左 瑋，劉容吉，牛子冉，都麗萍，常 青，彭 華，潘 慧，張 波

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院 1藥劑科 2疑難重癥及罕見(jiàn)病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 3醫(yī)務(wù)處，北京100730

超藥品說(shuō)明書(shū)用藥，又稱藥品未注冊(cè)用法、藥品說(shuō)明書(shū)之外用法，以及醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品拓展性臨床應(yīng)用等。目前業(yè)界公認(rèn)的定義是藥品使用的適應(yīng)證、給藥方法或劑量等不在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū)用法之內(nèi)[1]。由于新藥的研發(fā)進(jìn)程緩慢，臨床試驗(yàn)耗時(shí)長(zhǎng)，許多藥品說(shuō)明書(shū)的更新滯后于臨床實(shí)踐，因此藥品說(shuō)明書(shū)不能完全代表該藥品目前的最新治療信息，使其對(duì)臨床藥物治療的指導(dǎo)作用受到影響。

2021年8月20日，第十三屆全國(guó)人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)第三十次會(huì)議表決通過(guò)《中華人民共和國(guó)醫(yī)師法》[2](下文簡(jiǎn)稱“新版醫(yī)師法”)，首次將超藥品說(shuō)明書(shū)用法寫入法條。其中明確規(guī)定在尚無(wú)有效或更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說(shuō)明書(shū)中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法實(shí)施治療。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立管理制度，對(duì)醫(yī)師處方、用藥醫(yī)囑的適宜性進(jìn)行審核，嚴(yán)格規(guī)范醫(yī)師用藥行為。一方面，超藥品說(shuō)明書(shū)用法基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，區(qū)別于不合理用藥、違法用藥或試驗(yàn)性用藥，因此具有一定的臨床價(jià)值；另一方面，部分藥品的超說(shuō)明書(shū)使用未經(jīng)嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，顯著增加了臨床診療風(fēng)險(xiǎn)，由此引發(fā)藥品安全性、有效性、醫(yī)療責(zé)任和倫理學(xué)等一系列問(wèn)題[3]。因此，規(guī)范藥品超說(shuō)明書(shū)使用具有重要意義。

為配合新版醫(yī)師法關(guān)于超藥品說(shuō)明書(shū)用法的相關(guān)規(guī)定，北京協(xié)和醫(yī)院遂成立“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”管理辦法制訂工作組，在遵循循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上，組織院內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域多學(xué)科專家制定了《醫(yī)療機(jī)構(gòu)“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”管理辦法》，以期提高本醫(yī)療機(jī)構(gòu)從業(yè)人員對(duì)超藥品說(shuō)明書(shū)用法的認(rèn)識(shí)，建立覆蓋全流程、可操作性強(qiáng)的超說(shuō)明書(shū)用藥管理規(guī)范化流程，并促進(jìn)其合理使用?，F(xiàn)將本管理辦法的制訂過(guò)程及相關(guān)內(nèi)容介紹如下，以期為新版醫(yī)師法實(shí)施后各醫(yī)療機(jī)構(gòu)超藥品說(shuō)明書(shū)用法管理提供參考。

1 “超藥品說(shuō)明書(shū)用法”管理辦法的構(gòu)建

1.1 制訂工作組的組建

2021年1月，北京協(xié)和醫(yī)院成立“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”管理辦法制訂工作組，由藥劑科、醫(yī)務(wù)處及醫(yī)院醫(yī)療委員會(huì)、藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)(下文簡(jiǎn)稱“藥事管理委員會(huì)”)、醫(yī)療倫理委員會(huì)及相關(guān)臨床科室共同組成。所有成員均不存在與本管理辦法相關(guān)的利益沖突。

