高儒真，樊 悅，楊騰裕，歷東東，郭 穎，姜 鴻，徐英春，陳曉巍

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院 1檢驗科 2耳鼻咽喉頭頸外科，北京 100730 3新疆克拉瑪依市中心醫(yī)院耳鼻喉科，新疆克拉瑪依 834000

遺傳性耳聾在全球范圍內(nèi)均是較為常見的感覺障礙性疾病，傳統(tǒng)新生兒聽力篩查項目已開展20余年，可早期發(fā)現(xiàn)大部分出生即有耳聾表型的患兒，進而及時進行干預，對于降低因聾致啞，幫助聽力障礙兒童獲得正常言語發(fā)育效果顯著。目前，該檢查的主要局限性在于新生兒時期采用的聽力篩查手段對遲發(fā)性、漸進性耳聾和藥物敏感性耳聾風險無法檢出，聯(lián)合耳聾基因篩查勢在必行[1- 2]。

遺傳性耳聾是典型的單基因病，遺傳異質(zhì)性強。我國的致聾基因遺傳模式多樣，主要包括常染色體隱性遺傳、常染色體顯性遺傳、線粒體遺傳等，雖然已知的耳聾基因超過120個，但我國致聾基因和熱點突變相對集中，以GJB2、SLC26A4基因突變最為常見[3- 4]，此外，線粒體12SrRNA亦為常見的藥物性耳聾易感基因。GJB2基因多遵循常染色體隱性遺傳的模式，其純合突變或復合雜合突變可導致臨床癥狀，患兒多為先天性雙耳對稱性穩(wěn)定的聽力損失。近年GJB2突變所致漸進性、不對稱性和遲發(fā)性耳聾的報道雖相對罕見，但逐漸被發(fā)現(xiàn)和重視[3]。由SLC26A4基因突變所致的大前庭導水管綜合征患兒同樣遵循常染色體隱性遺傳模式，其典型臨床表現(xiàn)為遲發(fā)性、波動型、漸進性聽力損失，誘發(fā)因素下可出現(xiàn)聽力陡降，僅行新生兒聽力篩查將漏診此類患兒[4]。遵循線粒體母系遺傳模式的藥物性耳聾是需提前警示的獲得性耳聾，用藥警示可避免患兒及母系家族成員發(fā)生氨基糖苷類藥物所致耳聾。針對上述基因熱點突變對新生兒進行基因篩查，有助于提高遺傳性耳聾在新生兒期的診斷率，實現(xiàn)該疾病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷以及早干預。自2012年4月1日起，北京市啟動新生兒耳聾基因篩查公益項目，凡在本市助產(chǎn)技術服務機構出生的北京市常住人口新生兒均可免費接受耳聾基因篩查服務。北京協(xié)和醫(yī)院作為北京市新生兒耳聾基因篩查和診斷中心，10年來已完成16萬余名新生兒篩查、追訪、咨詢及干預工作。本研究對北京協(xié)和醫(yī)院新生兒耳聾基因篩查結果進行分析，并分享相關工作經(jīng)驗與體會。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性分析，數(shù)據(jù)來源于新生兒耳聾基因篩查數(shù)據(jù)庫及北京協(xié)和醫(yī)院耳聾遺傳咨詢門診。研究對象為2012年4月1日至2022年3月31日于北京協(xié)和醫(yī)院采用微陣列芯片法行耳聾基因篩查的新生兒。

本研究已通過北京協(xié)和醫(yī)院倫理審查委員會審批(審批號：ZS- 1738)。

1.2 耳聾基因篩查流程

1.2.1 血樣采集

由北京協(xié)和醫(yī)院新生兒耳聾基因篩查項目對口區(qū)縣(東城區(qū)、通州區(qū)、懷柔區(qū))的各助產(chǎn)機構承擔本機構出生新生兒耳聾基因篩查采血工作。采血前需向孕產(chǎn)婦告知該項目的內(nèi)容，孕產(chǎn)婦簽署《北京市新生兒耳聾基因篩查知情同意書》后方可采血。新生兒出生后 72 h，充分哺乳后由助產(chǎn)機構專職醫(yī)務人員在其足跟內(nèi)或外側針刺取血，滴于濾紙片上，共采2～3個血斑。采血要求：(1)血斑直徑>8 mm；(2)血滴自然均勻滲透紙片；(3)血斑無污染。待血斑自然晾干后封存于塑料袋內(nèi)，于采血后 15 個工作日內(nèi)送達北京協(xié)和醫(yī)院耳聾基因篩查實驗室。因采血標本不合格被退回重新采血者，需在收到信息的5個工作日內(nèi)聯(lián)系新生兒家長，預約重新采血時間。

