代 婷，馮志海，李 健，馮文帥

（1.河南中醫(yī)藥大學 第一臨床醫(yī)學院，河南 鄭州 450003; 2. 河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 內分泌科，河南 鄭州 450003；3. 天津中醫(yī)藥大學 中醫(yī)學院，天津 301617）

頑固性失眠多指病程超過2年以上的慢性失眠，是一種臨床常見的重型睡眠障礙型疾病，主要臨床表現為睡眠時間和 (或) 睡眠質量嚴重不足，并引起身體機能低下的一種綜合征[1-2]，具有病程長、病情復雜、易反復、治療難度大等特點，易誘發(fā)多種軀體與精神疾病，嚴重危害患者的身心健康。研究表明，隨著年齡增長，頑固性失眠的患病率也在逐年升高[3]?，F代醫(yī)學多用鎮(zhèn)靜藥、安眠藥對癥治療，長期使用易產生依賴性。中醫(yī)學將頑固性失眠歸于“不寐”“不得臥”“目不瞑”“不得眠”的范疇，中醫(yī)藥在治療本病方面具有療效確切、不良反應少、依賴性小的優(yōu)勢?，F基于案例分析中醫(yī)藥治療頑固性失眠的規(guī)律，為有效地治療頑固性失眠提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

計算機檢索CNKI、Wanfang、VIP、PubMed數據庫收錄的中藥治療頑固性失眠的文獻。檢索時間為1989年1月至2020年12月。中文檢索詞為“頑固性失眠”“失眠”“不寐”“不得眠”“驗案”“病案”“案例”“醫(yī)案”“經驗”；英文檢索詞為“Intractable insomnia”“insomnia”“medical record”“case”“clinical experience”。檢索方法：在上述各數據庫中采用主題、篇名、關鍵詞并以AND/OR為連接詞構建邏輯檢索式檢索。以CNKI為例，檢索式為(主題：“頑固性失眠”O(jiān)R“失眠”O(jiān)R“不寐”O(jiān)R“不得眠” AND 主題：“驗案”O(jiān)R“病案”O(jiān)R“案例”O(jiān)R“醫(yī)案”O(jiān)R“經驗”) 。

1.2 病案納入與排除標準

納入標準：①所選文獻均為中醫(yī)藥治療頑固性失眠的臨床病案，符合《中國成人失眠診斷與治療指南》中診斷標準[4]；②治療處方為中藥湯劑且具有明確的藥物組成、劑量；③文獻中認定此方劑服之療效確切。排除標準：①綜述、科技成果、會議等文獻；②重復發(fā)表的文獻僅取信息最全的1篇。

1.3 數據規(guī)范化

1.3.1 中藥名規(guī)范化 根據2020年版《中國藥典》[5]和《中藥學》[6]對中藥名稱進行規(guī)范。為方便數據處理，本研究不針對藥物炮制進行具體分析，為保證數據的聚合程度，按照藥物原名稱錄入，如將“清半夏、法半夏、姜半夏”規(guī)范為“半夏”，“生龍骨、煅龍骨”規(guī)范為“龍骨”，“生牡蠣、煅牡蠣”規(guī)范為“牡蠣”，“制附子、炮附子、淡附片”規(guī)范為“附子”，“生黃芪”規(guī)范為“黃芪”等。

1.3.2 中醫(yī)證型規(guī)范 參照《中醫(yī)臨床診療術語·證候部分》[7]對納入醫(yī)案中涉及的證候名稱進行統(tǒng)一規(guī)范，并參照《中醫(yī)藥學名詞》[8]與《中醫(yī)診斷學》[9]進行完善。如將“痰火上擾證”“痰火擾心證”“痰熱內擾證”統(tǒng)一為“痰熱擾神證”，將“瘀血內阻證”統(tǒng)一為“瘀血阻絡證”等。

1.4 數據分析方法

運用“古今醫(yī)案云平臺（2.3.5）”的數據挖掘模塊對藥物四氣、五味、歸經進行統(tǒng)計分析。采用Excel 2013軟件對中藥處方中的高頻中藥（頻次≥20）類型進行用藥頻次及醫(yī)案中涉及的高頻證型進行頻數分析；運用EpiData、IBM SPSS Modeler 18.0、IBM SPSS Statistics 25.0建立數據庫及對頻次≥20的高頻中藥進行關聯、聚類分析。

2 結果

共檢索到文獻7 961篇，其中，CNKI 3 018篇，Wanfang 3 142篇，VIP 1 801篇，PubMed 0篇。按照文獻納入與排除標準，最終納入文獻125篇，收集到醫(yī)案處方共158例，挖掘中藥211味，用藥總頻次2 089次。

2.1 中醫(yī)證型統(tǒng)計

158診次的頑固性失眠案例中，有中醫(yī)證型描述的醫(yī)案有154診次。158診次的中醫(yī)證型以心腎不交證為主（頻數17）。中醫(yī)證型排列在前七的見表1。

