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        銀杏葉提取物防治內(nèi)耳疾病作用機(jī)制的研究進(jìn)展

        2022-12-17 13:34:05王青玲張夢(mèng)嫻王慶林郭向東
        中成藥 2022年10期
        關(guān)鍵詞:氧化應(yīng)激

        王青玲, 張夢(mèng)嫻, 王慶林, 郭向東

        (1.河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州 450046;2.河南醫(yī)學(xué)高等??茖W(xué)校,河南 鄭州 451191;3.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450000)

        銀杏葉提取物(extract ofGinkgobiloba,EGB)是從銀杏的干燥葉中提取的含有黃酮類、萜類內(nèi)酯、有機(jī)酸等在內(nèi)的一百多種化學(xué)成分的混合物。EGB761是國(guó)際上按德國(guó)Schwabe專利工藝生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)銀杏葉提取物,商品名為金納多。它是利用醇溶液從銀杏的葉中提取出的混合物,成分復(fù)雜,含有24%的銀杏黃酮苷和6%的萜烯內(nèi)酯。既往研究發(fā)現(xiàn),銀杏葉提取物可通過(guò)清除自由基、改善凝血功能和血流動(dòng)力學(xué)、降低炎癥反應(yīng)等多種機(jī)制延緩神經(jīng)退行性疾病、心腦血管疾病。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),銀杏葉提取物在治療感音神經(jīng)性耳聾、耳源性眩暈等內(nèi)耳疾病方面療效顯著,但其對(duì)內(nèi)耳疾病的保護(hù)機(jī)制尚不明確,因此,本文就銀杏葉提取物防治內(nèi)耳疾病的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

        1 銀杏葉提取物對(duì)老年性耳聾的保護(hù)作用

        老年性耳聾主要分為感音性、神經(jīng)性、血管性、耳蝸傳導(dǎo)性四種類型。感音性老年性耳聾病變損傷在內(nèi)、外毛細(xì)胞(hair cell,HC),神經(jīng)性老年性耳聾是耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(spiral ganglion cell,SGC)和神經(jīng)纖維的退行性變,血管性老年性耳聾病變?cè)谘芗y,耳蝸傳導(dǎo)性老年性耳聾病變?cè)诨啄ぁ@夏晷远@與內(nèi)耳微循環(huán)、谷氨酸過(guò)度釋放、氧化應(yīng)激介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡增加和自噬降低等密切相關(guān)。杜政德等[1]發(fā)現(xiàn),老年性耳聾大鼠的氧化應(yīng)激蛋白表達(dá)升高而抗氧化蛋白明顯下調(diào),表明老年性耳聾與氧化應(yīng)激存在密切的關(guān)系。He等[2]認(rèn)為,衰老會(huì)激發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)從而損傷耳蝸,這種炎癥反應(yīng)主要是通過(guò)各種耳蝸細(xì)胞(螺旋韌帶纖維細(xì)胞、HC和鄰近的支持細(xì)胞等)引起炎癥介質(zhì)的上調(diào),其次是通過(guò)內(nèi)淋巴囊或螺旋靜脈從循環(huán)系統(tǒng)中迅速募集和浸潤(rùn)炎癥細(xì)胞,表明炎癥反應(yīng)在老年性耳聾病程中起著不可忽略的作用。銀杏葉提取物可通過(guò)上述多重途徑降低耳蝸HC、SGC及血管紋等的損害,最終延緩老年性耳聾的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。