1.2.2 實驗室檢測

實驗室需對血片質(zhì)量進行審核，及時掃描二維碼進行信息確認，并嚴格按照實驗室操作流程及技術要求，采用微陣列芯片法對GJB2、SLC26A4、GJB3、線粒體12SrRNA4種耳聾易感基因共15個熱點位點(2018年之前為9個位點)進行檢測。采血后45個工作日內(nèi)耳聾基因篩查實驗室完成檢測與結果復核，并將復核后的檢測結果上傳至新生兒耳聾基因篩查數(shù)據(jù)庫。采血后 60個工作日內(nèi)，實驗室負責人審核結果，發(fā)布報告并同時通過北京市衛(wèi)生健康委員會平臺發(fā)送通知短信至新生兒監(jiān)護人預留的手機號碼。新生兒監(jiān)護人可登錄北京市衛(wèi)生健康委員會官網(wǎng)—便民服務—新生兒耳聾基因篩查查詢下載報告(https://xinshai.net/)。篩查的4種耳聾易感基因任一位點發(fā)生突變者，判定為“篩查未通過”。篩查未通過的新生兒報告單中提供了詳細的遺傳咨詢就診途徑。

1.2.3 追訪及門診咨詢

追訪：北京協(xié)和醫(yī)院新生兒耳聾基因篩查實驗室負責所有發(fā)送報告樣本的追訪工作。對于篩查通過的新生兒，在發(fā)送報告1個月內(nèi)實驗室人員需通過新生兒耳聾基因篩查數(shù)據(jù)庫核實通知短信是否發(fā)送成功，未成功發(fā)送者需電話通知篩查結果，隨后將新生兒納入正常兒保程序。對于篩查未通過的新生兒，建議根據(jù)篩查報告單指導至遺傳門診就診咨詢、隨訪。若篩查結果發(fā)出后1個月仍未就診，需對其進行電話追訪，并及時將追訪及就診結果上傳至新生兒耳聾基因篩查數(shù)據(jù)庫。對未能成功電話追訪的新生兒，需于10個工作日內(nèi)將該部分新生兒信息提交至對口的區(qū)婦幼保健機構，由其負責繼續(xù)追訪并反饋追訪結果，區(qū)縣婦幼保健機構在1個月內(nèi)3次追訪未成功則判定為失訪。

門診咨詢：北京協(xié)和醫(yī)院耳聾遺傳門診負責耳聾基因篩查未通過新生兒及其家族成員的遺傳咨詢、聽力隨訪與診斷、必要的醫(yī)學干預。問診需詳細了解個人史、家族史、近親婚配情況、聽力損失程度與聽力損失發(fā)生時間、病情進展情況，妊娠期、圍產(chǎn)期有無新生兒聽力損失危險因素(如低體質(zhì)量、低氧血癥、高膽紅素血癥、感染等)，新生兒聽力篩查結果(出生3 d時于助產(chǎn)機構完成，新生兒家長持聽力篩查報告單就診)、智力情況、言語能力、全身系統(tǒng)疾病、頭部外傷史、環(huán)境噪聲史、中耳炎史、用藥史以及聽力損失家族史等。遺傳咨詢包括介紹耳聾的遺傳模式、臨床表現(xiàn)、干預手段，耳聾發(fā)生或誘發(fā)因素，聽力隨訪計劃，評估生育風險，家族成員預警等，為就診家庭制訂家庭計劃(婚育計劃)，并為有進一步確診及再生育意愿者提供適宜的基因檢測。對于篩查結果為單個基因位點雜合突變新生兒，如聽力篩查通過，規(guī)律聽力隨訪至3歲；如聽力正常，僅隨訪不干預，建立長期隨訪途徑，保證就診者一旦出現(xiàn)聽覺言語方面的異常，可及時得到診治。對于存在遺傳性耳聾基因型、多重突變攜帶者(同時攜帶2個位點基因突變)、新生兒聽力篩查未通過者，滿足任一項均建議在出生后3個月明確聽力診斷，診斷方法包括聽覺腦干誘發(fā)電位(auditory-brainstem responsr, ABR)、聽性穩(wěn)態(tài)反應(auditory steady-state response,ASSR)、fs-ABR(頻率特異性ABR)、DPOAE(畸變耳聲發(fā)射)等，聽力異常者根據(jù)聽力損失水平選擇醫(yī)學干預手段，包括助聽器驗配、人工耳蝸植入術及指導患兒積極參與規(guī)律人工耳蝸調(diào)機和言語康復等。

