吳 倫，杜亞祺，高 悅，賈力維，蘇 陽*

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學 中醫(yī)藥研究院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學 藥學院，黑龍江 哈爾濱 150040）

五味子Schisandra chinensis（Turcz.）Baill為木蘭科植物五味子的干燥成熟果實，習稱“北五味子”。最早被記錄于《神農(nóng)本草經(jīng)》中，是一種上乘藥物，具有益智、健壯和延長壽命的功效以及抗氧化、消炎、抗衰老和抗腫瘤等藥理活性?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)五味子具有廣泛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護作用，被認為是目前最有潛力的抗阿爾茨海默癥藥物之一[1]。

阿爾茨海默癥（AD）是一種常見的神經(jīng)性退行性疾病，主要的病理特征Aβ1-42蛋白沉積和Tau蛋白磷酸化導致的神經(jīng)纏結（NFT），臨床癥狀主要表現(xiàn)為認知障礙，并伴隨有語言、視覺、執(zhí)行等方面的問題[2]。根據(jù)流行病學報告顯示，預計到2050年，我國AD患者將超過3 000萬，由此可見，AD在未來將會成為我國經(jīng)濟、社會發(fā)展的巨大負擔[3]?，F(xiàn)在市面上的所有藥物都不能阻止AD患者神經(jīng)元組織退化的進程，只能減緩病人生活質量下降的速度，并且長期服藥的安全性和有效性并沒有確切的保障[4]，這迫使醫(yī)學工作者需要在AD預防和治療過程中尋找新的突破口。五味子作為傳統(tǒng)中藥治療AD毒副作用小，療效確切，具有多靶點、多途徑的優(yōu)勢，成為當今抗AD藥物研究的熱點。本研究綜述了五味子抗AD的有效成分、作用機制，列舉了五味子抗AD的藥對，強調五味子是未來很有潛力的抗AD藥物，旨在為五味子抗AD的新藥研發(fā)及臨床應用提供新思路。

1 五味子抗AD的有效成分

1.1 木脂素類

木脂素是五味子最主要的成分，具有多種藥理活性，包括抗氧化、抗炎、調節(jié)免疫以及神經(jīng)保護樣作用等[5]。目前已經(jīng)在五味子中分離出高達上百種木脂素，包括五味子素、五味子甲素（去氧五味子素）、五味子乙素、五味子丙素、五味子酚、五味子酯甲、五味子酯乙、五味子酮等，均被證實具有抗AD作用，其中含量最豐富、活性最強的是五味子素和五味子乙素[6]。SONG L等[7]發(fā)現(xiàn)五味子素有效改善了鏈脲佐菌素誘導的大鼠認知障礙，抑制了促炎細胞因子的產(chǎn)生以及NF-κB的信號轉導，起到了抗AD的作用。李佳芮等[8]研究發(fā)現(xiàn)五味子乙素通過降低Bax、caspase-9、caspase-3的表達抑制了神經(jīng)元線粒體凋亡，從而保護了損傷的神經(jīng)元細胞，改善了小鼠的認知障礙。現(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)具有神經(jīng)保護樣作用的木脂素結構主要為聯(lián)苯環(huán)辛烯型，是五味子特有的化學成分，此類木脂素的結構中既有聯(lián)苯結構，又有聯(lián)苯與側鏈環(huán)合成的八元環(huán)狀結構，兩側苯環(huán)上取代基主要為甲氧基、亞甲基二氧基和羥基，八元環(huán)上取代基主要為甲基和羥基，特殊的是五味子酯甲的取代基有苯甲酸酯，五味子酯乙的取代基有當歸酸酯。此外，環(huán)木脂素五味子酮也具有神經(jīng)保護作用，它是由1個苯丙素單位中苯環(huán)的6位和另1個苯丙素的7位環(huán)合形成，取代基為甲基、甲氧基和羥基[9]。本研究中涉及抗AD的五味子木脂素類成分化學結構式見圖1。

圖1 具有抗AD作用的五味子木脂素類化學結構圖Fig. 1 Chemical structure diagram of Schisandra chinensis lignans with anti-AD effect

1.2 多糖類

多糖是五味子的重要成分，具有調節(jié)免疫、抗氧化、調節(jié)腸道微生物區(qū)系以及抗衰老等生物活性，最近研究中發(fā)現(xiàn)其對AD有良好的治療效果。LIU Y Y等[10]發(fā)現(xiàn)由阿拉伯糖、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、核糖、木糖、葡萄糖醛酸、鼠李糖和巖藻糖組成的五味子多糖（SCP），有效提高了Aβ25-35誘導的AD大鼠認知能力。XU M J等[11]發(fā)現(xiàn)了一種甘露糖、鼠李糖、葡萄糖醛酸、葡萄糖、半乳糖和阿拉伯糖組成的五味子多糖（SCP），能明顯改善AD小鼠的認知功能，減少Aβ蛋白沉積，降低海馬區(qū)促炎細胞因子的表達，抑制小膠質細胞的激活，證實了五味子多糖是其抗AD的有效成分。李賀等[12]通過避暗實驗和水迷宮實驗發(fā)現(xiàn)經(jīng)過五味子酸性多糖（SCP-A）治療的AD小鼠學習記憶能力明顯提升，利用蛋白質印跡法檢測發(fā)現(xiàn)Tau蛋白磷酸化明顯降低，說明了SCP-A具有抗AD作用，推測該作用與調節(jié)GSK-3β有關。XU M J等[13]將水提醇沉法分離的粗多糖分級洗脫得到相對分子質量為5.388 KDa，單糖組成為葡萄糖∶半乳糖 = 8.78∶1.23的多糖（SCP2-1），研究發(fā)現(xiàn)SCP2-1能明顯改善LPS誘導的小鼠神經(jīng)炎癥，調節(jié)免疫細胞因子的表達和抑制膠質細胞的過度活化，從而有效降低了Aβ的過度沉積。

