龔祖康，林文珍

（1.南寧市疾病預(yù)防控制中心，南寧 530023；2.廣西醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，南寧 530021；3.廣西高校生物分子醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南寧 530021）

猴痘是由猴痘病毒感染所引起的病毒性人畜共患病，猴痘病毒是一種包膜雙鏈DNA 病毒，與天花病毒、牛痘病毒均屬于痘病毒科的正痘病毒屬，主要宿主為非洲嚙齒類動(dòng)物（如非洲松鼠、樹松鼠、岡比亞袋鼠、睡鼠等）[1-2]。2022 年5 月7 日，英國證實(shí)首例本土猴痘確診病例[3]，猴痘疫情迅速在美國、西班牙、巴西、法國、德國、英國、秘魯、荷蘭、加拿大等多個(gè)非猴痘流行國家蔓延。2022年7月23日，世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布猴痘疫情構(gòu)成國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件[4]，截至2022 年8 月1 日，美國疾病控制與預(yù)防中心（US CDC）統(tǒng)計(jì)顯示，76 個(gè)非猴痘流行國家報(bào)告了25 047例猴痘病例，其中美國最多，為6 325例[5]。

猴痘病毒可通過直接接觸感染性潰瘍、體液、呼吸道飛沫以及被污染的衣物等傳播。絕大多數(shù)猴痘病例是男性，多數(shù)發(fā)生在男同性戀、雙性戀和男男性行為者[6]。猴痘臨床表現(xiàn)類似天花，但傳染性不如天花，此次非洲以外地區(qū)猴痘病例的臨床表現(xiàn)不典型，皮疹局限于生殖器、會(huì)陰、肛周或口周，并出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱和疼痛等癥狀。

自1980 年WHO 宣布全球范圍內(nèi)消滅天花后，各國陸續(xù)停止了天花疫苗接種，在今年發(fā)生的猴痘病例中，未接種天花疫苗者占74%。目前尚無針對猴痘病毒的特異性治療方案，局部疫情可使用天花疫苗、抗病毒藥物和牛痘免疫球蛋白進(jìn)行控制[7]。我國需警惕猴痘疫情輸入，應(yīng)制定應(yīng)急預(yù)案和提高技術(shù)儲(chǔ)備，本文就當(dāng)前用疫苗預(yù)防猴痘和使用抗病毒藥物治療猴痘進(jìn)行如下綜述。

1 預(yù)防

1.1 預(yù)防用疫苗

WHO 指出，控制猴痘疫情主要依靠公共衛(wèi)生措施，包括監(jiān)測、早發(fā)現(xiàn)病例、及時(shí)診斷并治療病人以及追蹤接觸者[8]；在保護(hù)易感者方面，接種天花疫苗在預(yù)防猴痘方面的有效率約為85%。目前有3類天花疫苗（MVA-BN、LC16、ACAM2000）獲得許可，WHO 建議用天花疫苗（MVA-BN、LC16、ACAM2000）對有猴痘病毒暴露風(fēng)險(xiǎn)者進(jìn)行暴露前預(yù)防和對猴痘病例密切接觸者進(jìn)行暴露后預(yù)防，但不建議針對猴痘疫情進(jìn)行普通人群疫苗接種。

MVA-BN 是第3 代的非復(fù)制型天花疫苗，是丹麥巴伐利亞北歐公司開發(fā)的改良減毒活疫苗（安卡拉株），在歐盟、加拿大和美國分別以商品名ImvanexTM、ImvamuneTM、JynneosTM進(jìn)行銷售[8]。2013年MVA-BN被歐盟和加拿大批準(zhǔn)用于預(yù)防天花，2019年MVA-BN 獲得美國食品和藥品管理局（USFDA）的許可用于預(yù)防天花和猴痘，同年加拿大將適應(yīng)癥擴(kuò)展到猴痘[9]。雖然MVA-BN在歐盟沒有取得預(yù)防猴痘的許可，但英國已用于應(yīng)對猴痘[10]。MVA-BN為液體冷凍或凍干制品，兩針劑皮下接種（間隔4周），用于18 歲及以上人群，包括孕婦和哺乳期婦女，免疫功能低下者、免疫抑制治療者、特應(yīng)性皮炎者等特殊人群，在疫情暴發(fā)的情況下可用于18歲及以下人群。接種MVA-BN 常見的副作用有注射部位反應(yīng)（如疼痛、腫脹、瘙癢等）和全身反應(yīng)（如肌肉疼痛、頭痛、惡心等），嚴(yán)重的不良事件很少見。