1.3 數(shù)據(jù)整理與分析

導出新生兒耳聾基因篩查相關數(shù)據(jù)，按年度統(tǒng)計新生兒耳聾基因篩查情況，計算篩查陽性率(基因突變陽性患兒占耳聾基因篩查新生兒總數(shù)的比例)及各易感基因突變攜帶率(陽性位點檢出例數(shù)占耳聾基因篩查新生兒總數(shù)的比例)。通過匯總遺傳咨詢門診病歷及電話追訪結果，重點對耳聾基因篩查未通過新生兒的基因突變位點、突變類型、致聾基因型(指遵循常染色體隱性遺傳模式的耳聾基因存在純合或復合雜合突變)以及隨訪干預手段等資料進行分析。

按照時間進程，新生兒耳聾基因篩查項目可分為3個階段：第一階段(2012年4月至2013年3月)，北京市在全國乃至全球，首次開展針對新生兒耳聾基因免費篩查的公益項目，項目開展第一年，工作流程不斷優(yōu)化、完善；第二階段(2013年4月至2017年12月)，項目運行平穩(wěn)，篩查范圍為4個易感基因的9位點；第三階段(2018年1月至2022年3月)，新增6個基因位點，基因篩查位點范圍進一步擴大。分別計算3個階段的總體失訪率、遺傳門診就診率。其中，總體失訪率為失訪患兒總數(shù)占行耳聾基因篩查新生兒總數(shù)的比例，遺傳門診就診率為遺傳門診就診患兒數(shù)目占耳聾基因篩查陽性患兒總數(shù)的比例。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。篩查陽性率、基因突變攜帶率、失訪率、遺傳門診就診率等計數(shù)資料以百分數(shù)形式表示。采用Bootstrap法計算篩查陽性率、基因突變攜帶率的95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)。采用Cochran-Armitage趨勢性檢驗評估3個階段之間總體失訪率、遺傳門診就診率的變化趨勢。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 北京協(xié)和醫(yī)院新生兒耳聾基因篩查情況

共納入于北京協(xié)和醫(yī)院采用微陣列芯片法行耳聾基因篩查新生兒165 813例，其中篩查未通過8019例，篩查陽性率為4.84%。

2012—2022年新生兒耳聾基因篩查陽性率分布于4.36%～5.33%(表1)，其中2018年之前年篩查陽性率均低于5%，2018年后(包括2018年)均接近或高于5%，原因為經(jīng)專家論證及實驗室性能驗證，2018年將易感基因篩查位點由9個增加至15個，從而使更多的攜帶者、遺傳性耳聾患兒及其家庭通過新生兒耳聾基因篩查項目被識別。

表1 2012—2022年北京協(xié)和醫(yī)院新生兒耳聾基因篩查結果

2.2 篩查未通過新生兒耳聾基因突變分布

新生兒群體中，攜帶GJB2基因突變4173例(2.52%)，攜帶SLC26A4基因突變3016例(1.82%)，攜帶GJB3基因突變570例(0.34%)，攜帶線粒體12SrRNA基因均質(zhì)或異質(zhì)突變405例(0.24%)，具體突變位點分布見表2。

表2 2012—2022年北京協(xié)和醫(yī)院165 813例新生兒4種常見耳聾易感基因突變攜帶情況

2.3 多重突變攜帶者新生兒隨訪干預情況

8019例耳聾基因篩查未通過新生兒中，多重突變攜帶者126例，占篩查陽性新生兒群體的1.57%，其屬于耳聾高風險人群，需對其家庭進行聽力隨訪并提供遺傳門診咨詢，見表3。

