張 靜， 王辭曉， 鄧劍波*， 童 心， 沈 莉， 龔財(cái)判， 周小園， 冉茂霞，何鎮(zhèn)佐， 周 翔

(1.達(dá)州市中心醫(yī)院腎病內(nèi)科，四川 達(dá)州 635000；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腎病二科，四川 成都 610072；3.達(dá)州市通川區(qū)人民醫(yī)院腎病內(nèi)科，四川 達(dá)州 635000；4.達(dá)州市第三人民醫(yī)院腎病內(nèi)科，四川 達(dá)州 635000)

目前，西醫(yī)治療慢性腎臟病骨礦物質(zhì)代謝紊亂的方法包括口服磷結(jié)合劑、甲狀旁腺切除等，雖然在抑制疾病進(jìn)展方面效果明顯，但仍具有一定局限性[1]。大量研究表明，中醫(yī)藥治療本病不僅可有效改善患者癥狀體征，緩解病情發(fā)展[2-3]。

中醫(yī)根據(jù)骨痛、瘙癢等特征，將慢性腎臟病骨礦物質(zhì)代謝紊亂歸屬為“骨瘺”“骨痹”范疇[4]，是因患者久病而正氣虧虛，氣化失司，則濕濁瘀毒痹阻關(guān)節(jié)引發(fā)，故以健脾益腎、理氣活血、降獨(dú)解毒為治則[5]。尿毒清顆粒由多種中藥組成，其所含異黃酮、芍藥苷等有效成分可明顯改善腎功能[6]。

結(jié)腸透析可有效清除腸內(nèi)細(xì)菌和毒素，與中藥保留灌腸相結(jié)合后效果更佳[7]。有研究指出，血清成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF23)/Klotho軸與慢性腎臟病骨礦物質(zhì)代謝紊亂的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[8]，前者參與調(diào)控骨礦物質(zhì)代謝，還會(huì)影響維生素D與甲狀腺素的合成和分泌。國外一項(xiàng)前瞻性研究顯示，盡管磷酸鹽水平控制良好，但慢性腎臟病患兒FGF23水平仍會(huì)隨著腎功能衰竭進(jìn)展而升高，而Klotho水平會(huì)下降[9]。本研究探究結(jié)腸透析、尿毒清顆粒保留灌腸聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)慢性腎臟病骨礦物質(zhì)代謝紊亂患者的臨床療效及對(duì)FGF-23、Klotho水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2020年10月至2021年5月收治于達(dá)州市中心醫(yī)院腎病內(nèi)科的120例慢性腎臟病骨礦物質(zhì)代謝紊亂非透析患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組60例。其中，對(duì)照組男性36例，女性24例；平均年齡(43.1±7.2)歲；平均病程(8.8±1.3)年；脾虛濕濁證36例，脾虛血瘀證24例，而觀察組男性32例，女性28例；平均年齡(45.1±8.3)歲；平均病程(9.2±1.3)年；脾虛濕濁證41例，脾虛血瘀證19例，2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，并且研究期間分別脫落2、1例，最終分別納入58、59例。研究符合《赫爾辛基宣言》中臨床人體試驗(yàn)相關(guān)規(guī)定，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合3～5期慢性腎臟病及非透析慢性腎臟病骨礦物質(zhì)代謝紊亂的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡18～70歲，無結(jié)腸透析及保留灌腸治療禁忌；(3)患者了解本研究，簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)入組前6個(gè)月內(nèi)行腸道切除術(shù)；(2)合并腸道惡性腫瘤、痔瘡、腸易激綜合征、炎癥性腸??；(3)合并嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、凝血功能障礙，或精神異常無法配合研究；(4)妊娠期婦女。

1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn) (1)研究中途轉(zhuǎn)院或自主退出；(2)治療依從性較差，影響結(jié)果分析。

1.5 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 西醫(yī)(慢性腎臟病3～5期) 參考文獻(xiàn)[10]報(bào)道，(1)腎結(jié)構(gòu)或功能異?！?個(gè)月，病理學(xué)檢測(cè)異常，腎損害指標(biāo)呈陽性；(2)3期，估測(cè)腎小球?yàn)V過率(eGFR)中等下降，為30～59 mL/(min·1.73 m2)；4期，eGFR重度下降，為15～29 mL/(min·1.73 m2)；5期，腎衰竭[eGFR<15 mL/(min·1.73 m2)]或需透析。

1.5.2 西醫(yī)(慢性腎臟病骨礦物質(zhì)代謝紊亂) 參照《慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo)》[11]，(1)血鈣、血磷、全段甲狀旁腺素(PTH)或維生素代謝異常；(2)骨強(qiáng)度、骨量、礦化、線性生長異常；(3)血管及其他軟組織鈣化。