        楊琴等[3]研究發(fā)現(xiàn),銀杏葉提取物聯(lián)合巴曲酶治療老年性耳聾能改善患者的聽(tīng)功能和血液黏稠度。吳毅超[4]發(fā)現(xiàn),銀杏葉提取物和耳聾左慈丸治療能穩(wěn)定老年性耳聾患者的血流動(dòng)力學(xué)、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能,保障耳蝸組織的養(yǎng)分供給,有效提高治療有效率。銀杏葉提取物可能是通過(guò)減輕耳蝸血管閉塞,減少炎性因子釋放,提高線粒體氧化呼吸鏈復(fù)合體I、IV和V的活性和氧化磷酸化水平,恢復(fù)耳蝸氧化還原平衡功能,改善衰老耳蝸微循環(huán),進(jìn)而延緩聽(tīng)力損失和耳蝸損傷[5]。另外,老年性耳聾患者體內(nèi)谷氨酸釋放增加,導(dǎo)致Na+、Ca2+大量?jī)?nèi)流,少量K+流出,伴有Cl-和水分子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),導(dǎo)致樹(shù)突急性水腫,從而引起內(nèi)耳細(xì)胞損傷和功能障礙,銀杏葉提取物可競(jìng)爭(zhēng)性拮抗血小板活性因子(platelet-activating factor,PAF)的膜受體,阻斷PAF誘導(dǎo)的谷氨酸過(guò)度釋放,對(duì)抗興奮性神經(jīng)毒素誘發(fā)的組織學(xué)和形態(tài)學(xué)改變,進(jìn)而降低內(nèi)耳神經(jīng)細(xì)胞對(duì)谷氨酸引起的神經(jīng)毒性的敏感性[6]。黃海林等[7]發(fā)現(xiàn),銀杏葉提取物可減少mtDNA的氧化損傷,抑制老年大鼠聽(tīng)覺(jué)器官線粒體DNA4834bp缺失突變,維持神經(jīng)元細(xì)胞線粒體的形態(tài)和數(shù)目,從而延緩大鼠老年性耳聾的進(jìn)展。炎性因子(如IL-1等)易誘發(fā)耳蝸神經(jīng)細(xì)胞的凋亡,銀杏葉提取物可降低耳蝸神經(jīng)細(xì)胞炎性因子的釋放,抑制線粒體介導(dǎo)的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)的活性來(lái)阻止衰老耳蝸的細(xì)胞凋亡[8]。同時(shí),c-Jun氨基末端激酶(c-JNK)參與衰老耳蝸的凋亡過(guò)程,其加速線粒體釋放細(xì)胞色素C(Cyt c),促進(jìn)細(xì)胞凋亡。銀杏葉提取物一方面是通過(guò)抑制ROS的聚集及線粒體去極化,顯著減輕氧化應(yīng)激,降低Cyt c釋放;另一方面是通過(guò)抑制IL-1誘導(dǎo)的趨化因子,減少Cyt c釋放。Cyt c下調(diào)抑制caspase-3的啟動(dòng)及級(jí)聯(lián)放大反應(yīng),促進(jìn)抗凋亡因子Bcl-2轉(zhuǎn)錄,抑制促凋亡因子Bax釋放,使促凋亡的c-JNK失活和降解,從而“關(guān)閉”下游靶c-JNK,抑制凋亡途徑,保護(hù)老化的耳蝸神經(jīng)元細(xì)胞[9]。研究發(fā)現(xiàn),銀杏葉提取物可通過(guò)激活A(yù)kt/mTOR途徑來(lái)調(diào)控自噬,增加神經(jīng)突起生長(zhǎng),從而改善阿爾茨海默病的癥狀[10],但銀杏葉提取物能否通過(guò)增強(qiáng)耳蝸神經(jīng)細(xì)胞的自噬,進(jìn)而延緩老年性耳聾的研究尚未見(jiàn)報(bào)道,需要進(jìn)一步的研究。

        2 銀杏葉提取物對(duì)突發(fā)性耳聾的保護(hù)作用

        突發(fā)性耳聾是耳鼻喉科常見(jiàn)的急性癥狀,其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。據(jù)報(bào)道,免疫系統(tǒng)障礙及電解質(zhì)紊亂誘導(dǎo)的耳蝸微循環(huán)異常可能與突發(fā)性耳聾的生理病理機(jī)制息息相關(guān)[11]。細(xì)胞因子(如IL-1β、IL-2和TNF-α)及炎性細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等,在調(diào)節(jié)內(nèi)耳的免疫反應(yīng)中起著重要作用。這些細(xì)胞因子或炎性細(xì)胞被刺激釋放后,部分被循環(huán)系統(tǒng)招募進(jìn)入內(nèi)耳,進(jìn)而對(duì)內(nèi)耳組織造成不可逆性損傷[12]。血管紋和血管周圍駐留的黑素細(xì)胞樣巨噬細(xì)胞構(gòu)成的血迷路屏障,是維持耳蝸內(nèi)電位所必需的,兩者均具有Na+-K+-ATP酶、Na+-K+-2Cl-轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,K+通過(guò)一系列離子通道及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入內(nèi)淋巴,使內(nèi)淋巴液維持低Na+和高K+狀態(tài),從而維持內(nèi)耳穩(wěn)態(tài)。當(dāng)上述K+離子的循環(huán)代謝發(fā)生障礙時(shí),會(huì)使耳蝸內(nèi)電位(endocochlear potential,EP)改變,最終誘發(fā)突發(fā)性耳聾。