LC16 是第3 代的低復(fù)制型天花疫苗，是日本KM Biologics公司生產(chǎn)的減毒活疫苗。1975年日本許可用于預(yù)防天花，2014 年USFDA 通過緊急試驗(yàn)性新藥程序（IND）批準(zhǔn)用于預(yù)防天花。LC16 為凍干制品，使用分叉接種針采取針刺法接種（單劑次），適用于嬰幼兒和成年人，含孕婦和哺乳期婦女。接種LC16 后出現(xiàn)的副作用包括淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛、皮疹以及接種部位紅斑、腫脹，沒有嚴(yán)重的不良事件報(bào)告。

ACAM2000 是第2 代的復(fù)制型天花疫苗，是美國Emergent BioSolutions 公司生產(chǎn)的減毒活疫苗。在美國，ACAM2000 被批準(zhǔn)用于預(yù)防天花，通過IND 程序批準(zhǔn)用于預(yù)防猴痘。ACAM2000 的劑型和接種方法與LC16 相同，適用18～64 歲的健康人群。ACAM2000 的接種禁忌證為免疫功能低下者（如白血病、艾滋病、器官移植、癌癥擴(kuò)散患者以及使用類固醇激素或抗癌藥物治療的患者），對患有濕疹、皮炎或牛皮癬等皮膚疾病者應(yīng)謹(jǐn)慎接種。有接種ACAM2000后出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道，包括進(jìn)行性牛痘、全面性牛痘、皮膚感染、多形性紅斑和牛痘濕疹，在心血管系統(tǒng)表現(xiàn)有心肌炎、心包炎，在神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)有疫苗后腦炎、腦脊髓炎或腦病[11]。

1.2 暴露前預(yù)防

WHO 建議暴露高風(fēng)險(xiǎn)的衛(wèi)生工作者、接觸正痘病毒的實(shí)驗(yàn)室人員、對猴痘進(jìn)行診斷檢測的臨床實(shí)驗(yàn)室人員，以及各國疫情應(yīng)對小組成員應(yīng)進(jìn)行暴露前接種。US CDC建議對有職業(yè)性暴露于正痘病毒風(fēng)險(xiǎn)的特定人群接種疫苗。

1.3 暴露后預(yù)防

猴痘的傳播需要與有癥狀個(gè)體長期密切接觸，短暫接觸及按標(biāo)準(zhǔn)使用個(gè)人防護(hù)裝備下的接觸不屬于高風(fēng)險(xiǎn)，無需進(jìn)行暴露后預(yù)防接種[12]。WHO建議暴露風(fēng)險(xiǎn)為高度或中度時(shí)，應(yīng)接種疫苗預(yù)防猴痘，最好在首次暴露后的4 d內(nèi)接種，無癥狀情況下最長不超過14 d接種。

高度暴露風(fēng)險(xiǎn)是指未穿戴適當(dāng)?shù)膫€(gè)人防護(hù)裝備，破損的皮膚或黏膜直接接觸確診、疑似猴痘病例的皮膚或呼吸道分泌物、體液（病變水皰或膿皰液）或受污染的材料（衣物、性用品等），具體情形包括：清潔被污染房間時(shí)吸入飛沫或灰塵；體液飛濺導(dǎo)致黏膜暴露；與猴痘患者的任何涉及黏膜的身體親密接觸、性接觸或接觸體液、污染物；在潛伏期內(nèi)與猴痘患者共同居?。槐皇芪廴镜奈锲穭潅?、割傷或穿刺傷[13]。