1.3 揮發(fā)油類

五味子揮發(fā)油具有抗氧化、抗炎、抗凋亡等作用[14]，目前有研究發(fā)現(xiàn)揮發(fā)油是五味子抗AD的有效成分之一。XU M J等[15]發(fā)現(xiàn)從五味子中提取的揮發(fā)油（SEO）能夠改善Aβ1-42誘導的小鼠認知障礙，降低LPS刺激的BV-2小膠質細胞內NO水平，并顯著阻斷MAPKs的激活，證實了SEO通過抗神經(jīng)炎癥達到治療AD的目的。此外，YANG B Y等[16]發(fā)現(xiàn)從五味子莖中提取的揮發(fā)油（VO）能明顯提升小鼠血清中抗氧化酶活性，改善小膠質細胞的組織病變，提高小鼠學習記憶能力，改善小鼠的認知障礙。

2 五味子抗AD的作用機制

目前的研究證實了五味子可通過抗氧化應激、抗神經(jīng)炎癥、抗細胞凋亡、調節(jié)神經(jīng)遞質、調節(jié)微生物區(qū)系達到治療AD的目的，詳細見表1。

表 1 五味子抗AD的有效成分及作用機制研究Tab. 1 Study on the effective components and mechanism of Schisandra chinensis against AD

2.1 抗氧化應激

研究發(fā)現(xiàn)氧化應激是AD的主要病理特征之一，當機體內的氧化還原平衡被破壞，ROS和MDA升高，SOD和GSH-Px降低，神經(jīng)回路被破壞，削弱海馬區(qū)、杏仁核和大腦皮層的連接，最終導致行為和認知障礙[32]。ZHAO X等[31]提取了五味子總木脂素（TLS）進行了改善小鼠認知功能減退的實驗，研究發(fā)現(xiàn)TLS通過增加SOD和T-AOC，降低MDA的水平，有效緩解了Aβ1-42誘導的小鼠認知障礙的水平。HAN Y F等[23]發(fā)現(xiàn)五味子酚能夠提高SOD和GSH-Px的活性，有效抑制Tau蛋白磷酸化的表達。

2.2 抗神經(jīng)炎癥

小膠質細胞是大腦中最有效的免疫細胞之一，它可以吞噬Aβ并分泌其降解酶，是AD免疫反應的主要研究對象。在研究中發(fā)現(xiàn)MCI階段，小膠質細胞可以抑制炎癥起到神經(jīng)保護樣作用，此后源源不斷產(chǎn)生的Aβ使得小膠質細胞的清除工作不能做到完全[33]，長時間被激活的小膠質細胞狀態(tài)會發(fā)生改變，變形后的小膠質細胞釋放ASC斑點促進Aβ聚集，導致慢性炎癥的產(chǎn)生，并釋放神經(jīng)毒性物質NO、iNOS、Aβ和促炎細胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α），傳播磷酸化的Tau蛋白，且吞噬Aβ的能力下降[34]。其次，病理狀態(tài)下的小膠質細胞通過TNF-α誘導星形膠質細胞轉化為具有神經(jīng)毒性的A1星形膠質細胞，并促進其釋放促炎細胞因子和趨化因子，同時TNF-α可以上調β-分泌酶的產(chǎn)量、增加γ-分泌酶的活性來增加Aβ負荷，最終導致神經(jīng)元死亡[35]。WANG Q等[20]利用五味子甲素，有效抑制了小膠質細胞的變性，減低體內的促炎細胞因子，改善了小鼠認知障礙。ZENG K W等[21]通過五味子乙素治療LPS誘導的小膠質細胞，結果表明五味子乙素能夠明顯抑制小膠質細胞的激活，降低神經(jīng)毒性物質的表達，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

2.3 抗細胞凋亡

細胞凋亡是涉及一系列基因的激活、表達以及調控等的作用的過程，而調控細胞凋亡的基因受氧化應激、內質網(wǎng)應激等因素刺激的影響。線粒體和內質網(wǎng)的應激反應可激活caspase-8、 caspase-3，促進Bax的表達導致細胞凋亡增加。此外，還可降低Beclin1的表達，Beclin1的缺失導致自噬下降，使得Aβ淀粉蛋白的積聚，而Bcl-2的表達可以抵抗這一過程[36]。YANG B Y等[29]發(fā)現(xiàn)五味子藤莖木脂素能有效抑制caspase-8、 caspase-3、Bax的表達，提高大鼠的認知能力。