1.2 證據(jù)的檢索與遴選

藥劑科成立“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”管理辦法制訂證據(jù)工作組，由8名中級(jí)及以上職稱，具有研究生學(xué)歷的藥師構(gòu)成。工作組主要負(fù)責(zé)證據(jù)的檢索和篩選。首先由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的2名工作人員分別以“超說(shuō)明書(shū)用藥”“藥品未注冊(cè)用法”“藥品說(shuō)明書(shū)外用法”“藥品拓展性臨床應(yīng)用”“off-label”“unlicensed medicine”和“unlabeled us”等為檢索詞，檢索PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2021年2月23日；同時(shí)，補(bǔ)充檢索醫(yī)脈通、世界衛(wèi)生組織等相關(guān)平臺(tái)和官方網(wǎng)站，并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。隨后由4人分為兩組，以雙人獨(dú)立的方式分別對(duì)文獻(xiàn)題目、摘要和全文進(jìn)行篩選，排除臨床研究、病例報(bào)道、動(dòng)物研究等與研究目的不相關(guān)的文獻(xiàn)，進(jìn)一步獲得與醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說(shuō)明書(shū)用藥管理流程及各利益方責(zé)任和義務(wù)相關(guān)的文獻(xiàn)，并由第三人對(duì)結(jié)果進(jìn)行核對(duì)。最后由2人參考循證管理指南評(píng)價(jià)工具(evidence-based management，EBMgt)以及牛津循證醫(yī)學(xué)中心(Oxford Centre for Evidence-Based Medicine，OCEBM)證據(jù)分級(jí)和推薦標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3 管理辦法的確定與發(fā)布

基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及我院前期工作經(jīng)驗(yàn)，由藥劑科初擬“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”管理辦法草案。在醫(yī)務(wù)處的部署下，組織醫(yī)院行政管理部門、醫(yī)務(wù)處、藥劑科、臨床科室等相關(guān)專家對(duì)草案進(jìn)行多次討論和反復(fù)修訂，并進(jìn)行兩輪三大委員會(huì)函審，最終修訂稿提交院長(zhǎng)辦公會(huì)審議通過(guò)，并由醫(yī)務(wù)處發(fā)布，在全院范圍內(nèi)實(shí)施。

2 “超藥品說(shuō)明書(shū)用法”管理辦法內(nèi)容

2.1 總則

2.1.1 法律依據(jù)

2022年3月1日，新版醫(yī)師法正式實(shí)施，其中第二十九條明確規(guī)定：在尚無(wú)有效或更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說(shuō)明書(shū)中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法實(shí)施治療。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立管理制度，對(duì)醫(yī)師處方、用藥醫(yī)囑的適宜性進(jìn)行審核，嚴(yán)格規(guī)范醫(yī)師用藥行為。

2.1.2 “超藥品說(shuō)明書(shū)用法”定義

本辦法所指“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”是指藥品使用的適應(yīng)證、給藥方法或劑量等不在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)之內(nèi)的用法。其具體含義包括適應(yīng)證、給藥劑量、使用人群、給藥途徑，甚至特殊情況下的禁忌證等與藥品說(shuō)明書(shū)的規(guī)定用法不同。需特別強(qiáng)調(diào)的是，“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”目前均不在醫(yī)保報(bào)銷范圍內(nèi)，臨床醫(yī)師需告知患者自行承擔(dān)相關(guān)費(fèi)用。

2.1.3 組織管理

醫(yī)院成立“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”專項(xiàng)工作組，主管醫(yī)療工作的院領(lǐng)導(dǎo)擔(dān)任組長(zhǎng)，醫(yī)務(wù)處處長(zhǎng)、藥劑科主任擔(dān)任副組長(zhǎng)，成員由醫(yī)務(wù)處、藥劑科、門診部、護(hù)理部、信息中心、醫(yī)療保險(xiǎn)管理處、西單院區(qū)事務(wù)管理處及相關(guān)臨床科室專家組成。同時(shí)，從醫(yī)院醫(yī)療委員會(huì)、藥事管理委員會(huì)、醫(yī)療倫理委員會(huì)中各抽取至少 7 名委員組成“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”審評(píng)機(jī)構(gòu)。

2.1.4 審評(píng)機(jī)構(gòu)