表1 中醫(yī)證型統(tǒng)計Tab. 1 Statistics of TCM syndrome types

2.2 用藥頻次、類別統(tǒng)計

對158診次頑固性失眠醫(yī)案的中藥進行統(tǒng)計，結果顯示共有中藥211味，用藥總頻次2 089次，提取頻次≥20的藥物，總計38味藥物，高頻中藥使用頻次及頻率見表2。將提取的高頻中藥進行分類統(tǒng)計見圖1、表3。

表3 治療頑固性失眠高頻中藥類別分析結果（頻次≥20）Tab. 3 Result of classification analysis of high frequency chinese medicine for intractable insomnia（frequency ≥20）

表2 治療頑固性失眠高頻中藥頻次分析結果（頻次≥20）Tab. 2 Result of frequency analysis of high frequency chinese medicine for intractable insomnia（frequency ≥20）

2.3 四氣、五味及歸經統(tǒng)計

對納入的211味中藥進行四氣統(tǒng)計，結果顯示平性藥頻次最多（678次），溫性藥次之（431次），寒性藥（357次）。五味統(tǒng)計結果顯示，甘味出現頻次最多（1 099次），其次是苦味（709次），辛味（647次），酸味（249次)。歸經統(tǒng)計中，排名前五的歸經依次是：心經（973次），肝經（927次），脾經（727次），肺經（696次），腎經（506次）。

2.4 關聯規(guī)則分析

利用 IBM SPSS Modeler 18.0 中 Apriori 算法對高頻中藥進行關聯規(guī)則分析，設置支持度≥15%、置信度≥80%、提升度＞1，按支持度由高到低排序，共得出37組關聯度較高的藥物組合，其中二項關聯分析結果、三項關聯分析結果分別得到10組、27組，分別見表4、表5。

表4 治療頑固性失眠高頻中藥二項關聯分析結果Tab. 4 Result of binomial correlation analysis of high frequency chinese medicine for intractable insomnia

表5 治療頑固性失眠高頻中藥三項關聯分析結果Tab. 5 Results of three-item correlation analysis of high frequency traditional Chinese medicine in the treatment of refractory insomnia

2.5 復雜網絡分析

采用SPSS Modeler 18.0 Web進行復雜網絡分析，設置可顯示的最大鏈接數為80，強鏈接下限為35，弱鏈接上限為15，鏈接大小顯示強/正常/弱類別。當閾值為絕對、強鏈接較粗時，生成組方用藥整體網絡圖，見圖2。

圖2 治療頑固性失眠用藥整體網絡圖Fig. 2 Overall network diagram of medication for intractable insomnia

2.6 聚類分析

利用IBM SPSS Statistics 25.0對頻數≥20中藥進行聚類分析，運用平均組間連接聚類法將38味高頻中藥聚為6類最為合理，見圖3、表6。

表6 高頻中藥聚類分析結果（頻次≥20）Tab. 6 Results of high frequency Chinese medicine clustering analysis（frequency ≥20）

圖3 高頻中藥聚類分析圖（頻次≥20）Fig. 3 Cluster analysis diagram of high frequency Chinese medicine（frequency ≥20）

3 討論

本研究共納入158例頑固性失眠案例，涉及的中醫(yī)證型中以心腎不交證為主，排名第二至第七的分別為：氣滯血瘀證、肝郁化火證、痰熱擾神證、心脾兩虛證、瘀血阻絡證、肝郁脾虛證。根據朱文鋒教授的《證素辨證學》[10]對本研究中頑固性失眠案例高頻中醫(yī)證型進行證素劃分，涉及病位證素5個，分別為：心、腎、肝、脾、心神（腦），病性證素九項，分別為：陰虛、陽亢、血瘀、痰飲、氣滯、氣虛、血虛、火、氣閉。高頻藥物中使用頻次排名前五的藥物為甘草、酸棗仁、茯苓、柴胡、黃連。甘草，味甘性溫，有補心氣、養(yǎng)心血的功效，常與茯苓配伍，增強寧心定悸之效。酸棗仁主入心、肝經，具有益肝血、養(yǎng)心陰、寧心安神之功，與柴胡配伍以達解郁安神之效，與黃連相配以奏清熱安神之功。藥性以平性藥為主，其次為溫性藥、寒性藥?，F代藥理學研究表明，平性藥具有抗炎、抗菌、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、影響中樞神經系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等作用[11]，故有寧心、養(yǎng)心、定悸等中醫(yī)功能?！夺t(yī)學啟源》載：“平，其兼氣溫涼寒熱?！逼叫运帉嵸|在“平”，具有五味、升降、歸經之“偏”，兼寒、熱之性，具有和合調平作用，與溫性藥、寒性藥搭配，更有利于平衡臟腑氣血陰陽，使陰平陽秘而達治療頑固性失眠的作用[12]。藥味以甘、苦、辛、酸為主。甘味藥能補、能和、能緩，為平調陰陽之佳品，常用于治療頑固性失眠[13]?？辔端幠茉铩⒛苄?、能堅，具有清熱泄火、降泄氣逆、燥濕堅陰、通泄大便的作用。辛味藥能散、能行，具有發(fā)散、行氣、行血的作用，有助于順應升發(fā)之肝氣。酸味藥能斂、能收。辛味藥常與苦味藥、酸味藥相配，燮理樞機，使氣機散收有度，神凝志藏，方得安臥歸經?！堆C論》謂：“肝藏魂，人寤則魂游于目，寐則返于肝”，肝在機體睡眠活動中扮演重要角色。肝藏血攝魂，魂有所舍，則夜寐安?！督饏T要略》云“四季脾旺不受邪”，可從脾胃入手而治百病，脾居中焦，運化水谷以充養(yǎng)五臟，脾旺則五臟得養(yǎng)。脾胃亦為氣機升降樞紐，脾胃調和則陰陽平衡而寐。