        近年來(lái),通過(guò)多中心、大樣本的臨床研究發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物治療突發(fā)性耳聾的臨床效果令人滿意。北京腦血管病防治協(xié)會(huì)[13]推薦采用銀杏葉提取物聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性耳聾患者,可以明顯改善耳聾、耳鳴癥狀,且不良反應(yīng)少。同時(shí),國(guó)外一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),EGB761聯(lián)合類固醇治療突發(fā)性耳聾患者,可顯著提高患者的言語(yǔ)識(shí)別率且具有很好的安全性[14]。王洪波等[15]發(fā)現(xiàn),銀杏葉提取物可作用于細(xì)胞膜上的PAF,拮抗PAF誘導(dǎo)的血小板聚集及血栓形成,刺激內(nèi)皮舒張因子舒張迷路動(dòng)脈,減輕供血不足導(dǎo)致的內(nèi)耳損傷,對(duì)于突發(fā)性耳聾的療效優(yōu)于丹參。同樣,王慧敏等[16]發(fā)現(xiàn)突發(fā)性耳聾患者血清免疫球蛋白和C反應(yīng)蛋白(CRP)表達(dá)升高,NO和超氧化物歧化酶(SOD)合成釋放降低,提示突發(fā)性耳聾的發(fā)病機(jī)制與免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)有關(guān),而銀杏葉提取物聯(lián)合高壓氧治療突發(fā)性耳聾患者后,患者體內(nèi)免疫球蛋白及CRP水平較低,NO、SOD水平升高,說(shuō)明銀杏葉提取物聯(lián)合高壓氧治療可提高血清抗體濃度,具有改善免疫功能、減輕炎癥反應(yīng)、降低氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化等作用,從而減輕聽(tīng)力損失和耳蝸損傷。黃巧等[17]通過(guò)中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)獲取銀杏葉提取物的主要藥理學(xué)成分包括槲皮素、兒茶素、銀杏內(nèi)酯等活性化合物,從GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)獲得銀杏葉提取物活性成分對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)及突發(fā)性耳聾相關(guān)的靶點(diǎn),構(gòu)建藥物成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò),發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物可能靶向作用于鉀電壓門控通道、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、脂聯(lián)素、一氧化氮合酶、caspase-3等多個(gè)靶點(diǎn),參與細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、凋亡與自噬的調(diào)控等多個(gè)生物學(xué)過(guò)程,并通過(guò)AMPK、TNF、p53、T細(xì)胞受體、PPAR等多條信號(hào)通路調(diào)節(jié)內(nèi)耳K+和Ga2+平衡、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、線粒體功能、細(xì)胞凋亡,進(jìn)而達(dá)到治療突發(fā)性耳聾的目的。雖然銀杏葉提取物已被列入突發(fā)性耳聾的診療指南,但由于目前缺乏有效的突發(fā)性耳聾動(dòng)物模型,針對(duì)銀杏葉提取物作用于突發(fā)性耳聾機(jī)制方面的研究多局限于臨床研究,阻礙了銀杏葉提取物治療突發(fā)性耳聾機(jī)制的深入研究。

        3 銀杏葉提取物對(duì)藥物性耳聾的保護(hù)作用

        藥物性耳聾是指某些藥物的耳毒性所導(dǎo)致的內(nèi)耳細(xì)胞變性和聽(tīng)覺(jué)障礙。大量報(bào)道發(fā)現(xiàn),銀杏葉提取物對(duì)順鉑、水楊酸鈉、慶大霉素等耳毒性藥物所致的聽(tīng)力損傷有保護(hù)作用,其作用機(jī)制如下。