醫(yī)療委員會(huì)、藥事管理委員會(huì)和醫(yī)療倫理委員會(huì)負(fù)責(zé)審議臨床科室提交的“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”，超過(guò) 2/3(不包括 2/3)的專家同意則視為審批通過(guò)。

2.1.5 分級(jí)管理

基于GRADE(Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluations)分級(jí)等[4- 5]國(guó)際權(quán)威證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)和推薦體系評(píng)價(jià)超藥品說(shuō)明書(shū)用法有效性的基礎(chǔ)上，結(jié)合藥物和疾病本身的特性等因素，對(duì)“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”實(shí)行分級(jí)管理，由申報(bào)科室根據(jù)臨床實(shí)際應(yīng)用情況、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)強(qiáng)度和醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)擬備案的“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”分為A、B、C三級(jí)進(jìn)行申報(bào)：

(1)A級(jí)為臨床需求較廣、證據(jù)級(jí)別高的用法，經(jīng)醫(yī)療委員會(huì)、藥事管理委員會(huì)和醫(yī)療倫理委員會(huì)聯(lián)合審議批準(zhǔn)后，形成我院用藥專家共識(shí)，可全院范圍內(nèi)適用。

(2)B級(jí)為專科需求較廣、證據(jù)級(jí)別較高的用法，限申請(qǐng)科室主治醫(yī)師及以上職稱的醫(yī)師申請(qǐng)，經(jīng)醫(yī)療委員會(huì)、藥事管理委員會(huì)和醫(yī)療倫理委員會(huì)聯(lián)合審議批準(zhǔn)后，申請(qǐng)科室可按批準(zhǔn)方案使用，限申請(qǐng)科室住院醫(yī)師及以上職稱的醫(yī)師開(kāi)具處方。其他相關(guān)科室如需使用，應(yīng)單獨(dú)申請(qǐng)備案。

(3)C級(jí)為?？菩枨筝^廣，證據(jù)級(jí)別較低的用法，限申請(qǐng)科室副主任醫(yī)師及以上職稱的醫(yī)師申請(qǐng)，經(jīng)醫(yī)療委員會(huì)、藥事管理委員會(huì)和醫(yī)療倫理委員會(huì)聯(lián)合審議批準(zhǔn)后，申請(qǐng)科室可按批準(zhǔn)方案使用，限申請(qǐng)科室指定醫(yī)師(具體人員由申請(qǐng)科室指定)開(kāi)具處方。其他相關(guān)科室如需使用，應(yīng)單獨(dú)申請(qǐng)備案。必要時(shí)請(qǐng)律師見(jiàn)證，防控糾紛風(fēng)險(xiǎn)。

注釋：證據(jù)級(jí)別高的超藥品說(shuō)明書(shū)用法是指已被國(guó)外(美國(guó)、歐盟等)藥品說(shuō)明書(shū)批準(zhǔn)的用法；證據(jù)級(jí)別較高的超藥品說(shuō)明書(shū)用法是指國(guó)際/國(guó)內(nèi)權(quán)威學(xué)會(huì)指南、系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究等推薦的用法；證據(jù)級(jí)別較低的超藥品說(shuō)明書(shū)用法是指專家共識(shí)、病例對(duì)照、病例報(bào)告、病例系列等推薦的用法。

2.1.6 定期更新

經(jīng)醫(yī)療委員會(huì)、藥事管理委員會(huì)和醫(yī)療倫理委員會(huì)聯(lián)合審批通過(guò)的“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”目錄，分為A、B、C三個(gè)等級(jí)，醫(yī)務(wù)處和藥劑科分別進(jìn)行備案，藥劑科負(fù)責(zé)向全院公示A級(jí)、B級(jí)、C級(jí)“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”目錄，根據(jù)最新政策法規(guī)、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及藥品安全性信息等，每年更新一次。目錄更新期間，若需使用未經(jīng)審批的超藥品說(shuō)明書(shū)用法，臨床科室需及時(shí)發(fā)起備案申請(qǐng)流程。