中度暴露風(fēng)險(xiǎn)是指未穿戴適當(dāng)?shù)膫€(gè)人防護(hù)裝備，與有癥狀的猴痘患者在同一房間或室內(nèi)近距離相處，具體情形包括：暴露者未佩戴口罩與未佩戴口罩的猴痘患者近距離相處（6 英尺內(nèi)，累計(jì)3 h 或以上）；暴露者完整的皮膚與猴痘患者皮膚損傷或體液的接觸；暴露者完整的皮膚與被猴痘患者污染的物品接觸；暴露者的衣服與有猴痘皮膚病變、體液的人及其污染物接觸[13]。

2 治 療

2.1 支持性治療

對輕度猴痘患者給予退熱止痛等對癥治療，給予足夠營養(yǎng)和適當(dāng)補(bǔ)液，維持電解質(zhì)平衡；保持皮膚、口腔、眼睛及鼻腔的清潔，避免搔抓皮疹部位，注意監(jiān)測皮疹病變引發(fā)的繼發(fā)性細(xì)菌感染（如蜂窩組織炎、膿腫等）[14]。

2.2 并發(fā)癥治療

繼發(fā)性細(xì)菌感染時(shí)給予抗生素治療，根據(jù)病原菌培養(yǎng)分離鑒定和藥敏結(jié)果調(diào)整治療方案；不建議預(yù)防性使用抗菌藥物[14]。

2.3 抗病毒藥物

目前已有幾種抗病毒藥物被批準(zhǔn)用于治療天花，已證明對動(dòng)物猴痘有效，但抗病毒藥物對人類猴痘的療效仍有待深入研究[15]。WHO 建議抗病毒藥物用于治療有嚴(yán)重疾病風(fēng)險(xiǎn)、可能存在或發(fā)展為嚴(yán)重病例的猴痘患者。

2.3.1 特考韋瑞 特考韋瑞不僅獲得歐洲藥品管理局（EMA）的許可用于治療天花、猴痘、牛痘，還獲得USFDA 和加拿大衛(wèi)生部的許可用于治療天花[16]。US CDC 擁有授權(quán)，可在暴發(fā)猴痘疫情時(shí)批準(zhǔn)使用特考韋瑞治療人類猴痘。特考韋瑞有速釋型口服膠囊和靜脈注射兩種劑型，口服劑型需每天服用兩次，為期14 d；對于體重在13 kg以下的患兒，可將藥物與液體或半固體食物混合服用[17]。特考韋瑞通過靶向作用病毒包膜蛋白p37而抑制病毒包膜的形成，從而阻斷病毒成熟的最后步驟和從感染細(xì)胞釋放，最終抑制病毒在感染者體內(nèi)的復(fù)制及傳播。目前還缺乏特考韋瑞治療人類猴痘的有效性數(shù)據(jù)，但多種動(dòng)物（食蟹猴、新西蘭白兔等）實(shí)驗(yàn)研究表明，在不同疾病階段，使用特考韋瑞治療的動(dòng)物比安慰劑治療的動(dòng)物在猴痘病毒感染中的存活率有所提高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。一項(xiàng)359 例18～79歲健康成人的安全性研究（特考韋瑞的三期臨床試驗(yàn)）表明，實(shí)驗(yàn)組與對照組的副作用大致相似，實(shí)驗(yàn)組的不良反應(yīng)包括頭痛12 例、惡心5 例、腹痛和嘔吐各2 例[17-18]。對于感染猴痘病毒的臨床重癥患者，可使用特考韋瑞和布林西多福韋聯(lián)合治療；特考韋瑞可與牛痘免疫球蛋白聯(lián)合用于接種天花疫苗的并發(fā)癥，如牛痘濕疹和進(jìn)行性牛痘[18]。