2.4 調節(jié)神經(jīng)遞質

神經(jīng)遞質在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起著重要的作用，參與多種生理反應，包括學習認知能力。Ach可調節(jié)大腦皮層結構，降低AchE可有效緩解AD[37]。當胰島素信號丟失或線粒體功能障礙后，谷氨酸（Glu）含量升高，激活NMDA和AMPA受體，產(chǎn)生神經(jīng)毒性，促進Aβ生成[38]。此外，5-HT通過作用于5-HT2B受體調節(jié)小膠質細胞，抑制AD大中Aβ的聚集和纖維化，γ-氨基丁酸GABA抑制星形膠質細胞和小膠質細胞釋放促炎細胞因子，調節(jié)小膠質細胞的功能[20]。WEI B B等[17]將五味子素作用于APP/PS1雙轉基因小鼠，實驗結果表明五味子乙素有效恢復了小鼠GABA、ACh、5-HT等神經(jīng)遞質的分泌及其代謝產(chǎn)物，提高了小鼠的學習認知水平。

2.5 調節(jié)微生物區(qū)系

近年來，越來越多的研究表明腸道微生物區(qū)系失調與AD的發(fā)展存在聯(lián)系，微生物區(qū)系-腸-腦軸這個概念漸漸進入人們的視野。微生物區(qū)系失調后，細菌相對豐度降低，有益菌減少，有害菌增加，脂多糖（LPS）和細菌淀粉樣蛋白增多，腸道屏障受損，免疫碎片激活T淋巴細胞，產(chǎn)生促炎細胞因子（IL-6、IL-1β、TNF-α），T淋巴細胞浸潤破壞星形膠質細胞正常生理功能導致血腦屏障的通透性增加，大量淋巴細胞以及免疫碎片進入大腦激活小膠質細胞，促進神經(jīng)炎癥[39]。此外，腦啡肽酶（NEP）是Aβ的主要降解酶，腸道微生物區(qū)系代謝產(chǎn)生的5-HIAA和KYNA可以增強NEP的活性來降低Aβ[40]。LIU Y Y等[10]應用尿液代謝組學說明了五味子多糖（SCP）具有調節(jié)神經(jīng)遞質和腸道微生物區(qū)系的功能，并有效減少了Aβ蛋白沉積和Tau蛋白磷酸化，推測其是通過調節(jié)相關途徑的內源性代謝物水平實現(xiàn)抗AD目的。

3 藥對

中草藥在臨床上多以配伍的方式出現(xiàn)，藥物之間相互作用最大程度地發(fā)揮增效減毒的作用，藥對就是中藥配伍的最小單位。研究中發(fā)現(xiàn)五味子與其它中藥組成藥對后對于AD的治療效果更佳，目前研究表明主要的治療機制為調節(jié)神經(jīng)遞質、抗氧化應激、抗神經(jīng)炎癥和調節(jié)相關蛋白基因表達，見表2。

4 結論

目前認為五味子中木脂素類、多糖類和揮發(fā)油類成分均具有緩解認知障礙的作用，是五味子抗AD的有效成分。主要通過調節(jié)ROS、抑制氧化物酶活性、抑制NF-κB信號通路、下調促炎細胞因子、抑制小膠質細胞變性、調節(jié)細胞凋亡相關基因的表達、調節(jié)神經(jīng)遞質和腸道微生物區(qū)系發(fā)揮抗AD作用，充分體 現(xiàn)了中藥多成分、多靶點、多途徑的防病治病優(yōu)勢。

表 2 五味子藥對抗AD的作用機制研究Tab. 2 Study on the mechanism of Schisandra chinensis against AD

5 展望

近年來的研究表明五味子用于治療AD具有極高的研究價值，但現(xiàn)階段仍存在一些不足，主要有以下幾個方面：①目前五味子抗AD的研究僅限于單一信號通路，利用現(xiàn)有的技術手段通過影響某一條信號通路進而探究對五味子藥效及其它信號通路的影響，闡明不同信號通路之間的相互作用或將成為今后研究的重點；②現(xiàn)今對五味子中木脂素的研究多集中于聯(lián)苯環(huán)辛烯型，多糖和揮發(fā)油的研究還停留在粗品階段，今后可進一步分離純化五味子化學成分，完善五味子抗AD的藥效物質基礎，為五味子抗AD的臨床應用奠定基礎；③研究發(fā)現(xiàn)五味子藥對聯(lián)用后治療效果明顯優(yōu)于單味藥，但研究人員只著重于關注作用機制，缺乏對配伍前后有效成分及藥理作用變化全面系統(tǒng)的論述，今后針對五味子藥對抗AD的研究應在中醫(yī)藥理論指導下，將中醫(yī)辨證施治與現(xiàn)代研究手段深入結合，以期五味子在未來防治AD方面發(fā)揮更大的作用。