2.1.7 退出機(jī)制

即“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”的退出機(jī)制。若某超藥品說(shuō)明書(shū)用法已獲批進(jìn)入我國(guó)法定說(shuō)明書(shū)，臨床科室應(yīng)及時(shí)發(fā)起退出申請(qǐng)；若某用法已被最新循證證據(jù)證實(shí)無(wú)效或弊大于利，臨床科室應(yīng)及時(shí)發(fā)起退出申請(qǐng)；若某用法在臨床使用期間監(jiān)測(cè)到發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床科室應(yīng)及時(shí)上報(bào)醫(yī)務(wù)處和藥劑科，并發(fā)起退出申請(qǐng)。符合上述三種退出機(jī)制的用法，經(jīng)審批專家評(píng)估，超過(guò) 2/3(不包括 2/3)的專家表示同意，即可退出“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”目錄。

2.2 適用條件

“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”應(yīng)滿足以下條件，方可實(shí)施：(1)因患者治療需要，在影響患者生活質(zhì)量或危及生命的情況下，無(wú)合理的可替代藥品；(2)用藥目的不是試驗(yàn)研究，權(quán)衡利弊保障患者利益最大化；(3)有合理的醫(yī)學(xué)實(shí)踐證據(jù)，如有充分的文獻(xiàn)報(bào)道、循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果、多年臨床實(shí)踐證明及申請(qǐng)擴(kuò)大藥品適應(yīng)證的研究結(jié)果等；(4)經(jīng)醫(yī)療委員會(huì)、藥事管理委員會(huì)和醫(yī)療倫理委員會(huì)聯(lián)合審議；(5)保護(hù)患者的知情權(quán)并尊重其自主決定權(quán)，簽署“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”知情同意書(shū)；(6)定期監(jiān)測(cè)評(píng)估患者狀況，對(duì)超藥品說(shuō)明書(shū)用法的不良反應(yīng)有風(fēng)險(xiǎn)防控及應(yīng)急預(yù)案。

2.3 申請(qǐng)與審批流程

2.3.1 申請(qǐng)

由各臨床科室科主任負(fù)責(zé)組織科室核心組對(duì)本科室范圍內(nèi)的“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”進(jìn)行全面收集、整理和評(píng)價(jià)，填寫《醫(yī)療機(jī)構(gòu)“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”申報(bào)表》，注明申請(qǐng)級(jí)別(A級(jí)、B級(jí)、C級(jí))，由科室核心組討論、科室主任簽字后將申請(qǐng)材料通過(guò)醫(yī)院OA系統(tǒng)上報(bào)醫(yī)務(wù)處和藥劑科。具體申請(qǐng)材料包括：(1)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”申報(bào)表》掃描件；(2)“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”依據(jù)材料(最新、最權(quán)威的循證醫(yī)學(xué)證據(jù))：如國(guó)外藥品說(shuō)明書(shū)已批準(zhǔn)而國(guó)內(nèi)藥品說(shuō)明書(shū)尚未批準(zhǔn)的用法需提供國(guó)外藥品說(shuō)明書(shū)、國(guó)際學(xué)會(huì)/機(jī)構(gòu)指南、國(guó)內(nèi)學(xué)會(huì)/機(jī)構(gòu)指南、系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究、專家共識(shí)、病例對(duì)照、病例系列、病例報(bào)告；(3)“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”用藥方案；(4)患者知情同意書(shū)模板；(5)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)防控及應(yīng)急預(yù)案。

2.3.2 審批流程

由藥劑科負(fù)責(zé)收集、整理臨床科室提交的申請(qǐng)材料，由醫(yī)務(wù)處提請(qǐng)醫(yī)療委員會(huì)、藥事管理委員會(huì)和醫(yī)療倫理委員會(huì)進(jìn)行聯(lián)合審議；對(duì)于審議通過(guò)的“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”，將分為A、B、C三級(jí)進(jìn)行管理。