表3 2012—2022年北京協(xié)和醫(yī)院165 813例新生兒4種常見耳聾易感基因多重突變攜帶情況

2.4 致聾基因型新生兒隨訪干預情況

8019例耳聾基因篩查未通過新生兒中，存在遺傳性耳聾基因型(藥物敏感性耳聾除外)44例(0.55%)，包括GJB2純合/復合雜合突變33例，SLC26A4純合/復合雜合突變11例。此類患兒及其家庭是聽力隨訪和遺傳門診咨詢的重點人群，均根據(jù)隨訪和門診咨詢結果，給予助聽器驗配、人工耳蝸植入等干預手段(表4)。存在藥物敏感性耳聾基因型405例，其家庭篩查報告單上均附帶藥物警示卡片，并進行母系家族成員用藥警示。

表4 2012—2022年北京協(xié)和醫(yī)院存在致聾基因型新生兒聽力篩查及隨訪干預情況

2.5 失訪及遺傳門診就診情況

165813例耳聾基因篩查新生兒中，共失訪204例，全部為耳聾基因突變攜帶者，總體失訪率為0.12%。其中，第一、二、三階段篩查新生兒分別11 489例、81 663例、72 661例，失訪新生兒分別72例、80例、52例，總體失訪率分別為0.63%、0.10%、0.07%。

8019例易感基因突變攜帶者(篩查陽性)新生兒中，至遺傳門診就診(不包括至門診、實驗室電話及線上平臺遺傳咨詢者)3697例，就診率為46.10%。其中，第一、二、三階段篩查陽性分別544例、3793例、3682例，至遺傳門診就診分別207例、1496例1994例，就診率分別為38.05%、39.44%、54.16%。

Cochran-Armitage趨勢性檢驗顯示，3個階段的總體失訪率、就診率分布存在不同，總體失訪率逐漸越低，就診率逐漸升高(P均<0.001)。

3 討論

10年來，北京協(xié)和醫(yī)院已完成超過16萬名新生兒耳聾基因篩查。本研究對此16萬余名新生兒的基因篩查結果進行了分析。結果顯示，新生兒群體常見耳聾基因位點篩查陽性率為4.84%(8019/165 813)。GJB2、SLC26A4、GJB3、線粒體12SrRNA4種易感基因的基因突變攜帶率分別為2.52%(4173/165 813)、1.82%(3016/165 813)、0.34%(570/165 813)、0.24%(405/165 813)；篩查發(fā)現(xiàn)多重突變攜帶者126例，存在遺傳性耳聾基因型(藥物敏感性耳聾除外)44例，存在藥物敏感性耳聾基因型405例。耳聾基因篩查新生兒的總體失訪率僅為0.12%(204/165 813)，篩查未通過新生兒的遺傳門診就診率為46.10%(3697/8019)，且隨時間推移，在項目實施的不同階段，總體失訪率逐漸下降(0.63%降至0.07%)，遺傳門診就診率逐漸升高(38.05%增加至54.16%)。

3.1 新生兒耳聾基因篩查項目概況

新生兒篩查是在嬰幼兒早期對一些疾病進行篩查診斷，從而避免嚴重的臨床后果，是預防、降低出生缺陷的重要措施。2000年,新生兒聽力篩查被納入《中華人民共和國母嬰保健法》，肯定了新生兒聽力篩查的重要性、必要性。目前，新生兒聽力篩查已在全國范圍內(nèi)成熟應用，在嬰幼兒聽覺感知和言語發(fā)育方面發(fā)揮了重要保障作用。但新生兒聽力篩查存在明顯局限性，并非所有的耳聾均在出生后即刻得到顯現(xiàn)，相當比例的耳聾為遲發(fā)性、漸進性聽力損失，以致新生兒聽力篩查無法識別。