        3.1 順鉑 順鉑是一種高效、應(yīng)用廣泛的化療藥物,但順鉑可損傷耳蝸HC,誘導(dǎo)SGC變性,間質(zhì)細(xì)胞丟失,導(dǎo)致不可逆的感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失[18]。

        Dias等[19]對(duì)接受順鉑治療的癌癥患者進(jìn)行前瞻性、雙盲、安慰劑試驗(yàn)研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn),EGB761具有顯著的抗氧化作用,對(duì)順鉑導(dǎo)致的聽(tīng)力損傷具有一定療效。銀杏葉提取物可能是通過(guò)p53/NOX4/p66shc[20]、AMPK/SIRT1[21]和Akt-Nrf2-HO-1[22]等信號(hào)通路降低了耳蝸細(xì)胞的氧化應(yīng)激水平,保護(hù)耳蝸組織免受順鉑的損傷。Ma等[20]發(fā)現(xiàn),p53在調(diào)節(jié)HC中ROS的生成、解毒及細(xì)胞凋亡方面起著重要作用,順鉑治療后,NOX4和p66shc的表達(dá)隨著p53表達(dá)的增加而上調(diào),從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用。銀杏內(nèi)酯B可通過(guò)p53介導(dǎo)的NOX4/p66shc信號(hào)通路減少超氧化物的產(chǎn)生,降低內(nèi)耳細(xì)胞凋亡,對(duì)順鉑誘導(dǎo)的耳聾起到保護(hù)作用。雷文靜等[21]發(fā)現(xiàn)AMPK是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,能調(diào)節(jié)能量代謝、細(xì)胞穩(wěn)態(tài)及氧化應(yīng)激;SIRT1是AMPK下游的效應(yīng)蛋白,與細(xì)胞的氧化應(yīng)激、能量代謝密切相關(guān)。銀杏葉提取物可通過(guò)激活A(yù)MPK/SIRT1信號(hào)通路,使HEI-OC1細(xì)胞的氧化應(yīng)激水平降低,細(xì)胞活性提高,細(xì)胞凋亡減輕。研究表明核因子紅細(xì)胞系2相關(guān)因子(Nrf2)及其下游的血紅素加氧酶-1(HO-1)在細(xì)胞抗氧化防御系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用,Akt可激活Nrf2-HO-1抗氧化途徑。順鉑耳毒性抑制Akt活性,降低耳蝸HEI-OC1中Nrf2的表達(dá),抑制Nrf2轉(zhuǎn)錄,阻斷Nrf2-HO-1途徑,導(dǎo)致ROS大量聚集,誘發(fā)氧化應(yīng)激[23]。Ma等[22]發(fā)現(xiàn),銀杏內(nèi)酯B對(duì)順鉑所致大鼠聽(tīng)力損失和前庭功能障礙有明顯的保護(hù)作用,其可能是通過(guò)激活A(yù)kt信號(hào),增強(qiáng)Nrf2-HO-1的抗氧化功能,減少ROS的產(chǎn)生,從而抑制線粒體凋亡,最終減輕順鉑對(duì)內(nèi)耳的損傷。

        3.2 水楊酸鈉 水楊酸鈉是阿司匹林的有效成分,易穿過(guò)血腦屏障,長(zhǎng)期使用水楊酸鈉會(huì)引起諸如感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失和耳鳴等副作用。N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA-R)是位于內(nèi)毛細(xì)胞(inner hair cell,IHC)和初級(jí)傳入神經(jīng)元之間的一種離子型谷氨酸受體,在水楊酸鈉致聾大鼠模型中,大劑量水楊酸鈉活化NMDA-R,伴隨Ca2+表達(dá)上調(diào),刺激Ca2+依賴性酶,鈣超載降低線粒體膜電位,導(dǎo)致ATP合成受阻,能量供應(yīng)不足,進(jìn)而損害內(nèi)耳神經(jīng)細(xì)胞[24]。耳蝸SGC上NMDA-R被激活后,損傷線粒體,促進(jìn)Cyt c等凋亡因子釋放,誘發(fā)細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致SGC毒性損傷,產(chǎn)生耳聾和耳鳴。銀杏葉提取物對(duì)水楊酸鈉引起耳聾的保護(hù)作用可能與抑制NMDA-R表達(dá),降低Ca2+內(nèi)流,維持線粒體膜穩(wěn)定性,拮抗細(xì)胞凋亡等有關(guān)[25]。