原則上，臨床科室應(yīng)設(shè)專人定期梳理和上報(bào)本科室的超藥品說(shuō)明書(shū)用法，申請(qǐng)信息發(fā)生變更應(yīng)及時(shí)申報(bào)更新，并通報(bào)藥劑科和醫(yī)務(wù)處。原則上，醫(yī)療委員會(huì)、藥事管理委員會(huì)和醫(yī)療倫理委員會(huì)聯(lián)合審議未通過(guò)的用法，臨床醫(yī)師不得超說(shuō)明書(shū)用藥。危重、搶救等緊急特殊情況除外，事后臨床科室應(yīng)及時(shí)向藥劑科和醫(yī)務(wù)處進(jìn)行報(bào)備和申請(qǐng)，待醫(yī)療委員會(huì)、藥事管理委員會(huì)和醫(yī)療倫理委員會(huì)聯(lián)合審議后，明確管理級(jí)別。審批未通過(guò)的用法，原則上不得使用，若違反規(guī)定使用，將由醫(yī)師個(gè)人承擔(dān)可能出現(xiàn)的所有后果。

2.3.3 備案機(jī)構(gòu)

“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”經(jīng)聯(lián)合審議通過(guò)后，其《醫(yī)療機(jī)構(gòu)“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”申報(bào)表》原件及依據(jù)材料將統(tǒng)一在藥劑科進(jìn)行備案，藥劑科設(shè)置專人負(fù)責(zé)此項(xiàng)工作。

2.3.4 信息系統(tǒng)設(shè)置

藥劑科負(fù)責(zé)整理經(jīng)聯(lián)合審議通過(guò)的“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”重要信息，經(jīng)醫(yī)務(wù)處審核批準(zhǔn)后，由醫(yī)院信息中心負(fù)責(zé)嵌入醫(yī)院信息系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)提示，并進(jìn)行定期更新。

2.3.5 定期評(píng)估，防控風(fēng)險(xiǎn)

臨床科室核心組負(fù)責(zé)對(duì)本科室“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”的使用情況進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)管，對(duì)超常使用情況及時(shí)干預(yù)管控，充分發(fā)揮臨床科室的主體責(zé)任?！俺幤氛f(shuō)明書(shū)用法”專項(xiàng)工作組定期對(duì)超藥品說(shuō)明書(shū)用藥開(kāi)展質(zhì)控和評(píng)價(jià)工作，對(duì)違規(guī)使用情況進(jìn)行干預(yù)，并進(jìn)行院內(nèi)公示。

2.3.6 保障患者權(quán)益

超藥品說(shuō)明書(shū)用法必須以保護(hù)患者的知情同意權(quán)、尊重患者的自主決定權(quán)為基礎(chǔ)。所有“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”均應(yīng)向患者或家屬、監(jiān)護(hù)人明確告知用藥原因、治療方案、預(yù)期效果及可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)、費(fèi)用支付情況(“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”不在醫(yī)保報(bào)銷范圍內(nèi))，必須征得患者或家屬的知情同意，并簽署知情同意書(shū)。對(duì)于某些高風(fēng)險(xiǎn)藥物，申請(qǐng)科室應(yīng)制訂風(fēng)險(xiǎn)防控及應(yīng)急預(yù)案，必要時(shí)應(yīng)請(qǐng)律師見(jiàn)證。具體申請(qǐng)與審批流程詳見(jiàn)圖1。

圖1 醫(yī)療機(jī)構(gòu)“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”申請(qǐng)與審批流程圖

2.4 主要部門管理職責(zé)

2.4.1 醫(yī)務(wù)處職責(zé)

(1)制訂、修訂《醫(yī)療機(jī)構(gòu)“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”管理辦法》；(2)成立更新“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”專項(xiàng)工作組；(3)組織醫(yī)療委員會(huì)、藥事管理委員會(huì)和醫(yī)療倫理委員會(huì)召開(kāi)“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”專家評(píng)審會(huì)；(4)組織“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”臨床用藥情況的質(zhì)控、評(píng)價(jià)和臨床反饋。

