宋唯琦 王 英 鄒云春

弱視是一種嚴(yán)重影響視覺功能的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，主要由視覺發(fā)育過程中異常的視覺行為(如單眼斜視、未矯正的屈光參差、未矯正的高度屈光不正、形覺剝奪)所引起，若不及時治療可造成患者永久性視力損傷[1]。大量研究表明[2]，弱視的發(fā)生發(fā)展與視皮層功能低下密切相關(guān)，單眼弱視患者大腦兩側(cè)視皮層功能存在抑制性失衡。臨床中重新激發(fā)視皮層可塑性，減少雙眼間的相互抑制成為弱視治療的新方向。目前臨床上大多通過改變大腦的視覺輸入來治療弱視(如屈光矯正聯(lián)合遮蓋療法)，即通過強行改變視覺輸入、降低雙眼間的抑制作用來治療弱視[3]。但是存在部分患者依從性差且治療效果會隨著年齡增長而下降的現(xiàn)象。非侵入性腦刺激技術(shù)是一種客觀物理療法，可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性來重新誘發(fā)視皮層可塑性[4]。因其具有安全無創(chuàng)、使用便捷及不良反應(yīng)輕微等特點，在弱視治療方面具有良好的應(yīng)用前景。本文就近年來國內(nèi)、國際有關(guān)非侵入性腦刺激技術(shù)對弱視治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 非侵入性腦刺激技術(shù)對視皮層可塑性的影響

1963年Wiesel等[5]提出“視覺發(fā)育關(guān)鍵期”這個概念，指出“視覺發(fā)育關(guān)鍵期”的長短是由視皮層可塑性決定的。近年來研究顯示，視皮層可塑性受到興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)(E/I)比值的影響，即隨著年齡的增長，興奮性和抑制性神經(jīng)回路逐漸發(fā)育成熟，E/I比值降低，視皮層可塑性被抑制，從而影響弱視的治療效果[6-7]。臨床上弱視治療具有顯著的時限性，在視覺發(fā)育關(guān)鍵期內(nèi)療效明顯，超過關(guān)鍵期的患者使用傳統(tǒng)弱視治療方法(如遮蓋療法)往往效果不佳。因此，提高E/I比值，重新激活“被抑制”的視皮層可塑性是目前治療弱視的熱點和難點。

近年來越來越多的動物實驗和臨床研究表明，視皮層可塑性可以被重新激活[8]。非侵入性腦刺激技術(shù)可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性重新激發(fā)視皮層可塑性[9]。Sabel等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在部分視覺系統(tǒng)損傷的患者中采用非侵入性腦刺激技術(shù)可降低損傷部位周圍高度興奮組織的抑制作用，提高損傷部位的組織興奮性。還可通過改善突觸結(jié)構(gòu)升高神經(jīng)營養(yǎng)因子活性，降低抑制性神經(jīng)遞質(zhì)濃度來改善由視覺系統(tǒng)損傷所造成的功能障礙。由此Sable團(tuán)隊提出“剩余視覺激活理論”，認(rèn)為視覺系統(tǒng)損傷后具有可塑潛力，通過刺激可誘發(fā)長時程改變或強迫神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)同步性放電，增加傳入障礙處神經(jīng)元之間的敏感性、提高損傷組織的可塑性。而“剩余視覺激活理論”的提出給我們提供了一個啟發(fā)式的框架來解釋研究中發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象。

常見的非侵入性腦刺激技術(shù)包括經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)、經(jīng)顱交流電刺激(tACS)、經(jīng)顱隨機(jī)噪聲刺激(tRNS)和經(jīng)顱磁刺激(TMS)。非侵入性腦刺激技術(shù)的作用效果可分為在線效應(yīng)(刺激過程中產(chǎn)生的效應(yīng))和離線效應(yīng)(后效)，后效是激活視皮層可塑性的關(guān)鍵因素，而不同非侵入性腦刺激技術(shù)產(chǎn)生后效的機(jī)制也不同[4]。