1.5.3 中醫(yī)(脾虛濕濁證及脾虛血瘀證) 參照《慢性腎衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[12]，(1)脾虛濕濁證主證惡心嘔吐、肢體困重、食少納呆，次證脘腹脹滿、口中黏膩，舌苔厚膩；(2)脾虛血瘀證主證面色晦暗、腰痛，次證肌膚甲錯(cuò)、肢體麻木，舌質(zhì)暗紫或有瘀斑，脈細(xì)澀。

1.6 治療手段 對(duì)照組參照《KDIGO慢性腎臟病評(píng)估及管理臨床實(shí)踐指南》[10]推薦，并結(jié)合患者個(gè)體化情況采用常規(guī)治療，包括血壓控制、糾正貧血、糾正水電解質(zhì)紊亂、糾正貧血等，同時(shí)展開慢性腎臟病管理教育，以預(yù)防急性腎損傷發(fā)生。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用結(jié)腸透析結(jié)合尿毒清顆粒保留灌腸，具體步驟為(1)腸道灌洗清潔，患者取側(cè)臥位，液態(tài)石蠟油潤滑后將專用軟皮管插入肛門約10～15 cm，采用IMS-100A型結(jié)腸透析機(jī)將37～39 ℃的過濾水注入結(jié)腸內(nèi)，待患者無糞便排出后停止清潔；(2)結(jié)腸透析，將透析液加溫至37 ℃，根據(jù)患者耐受程度決定透析液注入量及保留時(shí)間，每次進(jìn)液1 800～2 000 mL，共進(jìn)行4次，保留35 min左右后排出；(3)尿毒清顆粒保留灌腸，取6袋尿毒清顆粒(廣州康臣藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20073256，5 g/袋)，0.9%生理鹽水稀釋為150 mL藥液，經(jīng)結(jié)腸透析機(jī)灌入患者腸內(nèi)，最長不超過24 h，隔天1次，每周3次。2組均連續(xù)治療16周。

1.7 指標(biāo)檢測(cè) (1)采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血鈣、血磷、血清肌酐(Scr)、尿毒氮(BUN)水平，化學(xué)免疫發(fā)光法檢測(cè)PTH水平，簡(jiǎn)化MDRD公式計(jì)算估測(cè)腎小球?yàn)V過率(eGFR)、內(nèi)生肌酐清除率；(2)采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測(cè)血清成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF-23)、Klotho蛋白表達(dá)；(3)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[13]計(jì)算中醫(yī)證候評(píng)分，脾虛濕濁證包括惡心嘔吐、脘腹脹滿，脾虛血瘀證包括面色晦暗、肢體麻木進(jìn)行評(píng)估，0分表示無，1分表示輕度，2分表示中度，3分表示重度，分值越高，證候越嚴(yán)重。

1.8 療效評(píng)價(jià) (1)顯效，中醫(yī)證候評(píng)分減少60%以上，內(nèi)生肌酐清除率升高20%以上，Scr水平降低20%以上；(2)有效,中醫(yī)證候評(píng)分減少30%以上60%以下，內(nèi)生肌酐清除率升高10%以上20%以下，Scr水平降低10%以上20%以下；(3)穩(wěn)定，中醫(yī)證候評(píng)分減少小于30%，內(nèi)生肌酐清除率未降低或升高10%以下，Scr水平未升高或降低10%以下；(4)無效，中醫(yī)證候評(píng)分未減少或增加，內(nèi)生肌酐清除率降低，Scr水平升高。總有效率=[(顯效例數(shù)+有效例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 2組臨床療效比較[例(%)]

2.2 中醫(yī)證候評(píng)分 治療后，2組中醫(yī)證候評(píng)分降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表2～3。

表2 2組中醫(yī)證候評(píng)分(脾虛濕濁證)比較(分，

2.3 顯效和有效患者臨床特征 觀察組脾虛血瘀證治療有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，而2組脾虛血瘀證治療顯效率及脾虛濕濁證治療顯效率、有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組有效患者Scr水平低于對(duì)照組(P<0.05)，內(nèi)生肌酐清除率更高(P<0.05)，而2組顯效患者上述2種指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表3 2組中醫(yī)證候評(píng)分(脾虛血瘀證)比較(分，

表4 2組顯效和有效患者臨床特征比較或例(%)]

2.4 鈣磷代謝指標(biāo) 治療后，2組血鈣水平升高(P<0.05)，血磷、PTH水平降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表5。

表5 2組鈣磷代謝指標(biāo)比較

2.5 腎功能指標(biāo) 治療后，觀察組Scr、BUN水平降低(P<0.05)，eGFR升高(P<0.05)，并比對(duì)照組更明顯(P<0.05)，而對(duì)照組上述2種指標(biāo)無明顯變化(P>0.05)，見表6。