2.4.2 藥劑科職責(zé)

(1)參與起草《醫(yī)療機(jī)構(gòu)“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”管理辦法》初稿；(2)負(fù)責(zé)收集、整理和初審臨床科室上報(bào)的“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”申請(qǐng)材料；(3)為評(píng)審會(huì)提供擬備案的“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”目錄及相關(guān)材料；(4)整理、公示審議通過(guò)的“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”目錄；(5)牽頭“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”處方點(diǎn)評(píng)工作。

2.4.3 信息中心職責(zé)

負(fù)責(zé)“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”提示系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)和技術(shù)運(yùn)維。

2.4.4 臨床科室職責(zé)

(1)負(fù)責(zé)對(duì)本科室范圍內(nèi)的“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”進(jìn)行全面收集、材料整理和申請(qǐng)報(bào)備；(2)各臨床科室須設(shè)置聯(lián)絡(luò)員，負(fù)責(zé)本科室“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”的管理工作；(3)負(fù)責(zé)對(duì)本科室“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”使用情況進(jìn)行監(jiān)管；(4)負(fù)責(zé)對(duì)“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)和上報(bào)；(5)負(fù)責(zé)對(duì)“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”備案相關(guān)信息進(jìn)行更新。

2.5 罰則

擅自使用未經(jīng)審批的“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”的個(gè)人或科室，將自行承擔(dān)相應(yīng)的責(zé)任。

2.6 附則

本辦法由醫(yī)務(wù)處、藥事管理委員會(huì)負(fù)責(zé)解釋，本規(guī)定自2022年3月1日起正式施行，與新版醫(yī)師法同步。

3 討論

無(wú)論是從保障患者最佳治療權(quán)益、規(guī)范臨床用藥行為，還是從規(guī)避醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)來(lái)看，探索超藥品說(shuō)明書(shū)用法的科學(xué)管理方法均具有緊迫性和必要性。2004年，北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科團(tuán)隊(duì)曾系統(tǒng)地介紹了當(dāng)時(shí)國(guó)際上關(guān)于超藥品說(shuō)明書(shū)用法領(lǐng)域的相關(guān)政策[6]。2011年，全國(guó)政協(xié)委員李大魁教授提交了《盡快制定超說(shuō)明書(shū)用藥相關(guān)法規(guī)》的政協(xié)提案，呼吁我國(guó)盡快制訂超藥品說(shuō)明書(shū)用法相關(guān)法規(guī)[7]。2013年，北京協(xié)和醫(yī)院、廣東省藥學(xué)會(huì)和中國(guó)藥學(xué)會(huì)出版了國(guó)內(nèi)首部《超藥品說(shuō)明書(shū)用藥參考》[8]，并于2019年再版。此外，我國(guó)其他機(jī)構(gòu)和學(xué)者在過(guò)去的十幾年中也先后發(fā)表了有關(guān)超藥品說(shuō)明書(shū)用法的共識(shí)性文件[9- 11]。

