于海軍課題組2022年7月26日在Nature Communications發(fā)表了題為“Engineered bioorthogonal POLY-PROTAC nanoparticles for tumour-specific protein degradation and precise cancer therapy”的研究論文，該研究在于海軍課題組前期發(fā)展多種腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的智能遞藥系統(tǒng)基礎(chǔ)上（Adv Mater 2020，1907210；Adv Mater 2021，2101155；Adv Mater 2021，2102668），創(chuàng)新性提出了一種聚合物化PROTAC（POLY-PROTAC）納米治療策略，實(shí)現(xiàn)了腫瘤特異性PROTAC遞送和蛋白降解。研究成果展示了POLY-PROTAC精準(zhǔn)降解目標(biāo)蛋白以及基于PROTAC的高效腫瘤治療前景。

蛋白質(zhì)降解靶向嵌合體（proteolysis targeting chimeras，PROTACs）可高效降解蛋白質(zhì)，從而實(shí)現(xiàn)多種疾病的治療，因此受到了科研人員的廣泛關(guān)注。盡管前景被看好，但傳統(tǒng)PROTAC小分子的藥代動(dòng)力學(xué)行為并不理想，并且缺乏腫瘤特異性。其持續(xù)保持的高效催化降解特性會(huì)不可控降解正常組織部位POI蛋白，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用，極大地限制了其臨床應(yīng)用。因此，精準(zhǔn)遞送PROTAC分子至腫瘤部位并有效降解瘤內(nèi)目標(biāo)蛋白對(duì)開(kāi)發(fā)PROTAC抗腫瘤藥物至關(guān)重要。

為實(shí)現(xiàn)PROTAC的精準(zhǔn)腫瘤遞送，研究人員首先合成了系列基于von Hipel-Lindau（VHL）配體的小分子PROTACs，然后通過(guò)共價(jià)的可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移聚合（RAFT）將含有二硫鍵修飾的前體PROTACs連接在兩親性的高分子聚合物上。該高分子聚合物可自組裝形成均一穩(wěn)定的納米粒，且具有腫瘤細(xì)胞外酶環(huán)境，胞內(nèi)酸環(huán)境和還原環(huán)境的響應(yīng)性，從而該納米?？蓪?shí)現(xiàn)腫瘤組織的特異性聚集和高效滲透。此外，研究人員對(duì)該納米粒進(jìn)行了疊氮化修飾，以通過(guò)生物正交策略進(jìn)一步增加納米粒在腫瘤組織的蓄積滯留。為此，研究人員設(shè)計(jì)了載有DBCO基團(tuán)的腫瘤細(xì)胞外微酸環(huán)境響應(yīng)的預(yù)靶向納米粒，該納米粒可在腫瘤細(xì)胞外微酸環(huán)境下解離并暴露DBCO基團(tuán)，從而通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)捕獲疊氮修飾的POLY-PROTAC納米粒。滯留的N3@POLY-PROTAC納米粒在腫瘤微環(huán)境中過(guò)表達(dá)的MMP-2酶作用下實(shí)現(xiàn)PEG脫殼，從而更易在腫瘤組織滲透和被腫瘤細(xì)胞攝取；進(jìn)入細(xì)胞后，納米粒的腫瘤細(xì)胞內(nèi)微酸環(huán)境響應(yīng)性使其解離并恢復(fù)其荷載的光敏劑焦脫鎂葉綠素a（PPa）的熒光活性，與此同時(shí)，過(guò)表達(dá)的谷胱甘肽（GSH）切斷連接PROTAC分子的二硫鍵將其釋放，以降解目標(biāo)蛋白。研究人員證明了該生物正交的POLY-PROTAC納米粒聯(lián)合光動(dòng)力治療可有效激活凋亡蛋白caspase-3，從而實(shí)現(xiàn)高效抗腫瘤作用。該研究成果提出了一種特異性遞送PROTAC分子至腫瘤部位的通用型納米平臺(tái)，并證實(shí)了其抗腫瘤潛能。

同濟(jì)大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士生高晶為論文第一作者，上海藥物所于海軍研究員為本文通訊作者，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院徐輝雄教授，華東師范大學(xué)徐志愛(ài)教授為共同通訊作者，華東師范大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士生候博、上海藥物所博士后祝奇文分別為本文的生物正交化學(xué)和PROTAC分子設(shè)計(jì)優(yōu)化提供了支撐。上海藥物所鄭明月課題組、徐田鋒課題組和武漢大學(xué)陳宜鴻教授給予了大力支持。上海藥物所黃敏研究員在腫瘤模性構(gòu)建方面給予了專業(yè)指導(dǎo)。

該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市科委國(guó)家合作項(xiàng)目、上海市健康委員會(huì)等項(xiàng)目的資助。該研究中生物效應(yīng)評(píng)價(jià)部分得到了張江實(shí)驗(yàn)室國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)研究（上海）設(shè)施的大力支持。