表6 2組腎功能指標(biāo)比較

2.6 血清相關(guān)蛋白表達(dá) 治療后，2組FGF-23、Klotho蛋白表達(dá)降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表7。

表7 2組血清相關(guān)蛋白表達(dá)比較

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，腎為先天之本，主藏精能生髓，腎虛則骨失養(yǎng)，發(fā)為骨瘺；脾不健運(yùn)，腎氣虧損，則氣化受阻，水濕內(nèi)積日久，化生痰池，痰濕阻滯血行，不通則發(fā)骨痹；骨痹日久，正氣耗傷，則再發(fā)骨瘺[14]，可見慢性腎臟病骨礦物質(zhì)代謝紊亂的病位在骨，病因病機(jī)與脾腎虧虛、夾雜濕熱、痰瘀濁毒相關(guān)。因此，在治療過程中不能純補(bǔ)，免致閉門留寇，應(yīng)臨證施治，祛除濕濁血瘀標(biāo)實(shí)之余，兼護(hù)脾腎二臟[15]。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，治療后中醫(yī)證候評(píng)分、腎功能指標(biāo)明顯改善，這與尿毒清顆粒的通腑降濁、健脾利濕、理氣益中作用相關(guān)。方中大黃、車前草是涼血解毒、逐瘀通經(jīng)的良品，丹參、川芎是活血化瘀、理氣止痛之要藥，黃芪、何首烏并用可補(bǔ)氣固表、解毒消癰，姜半夏、白術(shù)、茯苓具健脾寧心、利水滲濕、燥濕化痰之功，諸藥以甘草和之，共奏扶正祛邪、活血化疲、健脾益腎、通腑泄獨(dú)之功效[16]，體現(xiàn)了腎主骨為先天之本，脾司運(yùn)化為后天之本的理念。另外，結(jié)腸透析聯(lián)合中藥保留灌腸后有利于藥物達(dá)到高位結(jié)腸，擴(kuò)大腸黏膜過濾面積，提高毒素清除效果。

同時(shí)，觀察組脾虛血瘀證有效率顯著高于對(duì)照組，Scr水平、內(nèi)生肌酐清除率改善程度更明顯，提示結(jié)腸透析聯(lián)合尿毒清顆粒保留灌腸治療在血瘀證方面優(yōu)勢(shì)明顯，可為后續(xù)探究用藥劑量及優(yōu)化結(jié)腸透析的干預(yù)方案提供思路。

慢性腎臟病患者早期血磷水平增加，可刺激FGF-23代償性分泌，維持機(jī)體鈣磷代謝平衡，而后隨著病情發(fā)展，腎小球?yàn)V過率進(jìn)一步下降，引發(fā)高磷血癥，促使FGF-23反饋性升高，此時(shí)機(jī)體缺乏FGFRs復(fù)合體、膜型Klotho的協(xié)調(diào)作用以維持FGF-23/Klotho軸功能正常，導(dǎo)致鈣磷代謝紊亂持續(xù)進(jìn)展[17]。同時(shí)，F(xiàn)GF-23刺激性抵抗可甲狀旁腺細(xì)胞增生，提高PTH水平，過高的PTH又可抑制維生素D的合成，加重骨性病變和排磷困難[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組鈣磷代謝水平顯著改善，這是因?yàn)榻Y(jié)腸透析和尿毒清顆粒保留灌腸可有效改善腎功能，提高血磷清除率，糾正FGF-23/Klotho軸功能異?！，F(xiàn)代藥理研究表明，尿毒清顆粒中大黃所含的大黃酸、大黃素甲醚等有效成分可抑制系膜細(xì)胞的增生，糾正脂代謝和鈣磷代謝異常，促進(jìn)代謝產(chǎn)物排泄；黃芪所含的黃芪苷、黃酮等有效成分可緩解尿蛋白，降低血小板聚集，抵抗腎間質(zhì)纖維化；川芎、丹參是激活纖溶系統(tǒng)，抑制腎小管硬化的良藥[19]。另外，結(jié)腸透析可利用結(jié)腸的半透膜特點(diǎn)，通過彌散和滲透作用來清除機(jī)體冗余水分和代謝產(chǎn)物，降低血磷水平，抑制疾病進(jìn)展。

綜上所述，結(jié)腸透析、尿毒清顆粒保留灌腸聯(lián)合常規(guī)治療可有效改善慢性腎臟病骨礦物質(zhì)代謝紊亂患者腎功能，糾正鈣磷代謝紊亂和FGF-23/Klotho軸功能異常，可為相關(guān)臨床治療提供新思路。但本研究為單中心臨床設(shè)計(jì)，樣本量較小，結(jié)論存在明顯局限性，有待今后進(jìn)一步驗(yàn)證。