新生兒耳聾基因篩查有助于早期識別遺傳性耳聾高風險個體，進行早期采取針對性干預措施，是新生兒聽力篩查的強力補充。本研究結果顯示，北京協(xié)和醫(yī)院行耳聾基因篩查的16萬余名新生兒中，基因突變篩查陽性率為4.84%，與北京市新生兒篩查整體情況相符[5]。對篩查陽性率按年進行統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)，2018年之前的年篩查陽性率均低于5%，2018年以來均接近或高于5%，與2018年新增了6個篩查位點密切相關。本研究4例大前庭水管綜合征患兒在2018年耳聾基因篩查范圍擴大后方明確基因?qū)W診斷，進一步提示在衛(wèi)生經(jīng)濟學評估通過的情況下應盡量增加新生兒耳聾基因篩查位點，以切實幫助更多的新生兒及家庭明確致聾風險和基因突變攜帶風險。

全球范圍內(nèi)，GJB2是遺傳性耳聾最常見的致病基因，3.8%～28%的GJB2基因突變耳聾患兒在出生時聽力表現(xiàn)為正常，通過新生兒聽力篩查無法明確診斷[6- 8]。SLC26A4基因突變所致耳聾的典型表現(xiàn)為遲發(fā)性、波動性聽力損失，新生兒可能無任何臨床癥狀。GJB3基因位于1p33～35，其錯義突變c.538C>T被認為與遲發(fā)性高頻感音神經(jīng)性聽力下降具有一定關聯(lián)性，并遵循常染色體顯性遺傳[9]。線粒體耳聾相關基因為母系遺傳，突變者本人與母系成員均應終身禁用或慎用氨基糖苷類藥物，以避免發(fā)生藥物性耳聾[10]。m.1494 C>T、m.1555 A>G是研究最多的線粒體12SrRNA突變位點。本研究4種常見易感基因的突變攜帶率由高至低依次為GJB2(2.52%)、SLC26A4(1.82%)、GJB3(0.34%)、12SrRNA(0.24%)，符合既往文獻報道[5]。此外，本研究新生兒耳聾基因篩查共發(fā)現(xiàn)GJB2基因突變耳聾患兒33例(存在遺傳性耳聾基因型)、SLC26A4突變耳聾患兒11例，其中各3例通過了新生兒聽力篩查，進一步說明了新生兒期行耳聾基因篩查的必要性。

3.2 篩查陽性新生兒隨訪及干預情況

自2012年起，北京市實行新生兒聽力與耳聾基因聯(lián)合篩查模式，旨在實現(xiàn)遺傳性耳聾患兒的早期診斷與干預，并提供必要的婚育指導[11- 13]。對于單個位點雜合突變新生兒，若聽力篩查通過，對其規(guī)律聽力隨訪至3歲，若聽力正常，則不予干預；若聽力異常，應及時采取干預措施，同時考慮擴大基因檢測范圍，探尋耳聾的分子病因。多重突變攜帶者是遺傳性耳聾的高風險群體，對其聽力隨訪需更加重視。耳聾基因篩查明確為存在遺傳性耳聾基因型新生兒，其分子病因一旦明確，將進入規(guī)范的診治流程，無論其聽力篩查是否通過，均應及時進行聽力診斷，根據(jù)聽力損失情況個體化干預，以保證患兒正常的聽覺感知和言語發(fā)育。此外，應對患兒家庭進行生活指導以減輕或延緩耳聾發(fā)生，如SLC26A4基因突變所致大前庭導水管綜合征患者，在內(nèi)耳壓力改變的情況下(如頭部碰撞、撞擊類運動、感冒高熱等)易誘發(fā)聽力下降。針對此類人群，明確分子病因后對新生兒家庭進行養(yǎng)育指導，生活中盡量避免聽力下降的誘發(fā)因素，從而延緩、減輕患兒聽力損失。對于線粒體基因12SrRNA突變者，新生兒本身及其母系家族成員應進行用藥警示。本研究共篩查發(fā)現(xiàn)多重突變攜帶者126例，存在遺傳性耳聾基因型44例，均已落實聽力隨訪并提供了遺傳咨詢；篩查發(fā)現(xiàn)存在藥物敏感性耳聾基因型新生兒405例，均伴隨篩查報告發(fā)放藥物警示卡片，對新生兒及其母系家族成員用藥警示。按照每位攜帶此突變的新生兒平均有10位母系家族成員需用藥警示進行估算[10]，通過新生兒耳聾基因篩查有效避免藥物性耳聾發(fā)生的受益人群將超過4000例，為社會和個人節(jié)約了大量的醫(yī)療康復支出。