關聯規(guī)則結果顯示，兩項關聯中支持度、置信度最高的分別是龍骨-牡蠣、竹茹-半夏，與半夏-陳皮、陳皮-竹茹等藥對組合共同體現了化痰重鎮(zhèn)安神的治法。其中牡蠣、龍骨鎮(zhèn)潛固澀，養(yǎng)陰攝陽，使陰陽交合，神魂得藏而寐[14]?，F代研究表明[15]，牡蠣與龍骨不僅化學成分近似，且都具有催眠、鎮(zhèn)靜、抗驚厥的藥理作用。三項關聯中支持度、置信度最高的分別是首烏藤-酸棗仁-甘草與牡蠣-茯苓-龍骨，體現了養(yǎng)心安神與重鎮(zhèn)安神并舉之法。其中以牡蠣、龍骨2味潛陽鎮(zhèn)心安神藥搭配養(yǎng)心安神藥、利水滲濕藥、清熱燥濕藥、補氣藥組合共有7組，體現了頑固性失眠多因陰陽失衡、陽不交陰所致，夾雜痰濕、氣虛、火熱等病理產物。

高頻藥物聚類分析共得到6組中藥聚類組合，C1藥組（紅花-桃仁-牛膝-赤芍-桔梗-川芎-枳殼-生地黃-當歸-柴胡）是以清代《醫(yī)林改錯》中的血府逐瘀湯為基礎方，體現從瘀論治頑固性失眠的治法，常用于氣滯血瘀證和瘀血阻絡證。著名國醫(yī)大師王琦教授從體質學說與失眠相關性出發(fā)，指出血瘀既是頑固性失眠發(fā)生的重要原因，亦是導致頑固性失眠的結果[16]。C2藥組（肉桂-黃連-牡蠣-龍骨-黃芩）是以明代韓懋《韓氏醫(yī)通》中的交泰丸為基礎方，方中肉桂溫腎陽而引火歸元，黃連瀉心火而堅陰，使心腎相交、陰陽平衡，加黃芩以增強黃連清心火作用，加牡蠣、龍骨以固護心腎，鎮(zhèn)靜安神，常用于心腎不交證。C3中知母清熱瀉火，百合養(yǎng)陰清心，酸棗仁養(yǎng)心安神，三藥配伍共奏養(yǎng)陰清熱安神之功。C4中補血藥白芍、補氣藥甘草搭配活血祛瘀丹參以添補血生血之效，合歡皮、首烏藤、柏子仁、茯神搭配梔子以增強養(yǎng)心安神之效。C5中黃芪、白術、黨參為補氣藥，配大棗以增強益氣安神之效。其中，C3 +C4 + C5由歸脾湯化裁而來，適用于心脾兩虛型頑固性失眠。C6藥組（陳皮-半夏-茯苓-竹茹-枳實-石菖蒲-遠志-郁金）以姚增垣《集驗方》中溫膽湯為主方合上《圣濟總錄》中遠志湯為基礎方，方中溫膽湯清熱豁痰，遠志湯中遠志鎮(zhèn)心止驚，菖蒲開竅啟閉寧神，配郁金以增強清心安神之效，體現從痰論治頑固性失眠的治法，應用于痰熱擾神之證。

4 結論

頑固性失眠多因陰陽失調、陽不交陰所致，病位主要在心，涉及臟腑肝、脾、腎、心神，瘀、郁、火、痰、虛是主要的病理因素，臨床常相兼為患。治療方面遵調和陰陽、寧心安神之法，重養(yǎng)心安神和重鎮(zhèn)安神之治，隨證兼顧疏肝健脾、潛陽補腎、養(yǎng)血益氣、活血化瘀、清熱瀉火、化痰開竅等諸法，整體體現了臟腑同治、氣血同調、寒熱同用、辛開苦降、補瀉兼施。本研究選擇的案例數量樣本雖不大，但研究方法科學有效，可為臨床辨證用藥提供一定的依據，以期為研究治療頑固性失眠藥物提供新思路。