        3.3 慶大霉素 慶大霉素是最常用的氨基糖苷類藥物,其耳毒性為人們所熟知。Sagit等[26]用雌性SD大鼠觀察槲皮素對(duì)慶大霉素所致耳毒性的作用,發(fā)現(xiàn)槲皮素具有降低聽(tīng)性腦干反應(yīng)(ABR)閾值和減弱HEI-OC1中caspase-3、caspase-9表達(dá),表明槲皮素可減輕慶大霉素誘導(dǎo)的大鼠耳毒性和組織病理學(xué)損傷,對(duì)耳蝸細(xì)胞具有保護(hù)作用。

        4 銀杏葉提取物對(duì)噪聲性聾的保護(hù)作用

        噪聲性聾是導(dǎo)致成年人耳聾最常見(jiàn)的原因之一,近年來(lái),國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物具有抗炎和抗氧化活性,并能保護(hù)耳蝸免受噪音誘發(fā)的聽(tīng)力損失[27]。

        譚君武等[28]將56例爆震性聾患者隨機(jī)分為對(duì)照組與治療組,與對(duì)照組比較,銀杏葉提取物聯(lián)合傳統(tǒng)高壓氧治療組耳聾、耳鳴的癥狀明顯改善,總有效率顯著提高。Sjostrand等[29]發(fā)現(xiàn),噪音暴露后,雌性SD大鼠耳蝸內(nèi)ROS水平升高,引起細(xì)胞膜DNA突變和脂質(zhì)過(guò)氧化,最終導(dǎo)致內(nèi)耳的氧化應(yīng)激損傷。EGB761可通過(guò)清除耳蝸中過(guò)量的ROS,終止自由基連鎖反應(yīng)鏈,減弱其對(duì)膜蛋白的攻擊,減輕DNA損傷,促進(jìn)DNA修復(fù),從而延緩噪聲性聾的發(fā)生和發(fā)展。Castaneda等[30]發(fā)現(xiàn),噪音暴露后,耳蝸線粒體呼吸鏈被破壞,線粒體膜電位低于閾值,ATP生成受到抑制,能量供應(yīng)不足會(huì)導(dǎo)致內(nèi)耳神經(jīng)細(xì)胞的損傷。EGB761治療后可改善線粒體的水腫并減輕其損傷,從而緩解噪聲性聾患者的聽(tīng)力損失并抑制耳鳴。Krauss等[31]使用EGB761治療噪音暴露后的蒙古沙鼠,發(fā)現(xiàn)EGB761可通過(guò)維持線粒體膜穩(wěn)定性,降低血液黏度,改善耳蝸血液循環(huán),進(jìn)而延緩耳聾、耳鳴的發(fā)生。董穎婕等[32]發(fā)現(xiàn),銀杏葉提取物能通過(guò)增強(qiáng)錳超氧化物歧化酶(Mn-SOD)活性,抑制ROS產(chǎn)生,減輕HC氧化應(yīng)激,提高HC存活率,進(jìn)而緩解脈沖所致噪聲性聾大鼠的聽(tīng)功能下降。最近,該課題組人員通過(guò)對(duì)miR-183家族的研究,進(jìn)一步證實(shí)EGB761對(duì)脈沖噪音所致大鼠聽(tīng)力損傷具有保護(hù)效應(yīng)。miR-183家族表達(dá)下調(diào)可能是噪音性聽(tīng)力損失的重要因素,EGB761是通過(guò)增強(qiáng)噪音暴露后耳蝸miR-183的表達(dá)、減輕耳蝸機(jī)械損傷,從而保護(hù)和修復(fù)聽(tīng)力的[33]。另外,噪音后內(nèi)耳中的促炎細(xì)胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α)水平升高,這些炎癥因子可加重耳蝸HC損傷,銀杏葉提取物對(duì)噪聲性聾具有一定的保護(hù)作用,其機(jī)制可能與抑制IL-1β、IL-6、TNF-α釋放有關(guān)[34]??傮w來(lái)說(shuō),銀杏葉提取物是通過(guò)降低炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激水平、調(diào)控micRNA等來(lái)保護(hù)耳蝸細(xì)胞免受噪音的損傷,然而噪聲性聾的發(fā)病機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜,還與谷氨酸的興奮性毒性及表觀遺傳學(xué)改變等引發(fā)的耳蝸帶狀突觸病相關(guān),因此銀杏葉提取物對(duì)于噪聲性聾的保護(hù)機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究。