北京協(xié)和新生兒耳聾基因篩查項目運行10年來，定期對采血機構、篩查實驗室及遺傳咨詢?nèi)藛T進行交流、培訓，在實驗室、遺傳門診和婦幼機構共同努力下，北京協(xié)和醫(yī)院新生兒耳聾基因篩查項目總體失訪率由0.63%降至0.07%，新生兒及家庭遺傳咨詢門診就診率由38.05%提高至54.16%，這提示新生兒耳聾基因篩查平臺在平穩(wěn)高效運行的同時，也在不斷優(yōu)化與改進項目流程和效果。

3.3 工作體會

基于連續(xù)多年新生兒耳聾基因篩查工作經(jīng)驗，本研究團隊不僅參與撰寫了《中國第一批罕見病目錄釋義》(非綜合征型耳聾居第83位)及其診療規(guī)范《罕見病診療指南》，亦總結出了一些工作心得與體會。

首先，新生兒篩查作為一項在特殊時期對特殊群體的疾病篩查，其不僅涉及醫(yī)學領域，還需考慮公共衛(wèi)生以及衛(wèi)生經(jīng)濟學等方面諸多問題。篩查的目標疾病應滿足以下條件：(1)一旦發(fā)病對健康、生活產(chǎn)生極大影響；(2)對疾病轉歸及患兒預后已了解透徹；(3)篩查檢測手段便捷、精準、有效；(4)具備有效的預防、治療手段，且可在疾病發(fā)生或發(fā)現(xiàn)前予以實施；(5)篩查流程及后續(xù)隨訪系統(tǒng)健全[14]。對新生兒進行耳聾基因篩查，不僅可做到早發(fā)現(xiàn)、早干預，對于高風險個體，如藥物敏感性耳聾患兒予以警示，可避免或減少相關藥物使用，從而起到預防的作用。此外，亦可為患兒家庭提供優(yōu)生優(yōu)育的遺傳咨詢，具有重要的公共衛(wèi)生意義。

其次，新生兒耳聾基因篩查是利國利民的公益項目，應加強相關內(nèi)容知識宣教，以促使更多孕產(chǎn)婦家庭參與其中。近年來助產(chǎn)機構聯(lián)合孕婦學校積極展開新生兒耳聾基因篩查健康教育，不僅為新生兒耳聾基因篩查項目順利實施奠定了良好基礎，也有利于提高遺傳門診就診率。此外，考慮到《北京市新生兒耳聾基因篩查知情同意書》是產(chǎn)婦于待產(chǎn)狀態(tài)下在助產(chǎn)機構簽署，產(chǎn)婦未必對其內(nèi)容有深入、全面了解，遺傳門診醫(yī)師可在產(chǎn)婦就診時對該項目進行健康科普，以增加其隨訪的依從性，降低后期失訪率。

最后，鑒于我國新生兒群體龐大，在衛(wèi)生經(jīng)濟學評價的基礎上，針對我國人群適當增加熱點基因突變篩查位點，有助于提高遺傳性耳聾檢出率，惠及更多患兒及其家庭。

本研究局限性：(1)部分篩查陽性新生兒隨訪時間較短，其預后需進一步觀察；(2)未進行衛(wèi)生經(jīng)濟學評價；(3)研究對象僅為北京市3個區(qū)縣的新生兒，結果外推需謹慎。

綜上，北京協(xié)和醫(yī)院新生兒耳聾基因篩查項目已平穩(wěn)運行10余年，完成新生兒篩查超16萬人次，失訪率較低，遺傳門診為近4000個新生兒家庭提供了遺傳咨詢、聽力隨訪及必要的聽覺干預診療服務。目前篩查、追訪和咨詢干預平臺運行高效、平穩(wěn)，可切實解決篩查陽性家庭確診、生育指導、預后評估等需求。相信隨著新一代測序方法、基因診斷技術的革新，依托現(xiàn)行平臺和規(guī)范的運行模式，新生兒耳聾基因篩查能力和篩查范圍將得到進一步提高。

作者貢獻：高儒真負責資料收集、論文撰寫；樊悅、楊騰裕、歷東東負責資料收集及文獻檢索；姜鴻、徐英春負責對稿件進行審核；陳曉巍負責確定主題及修訂論文。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突