未解決，比如DCs抗病毒的雙重作用機(jī)制、誘導(dǎo)腫瘤免疫耐受和抗腫瘤免疫等，以及控制DCs不同功能狀態(tài)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子或基因仍存在疑問(wèn)。探求不同組織器官中新的DCs亞群將有助于對(duì)DCs的功能以及在疾病中的作用。隨著多色流式、單細(xì)胞測(cè)序等關(guān)鍵技術(shù)的發(fā)展，將對(duì)不同DCs亞群的表型進(jìn)行更精確地表達(dá)與區(qū)分，為了解不同DCs亞群在疾病中的活化作用機(jī)制和表達(dá)狀態(tài)提供有力技術(shù)支撐。對(duì)DCs的亞群功能的進(jìn)一步研究為設(shè)計(jì)改造DCs來(lái)制備特異性疫苗與納米生物制劑，或是從相應(yīng)DCs亞群分泌的免疫因子中獲取得到的免疫抑制劑，合理選擇并將其精準(zhǔn)靶向于腫瘤和自身免疫疾病等疾病的預(yù)防控制有重要意義。而且對(duì)某一疾病中特異DCs亞群調(diào)控機(jī)制的深入研究將對(duì)了解固有免疫系統(tǒng)在疾病中的發(fā)病機(jī)制以及精準(zhǔn)治療提供新思路。