        5 銀杏葉提取物對(duì)耳源性眩暈的保護(hù)作用

        耳源性眩暈是指外周前庭系統(tǒng)感受異常引起的眩暈,涉及耳蝸、前庭、以及迷路外病變,主要包括良性陣發(fā)性位置性眩暈(BPPV)、梅尼埃病、迷路炎、前庭神經(jīng)元炎等。耳源性眩暈的病因涉及內(nèi)淋巴代謝障礙、免疫因素、感染等,其中血液流變學(xué)異常是耳源性眩暈病因之一。

        臨床上應(yīng)用銀杏葉提取物治療耳源性眩暈已有數(shù)十年的歷史并取得了較好的臨床療效。研究發(fā)現(xiàn),EGB761可抑制血管平滑肌細(xì)胞與交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素,舒張血管平滑肌,增加內(nèi)耳末梢小動(dòng)脈流量,降低血液黏稠度及血液運(yùn)行阻力,改善前庭器官微循環(huán),減輕眩暈癥狀,保護(hù)前庭功能[35]。BPPV是耳源性眩暈中發(fā)病率最高的一種疾病,耳石復(fù)位法是目前治療BPPV最安全、有效的方法,但部分患者復(fù)位成功后仍有頭暈等殘余癥狀存在。姚琦等[36]的研究證實(shí)EGB761能進(jìn)一步改善患者的殘留頭暈癥狀,其增加紅細(xì)胞變形能力,抑制血小板凝集、提高血管壁彈性,從而改善前庭的微循環(huán)障礙、減輕內(nèi)耳代謝失常和橢圓囊的損傷、促進(jìn)耳石在內(nèi)淋巴液中的吸收,起到對(duì)前庭神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用。Lindner等[37]發(fā)現(xiàn)健康SD大鼠單側(cè)迷路切除術(shù)(unilateral labyrinthectomy,UL)后會(huì)導(dǎo)致前庭失衡,出現(xiàn)自發(fā)性眼球震顫、姿勢(shì)不對(duì)稱、眩暈等特征性體征,EGB761治療可能是通過(guò)調(diào)節(jié)前庭-眼球運(yùn)動(dòng)、前庭-脊髓等神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng),提高運(yùn)動(dòng)行為和活動(dòng)能力來(lái)改善前庭功能,從而促進(jìn)UL后大鼠眼球震顫和姿勢(shì)不對(duì)稱的代償。目前對(duì)于銀杏葉提取物改善前庭功能、促進(jìn)前庭代償?shù)臋C(jī)制研究多局限于血液流變學(xué)和功能學(xué)方面,今后需要從電生理和分子生物學(xué)的角度深入研究銀杏葉提取物對(duì)于前庭器官和前庭細(xì)胞的保護(hù)作用。

        綜上所述,銀杏葉提取物針對(duì)內(nèi)耳疾病的防護(hù)是通過(guò)消除自由基、維持線粒體膜穩(wěn)定性、改善血液流變學(xué)、抑制炎癥因子釋放、抗細(xì)胞凋亡、減輕谷氨酸細(xì)胞毒性等多種機(jī)制共同發(fā)揮作用,由于內(nèi)耳疾病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,最新研究發(fā)現(xiàn)miRNA及相關(guān)信號(hào)通路調(diào)控的細(xì)胞自噬也參與到了多種內(nèi)耳疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中,因此,還需要更多的臨床研究和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)來(lái)全方位、多層次、多角度探討銀杏葉提取物保護(hù)內(nèi)耳的機(jī)制,為臨床上使用銀杏葉提取物治療內(nèi)耳疾病提供更多的參考依據(jù)。

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