2 tDCS

2.1 作用機(jī)制tDCS是通過兩個或多個電極將弱直流電(1～2 mA)應(yīng)用到頭皮上，從而在細(xì)胞膜上增加一個電場力來改變膜電位的大小。研究表明，陽極tDCS可以使膜電位去極化，興奮相應(yīng)的大腦區(qū)域，而陰極tDCS則起著相反的作用[11]。Nitsche等[12]通過藥物阻斷電壓依賴性Ca2+和Na+通道后發(fā)現(xiàn)，陽極tDCS的作用被消除，而陰極tDCS基本不受影響，這說明影響離子通道的開放是tDCS發(fā)揮作用的原因之一。Farahani等[13]對離體的動物神經(jīng)進(jìn)行陽極tDCS刺激發(fā)現(xiàn)，陽極tDCS可誘發(fā)長時程增強來增加神經(jīng)可塑性。研究人員通過磁共振波譜發(fā)現(xiàn)陽極tDCS可降低局部抑制性神經(jīng)遞質(zhì)濃度，而陰極tDCS則降低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)水平[14]。因此，tDCS可通過改變膜電位來誘發(fā)長時程變化，最終通過影響E/I比值來激發(fā)神經(jīng)可塑性。研究人員通過動物實驗和臨床研究驗證了tDCS對皮層可塑性的影響[15-17]，并可重新激發(fā)老年患者運動皮層可塑性[18]。

2.2 在弱視治療中的應(yīng)用

2.2.1 陽極tDCSCastao-Castao等[19]通過對成年弱視大鼠進(jìn)行陽極tDCS治療，采用懸崖測試任務(wù)來評估深度知覺，正電子發(fā)射斷層成像評估tDCS對視皮層和皮層下神經(jīng)活動的影響。連續(xù)治療8 d后發(fā)現(xiàn)，弱視動物的深度知覺得到改善，達(dá)到對照組水平。正電子發(fā)射斷層成像數(shù)據(jù)顯示，弱視大鼠左右視皮層中氟代脫氧葡萄糖攝取不對稱，經(jīng)tDCS治療后這種不對稱消失。該研究首次在弱視動物模型中證實陽極tDCS對視皮層代謝功能的影響作用。

此外，Spiegel等[20]對13例成年單眼弱視患者進(jìn)行陽極tDCS治療，并通過Gabor貼片在刺激前、刺激后即刻和刺激后30 min進(jìn)行對比敏感度檢測發(fā)現(xiàn)，陽極tDCS刺激弱視患者視皮層可以暫時提高弱視眼對比敏感度。Ding等[21]對21例成人單眼弱視和27名正常人(年齡19～30歲，平均年齡23.0歲，女21名)分別完成了陽極和假tDCS的治療，并在刺激前(基線)、刺激后和刺激后30 min檢測視覺誘發(fā)電位(VEP)和對比敏感度。結(jié)果顯示，陽極tDCS可暫時提高患者VEP振幅和對比敏感度，假tDCS無影響。因此，陽極tDCS對弱視患者視皮層具有興奮作用，可改善弱視患者弱視功能。

2.2.2 陰極tDCSSpiegel等[20]也對弱視患者進(jìn)行了陰極tDCS治療，發(fā)現(xiàn)陰極tDCS對弱視患者的對比敏感度并無明顯影響。而Ding等[21]通過對弱視患者進(jìn)行陰極tDCS治療，發(fā)現(xiàn)陰極tDCS可降低患者VEP振幅和對比敏感度。為進(jìn)一步探索陰極tDCS的作用，Bocci等[22]通過對12例成年單眼弱視患者(平均年齡26歲)的健側(cè)視皮層進(jìn)行陰極tDCS和假tDCS治療，并在治療前(基線)、治療后即刻和治療后1 h進(jìn)行視敏度和VEP檢測,發(fā)現(xiàn)弱視眼的視敏度和VEP振幅相對于基線水平有所提高，而假tDCS沒有影響，證實了陰極tDCS具有抑制作用。即陰極tDCS可通過抑制健側(cè)視皮層的興奮性，降低胼胝體對弱視患者視皮層的抑制作用，從而使弱視患者視皮層功能得到改善。因此，陰極tDCS對弱視患者視皮層具有抑制作用；而聯(lián)合陰極和陽極的tDCS治療對弱視患者是否會有更好的效果，后續(xù)仍需進(jìn)一步探索。

3 tACS

3.1 作用機(jī)制tACS和tDCS一樣具有基本的電極，但tACS施加的是正弦交流電。在tACS振蕩的前半個周期內(nèi)，一個電極作為陽極，另一個作為陰極，在后半個周期中情況將顛倒，平均而言膜電位不受tACS影響。tACS不是單一地刺激或抑制視皮層活動，tACS的主要目標(biāo)是影響腦電波；即通過特定頻率的交流電來誘發(fā)大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)同步[23-24]。例如tACS正弦波可通過調(diào)節(jié)腦電波的振幅和/或相位，強迫神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)同步放電。長時間的大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)同步可以提高受損部位的可塑性，改善大腦功能障礙[25]。