2.3.2 布林西多福韋 布林西多福韋被EMA 批準(zhǔn)用于治療天花，它被證明對包括正痘病毒在內(nèi)的雙鏈DNA 病毒具有抗病毒活性。2021 年，被USFDA批準(zhǔn)用于治療天花[16]。其通過抑制聚合酶介導(dǎo)的DNA 合成來抑制猴痘病毒的復(fù)制。布林西多福韋為口服片劑或混懸劑，體重在48 kg 以上的成人服用劑量為200 mg，分兩次服用，間隔1周[17]。服用該藥可引起轉(zhuǎn)氨酶升高以及腹瀉、惡心、嘔吐和腹痛等胃腸道不良反應(yīng)，觀察到谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和膽紅素升高的病例，在392例受試者接受治療2周后，7%的受試者ALT 升至正常值上限的3 倍，2%的受試者膽紅素升至正常值上限的2 倍，但通常是可逆的，不需要停藥[17]。由于存在胚胎毒性，WHO 不建議孕婦使用，建議計(jì)劃懷孕婦女在用藥期間采取避孕措施直至最后一次用藥后2個(gè)月。由于其導(dǎo)致肝臟轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高，建議用藥前和治療期間須進(jìn)行肝功能檢查[17-18]。US CDC指出，布林西多福韋（口服）是類似于西多福韋（靜脈注射）的藥物，與西多福韋相比，布林西多福韋治療巨細(xì)胞病毒感染期間未觀察到嚴(yán)重的腎毒性或其他不良事件，具有更好的安全性[19]。

2.3.3 西多福韋 西多福韋被USFDA 批準(zhǔn)用于治療巨細(xì)胞病毒，美國CDC允許在暴發(fā)猴痘疫情時(shí)使用其治療人類猴痘。西多福韋通過抑制DNA 聚合酶從而抑制猴痘病毒的復(fù)制。西多福韋為靜脈注射給藥，其腎毒性和電解質(zhì)異常已有報(bào)道。目前尚缺乏該藥治療人類猴痘有效的臨床數(shù)據(jù)，但在實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物研究中，藥物顯示出對正痘病毒的活性[17]。

2.4 牛痘免疫球蛋白

牛痘免疫球蛋白是接種過天花疫苗的個(gè)體產(chǎn)生的特異性抗體，被USFDA 批準(zhǔn)用于治療牛痘接種引起的并發(fā)癥，包括牛痘濕疹、進(jìn)行性牛痘、嚴(yán)重的全身性牛痘、有皮膚問題者的牛痘感染和牛痘病毒引起的異常感染[17]。目前還沒有使用其治療猴痘病毒感染的有效性數(shù)據(jù)，尚不清楚嚴(yán)重猴痘病例是否能從治療中獲益。US CDC允許在疾病暴發(fā)時(shí)使用其治療正痘病毒。對于T細(xì)胞功能免疫缺陷的猴痘病毒暴露者，在無法接種天花疫苗的情況下，可預(yù)防性使用牛痘免疫球蛋白，但應(yīng)做好監(jiān)測并進(jìn)行數(shù)據(jù)收集[17]。

3 總結(jié)

隨著國際交流及經(jīng)貿(mào)往來的發(fā)展，猴痘疫情輸入我國的風(fēng)險(xiǎn)不斷增大[20]。為更好地保護(hù)民眾的生命健康，猴痘疫情應(yīng)引起各方重視，要制定防控預(yù)案、落實(shí)部門責(zé)任、加強(qiáng)監(jiān)測預(yù)警、加大入境檢疫[21]。同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)人員業(yè)務(wù)培訓(xùn)和防控、診療指南等規(guī)范的宣貫執(zhí)行；開展相關(guān)科研和疫苗、藥物儲(chǔ)備，針對猴痘病毒的特性，研發(fā)更安全有效的診斷試劑、疫苗及抗病毒藥物[22]。

人類猴痘的預(yù)后取決于多種因素，與既往天花疫苗接種狀況、病毒分支、暴露程度、健康狀況和并發(fā)癥嚴(yán)重程度等有關(guān)。因此，根據(jù)猴痘患者發(fā)展為嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)采取個(gè)性化治療方案是最合理的策略。

綜上所述，猴痘是一種具有全球公共衛(wèi)生重要性的疾病，但猴痘病毒的自然史仍不確定，人類猴痘的疾病負(fù)擔(dān)、流行病學(xué)及傳播模式尚不清楚，特別是疫苗預(yù)防、抗病毒藥物治療的有效性、安全性仍缺乏臨床數(shù)據(jù)支撐。因此，各國應(yīng)加強(qiáng)相關(guān)研究。