雖然現(xiàn)有共識(shí)和法規(guī)對(duì)于指導(dǎo)我國(guó)超藥品說(shuō)明書(shū)用法管理，特別是在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的確定及其在分級(jí)管理中的應(yīng)用、醫(yī)療機(jī)構(gòu)不同部門在超藥品說(shuō)明書(shū)用法管理中的責(zé)任和義務(wù)等方面尚未形成統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，但國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究均推薦醫(yī)療機(jī)構(gòu)制訂超藥品說(shuō)明書(shū)用法管理流程和制度。如美國(guó)、西班牙和意大利的超藥品說(shuō)明書(shū)用法操作流程及我國(guó)廣東省有關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和藥學(xué)會(huì)的研究和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)均建議藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)和(或)倫理委員會(huì)負(fù)責(zé)審批超藥品說(shuō)明書(shū)用法[12- 15]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立超藥品說(shuō)明書(shū)用法審批體系有助于規(guī)范醫(yī)師的用藥行為，保障超藥品說(shuō)明書(shū)用法的合理性和安全性，減少和避免由于不當(dāng)?shù)某幤氛f(shuō)明書(shū)用法引起的糾紛。英國(guó)《優(yōu)良處方和醫(yī)藥器械管理準(zhǔn)則》規(guī)定，醫(yī)生使用未注冊(cè)用藥處方時(shí)，必須掌握足夠的醫(yī)學(xué)證據(jù)證明藥物的安全性和有效性，準(zhǔn)確、清晰記錄超藥品說(shuō)明書(shū)用法的原因及用藥情況，如出現(xiàn)藥品不良事件應(yīng)及時(shí)向英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局報(bào)告[16]。因此，臨床科室提出超藥品說(shuō)明書(shū)用法時(shí)，應(yīng)同時(shí)提供超藥品說(shuō)明書(shū)用法理由、證據(jù)以及應(yīng)急預(yù)案等信息。2003年，匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心創(chuàng)建了超藥品說(shuō)明書(shū)用法的評(píng)估方法和處方申請(qǐng)流程[14]：藥學(xué)部門和臨床科室申請(qǐng)者應(yīng)共同對(duì)超藥品說(shuō)明書(shū)用法現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行匯總，并對(duì)證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，最終確定其推薦強(qiáng)度和效益風(fēng)險(xiǎn)比值等。研究顯示，在醫(yī)院實(shí)行超藥品說(shuō)明書(shū)用法審批程序并對(duì)審批通過(guò)的藥物形成超說(shuō)明書(shū)藥物清單，可使前列地爾注射液的超劑量使用比例下降32.0%[17]。

結(jié)合國(guó)內(nèi)外研究和我院前期超藥品說(shuō)明書(shū)用法相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，北京協(xié)和醫(yī)院制定了《醫(yī)療機(jī)構(gòu)“超藥品說(shuō)明書(shū)用法”管理辦法》。在充分尊重患者知情同意權(quán)和自主決定權(quán)的基礎(chǔ)上，體現(xiàn)出以下優(yōu)勢(shì)：(1)進(jìn)一步明確了超藥品說(shuō)明書(shū)用法管理組織架構(gòu)，主要包括醫(yī)院管理部門、相關(guān)臨床科室、藥學(xué)部門以及醫(yī)療委員會(huì)、藥事管理委員會(huì)和醫(yī)療倫理委員會(huì)在內(nèi)的超藥品說(shuō)明書(shū)用法審批機(jī)構(gòu)，規(guī)范了超藥品說(shuō)明書(shū)用法申請(qǐng)和審批流程；(2)進(jìn)一步明確了超藥品說(shuō)明書(shū)用法管理流程中相關(guān)角色的責(zé)、權(quán)、利，從申請(qǐng)、審批、臨床應(yīng)用、風(fēng)險(xiǎn)防控、監(jiān)測(cè)、評(píng)估和動(dòng)態(tài)調(diào)整等方面發(fā)揮各方主體責(zé)任，全流程保障超藥品說(shuō)明書(shū)用法的規(guī)范性；(3)結(jié)合我國(guó)臨床醫(yī)師超負(fù)荷工作的醫(yī)療現(xiàn)狀，建立基于循證的超藥品說(shuō)明書(shū)用法分級(jí)管理策略，有助于保障醫(yī)患雙方的合法權(quán)益，同時(shí)盡可能減少臨床醫(yī)師超藥品說(shuō)明書(shū)用法相關(guān)工作負(fù)擔(dān)；(4)基于循證醫(yī)學(xué)的分級(jí)管理辦法，在臨床實(shí)踐工作中具有較強(qiáng)的可操作性。

作者貢獻(xiàn)：左瑋、劉容吉、牛子冉和都麗萍負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索和數(shù)據(jù)匯總；左瑋和劉容吉負(fù)責(zé)初稿撰寫；張波指導(dǎo)研究設(shè)計(jì)；常青、彭華、潘慧和張波負(fù)責(zé)文章審閱和修訂。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突