Gall等[26]和Bola等[27]通過對視神經(jīng)損傷引起的眼盲進(jìn)行tACS治療，結(jié)果顯示tACS改善了腦電波水平和視野范圍。由此推測，tACS誘發(fā)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)同步改善了由視神經(jīng)損傷造成的腦電波失衡，其可激活視神經(jīng)可塑性、改善視野，進(jìn)一步證實了tACS對神經(jīng)可塑性的調(diào)節(jié)作用。

3.2 在弱視治療中的應(yīng)用國內(nèi)任冬冬[28]和韓麗霄[29]通過對弱視小鼠在視覺發(fā)育關(guān)鍵期和關(guān)鍵期后進(jìn)行交流電刺激，發(fā)現(xiàn)刺激后弱視小鼠VEP振幅提高，并且眼優(yōu)勢柱重新從非剝奪眼向剝奪眼轉(zhuǎn)移。該研究未對小鼠其他視功能進(jìn)行檢測，但弱視小鼠VEP振幅的提高也提示交流電刺激可改善小鼠大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的同步性；然而其對弱視患者視功能的改善作用仍需進(jìn)一步探討。

4 tRNS

4.1 作用機(jī)制tRNS也是一種交流電技術(shù)，和tACS不同的是其刺激頻率在0.1 Hz至640.0 Hz的振蕩頻譜內(nèi)隨機(jī)變化，分為高頻tRNS (100.0～640.0 Hz)、低頻tRNS(0.1～100.0 Hz)和全頻tRNS(0.1～640.0 Hz)。tRNS并不會和tACS一樣影響腦電波，它的作用機(jī)制和tDCS類似[30]。

Fertonani等[31]研究表明，tDCS和tRNS這兩種不同的刺激方案會對視覺系統(tǒng)產(chǎn)生不同的影響，認(rèn)為高頻tRNS在誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性方面比tDCS更有效。首先，高頻tRNS是一種重復(fù)的閾下刺激，它會誘導(dǎo)神經(jīng)膜電位的疊加總和，當(dāng)總和電位達(dá)到閾上刺激時就會引發(fā)動作電位，稱為隨機(jī)共振。其次，高頻tRNS產(chǎn)生的電場在隨機(jī)交替的頻率下不斷變化，不會使離子通道發(fā)生穩(wěn)態(tài)。相反地，使用tDCS時，神經(jīng)元被放入一個恒定的電場中，這將導(dǎo)致膜電位適應(yīng)該電場并重新形成一個新的“靜息”狀態(tài)。因此，可以認(rèn)為高頻tRNS的作用機(jī)制是基于反復(fù)的閾下刺激來阻止膜電位的穩(wěn)態(tài)。這種效應(yīng)會加強神經(jīng)元之間的傳遞，增強神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的活動。

4.2 在弱視治療中的應(yīng)用

4.2.1 全頻tRNSDonkor等[32]收集19例斜視性和屈光參差性弱視患者進(jìn)行研究，患者年齡在20～59歲之間，使用全頻tRNS對弱視患者視皮層進(jìn)行刺激，為期5 d，每天5次。分別在刺激前、刺激期間、刺激后即刻、刺激后30 min進(jìn)行對比敏感度檢測。結(jié)果表明第1天治療對比敏感度改善明顯，但隨后幾天對比敏感度治療效果和每天的基線相比無顯著差異。提示tRNS可短期改善患者對比敏感度，并不能對對比敏感度產(chǎn)生累積效應(yīng)。原因可能是tRNS持續(xù)誘發(fā)視皮層興奮會將最佳刺激強度向低水平轉(zhuǎn)移，如果刺激強度保持不變，則整個刺激階段的tRNS效應(yīng)會減弱，推測在各個階段逐漸減少刺激強度可能是一個解決方案，但需要進(jìn)一步探索。

4.2.2 視知覺訓(xùn)練聯(lián)合高頻tRNSCampana等[33]收集了7例屈光參差性弱視患者進(jìn)行研究，患者年齡在26～52歲之間，采用視知覺訓(xùn)練聯(lián)合高頻tRNS治療，為期2周，共8次，每次約45 min，總訓(xùn)練時間約6 h。結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者對比敏感度和視敏度均有提升，提示短期視知覺訓(xùn)練聯(lián)合高頻tRNS治療能改善弱視眼的視覺功能；但該研究并沒有設(shè)置假刺激對照組，并不能說明高頻tRNS治療的作用。

Moret等[34]通過對20例年齡在27到56歲的弱視患者(平均年齡44歲)進(jìn)行8 d短期視知覺訓(xùn)練聯(lián)合高頻tRNS治療，加入了假刺激對照組。結(jié)果顯示，兩組患者的對比敏感度均有顯著且相似的改善；然而對于視敏度，僅在視知覺訓(xùn)練聯(lián)合高頻tRNS組中觀察到顯著改善，弱視眼的平均視敏度提高了0.19 (logMAR)。因此，該研究證實了視知覺訓(xùn)練可影響對比敏感度，而視知覺訓(xùn)練聯(lián)合高頻tRNS不僅可改善患者對比敏感度，并可提高視敏度。

為進(jìn)一步探究視知覺訓(xùn)練聯(lián)合高頻tRNS對視功能的長期影響，Herpich等[35]通過對典型的慢性皮質(zhì)性失明患者進(jìn)行為期10 d的視知覺訓(xùn)練聯(lián)合高頻tRNS，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的視知覺顯著改善，并且其改善效果維持了6個月，證實了視知覺訓(xùn)練聯(lián)合高頻tRNS可長期改善患者視覺功能。綜上，視知覺訓(xùn)練聯(lián)合高頻tRNS在短時間內(nèi)就可對視功能產(chǎn)生長期影響，是一種有廣闊前景的弱視治療方案。

5 TMS

5.1 作用機(jī)制TMS由Baker等[36]研究者提出，其原理是通過線圈引導(dǎo)產(chǎn)生磁場，當(dāng)磁場迅速變化時，就會產(chǎn)生環(huán)形電流。雖然TMS所產(chǎn)生的磁場力可被腦外組織(頭皮、骨骼、腦膜)所減弱，但仍能產(chǎn)生足夠的電場力使淺表軸突去極化并激活皮層網(wǎng)絡(luò)。

當(dāng)前TMS技術(shù)根據(jù)不同的刺激頻率和強度主要分為重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)、θ爆波刺激和節(jié)律性經(jīng)顱磁刺激。而在使用rTMS誘發(fā)神經(jīng)可塑性時，一個重要的決定因素是選擇何種刺激頻率。一般認(rèn)為低刺激頻率(低于1 Hz)會誘發(fā)長時程壓抑，較高的刺激頻率(大于5 Hz)則會誘發(fā)長時程增強[37]。θ爆波刺激[38]是在rTMS的基礎(chǔ)上提高脈沖頻率，可顯著縮短刺激時間，分為間歇性TBS方案和連續(xù)TBS(cTBS)方案。而最近的一項研究則是根據(jù)已知的腦電波來選擇頻率，即通過促進(jìn)大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的同步來提高神經(jīng)元之間的連通性，這種方法為節(jié)律性經(jīng)顱磁刺激[39]。由于在TMS中，刺激頻率和強度是決定磁場變化和電流效應(yīng)的主要因素，因此不同的經(jīng)顱磁刺激方案產(chǎn)生的后效和治療效果是不一樣的。

5.2 在弱視治療中的應(yīng)用

5.2.1 rTMS人們研究發(fā)現(xiàn)在初級視皮層應(yīng)用rTMS(1 Hz或10 Hz)10～15 min可短暫改善弱視眼的對比敏感度(1周后恢復(fù)到基線)，且弱視程度越輕治療效果越好[40-41]。因此，rTMS可影響視皮層功能，但這僅是短期改善，還需進(jìn)一步探索TMS的長期影響。

5.2.2 cTBS為了延長對比敏感度改善時間，Clavagnier等[42]收集了5例單眼弱視患者，年齡為18～60歲，使用cTBS連續(xù)刺激5 d，并在刺激前、刺激后即刻和刺激后30 min進(jìn)行對比敏感度的測量，并定期進(jìn)行隨訪。結(jié)果表明，cTBS不僅可以提高對比敏感度，而且具有長期改善作用；使對比敏感度的改善在長達(dá)78 d的時間內(nèi)保持穩(wěn)定，證實了cTBS對弱視功能的長期影響。由于只進(jìn)行了對比敏感度的檢測，cTBS對弱視患者其他視功能的改善效果尚不清楚。

2020年Tuna等[43]收集了13例成年單眼弱視患者，對8例患者進(jìn)行cTBS治療，另外5例作為假刺激對照組，并在刺激前和刺激后進(jìn)行視敏度、抑制性失衡和立體視覺檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)cTBS治療后，弱視眼的視敏度、抑制性失衡及立體視銳度均有顯著改善；且cTBS和rTMS相比具有治療時間短、視功能改善效果好等優(yōu)點，使得cTBS在臨床上治療弱視具有很好的應(yīng)用前景。