張容容， 邵明義， 符 宇， 趙瑞霞， 王靖雯， 李 蔓， 趙云霞， 邵范雷

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南省中醫(yī)藥循證醫(yī)學(xué)中心，河南 鄭州 450000)

目前，原發(fā)性肝癌是我國位列第4的惡性腫瘤及第2的腫瘤致死病因[1]。該病起病隱匿，進(jìn)展迅速，臨床上主要采取手術(shù)切除、局部消融、放化療、分子靶向藥物和中醫(yī)藥治療等。中醫(yī)藥的臨床效果主要體現(xiàn)在提高存活率、延長生存時(shí)間、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、對放化療的增敏減毒等方面[2-3]。中成藥與中藥煎劑相比，制作工藝嚴(yán)謹(jǐn)，使用方便，同時(shí)經(jīng)特殊加工濃縮而成，減輕了刺激性氣味，提高了患者的依從性。原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)[4]指出若干種現(xiàn)代中藥制劑在肝癌的治療上具有一定療效且患者耐受性較好，主要在緩解臨床癥狀、改善生存質(zhì)量、提高帶瘤生存率等方面發(fā)揮作用[5-6]。但由于臨床研究的局限性，中成藥的應(yīng)用尚不規(guī)范，為了更好地指導(dǎo)中成藥治療原發(fā)性肝癌，本文系統(tǒng)地梳理了相關(guān)的臨床及基礎(chǔ)研究文獻(xiàn)，就其應(yīng)用述評如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 ①檢索發(fā)表在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)上關(guān)于中成藥治療原發(fā)性肝癌相關(guān)的文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為建庫至2020年8月，以“中成藥”“口服液”“注射液”“膠囊”“顆粒”“丸”“散”“片”與“肝癌”“肝腫瘤”“肝占位”為檢索詞組合；②篩選出研究頻率較高的中成藥，以其名稱與“肝癌”“肝腫瘤”“肝占位”再次作為檢索詞組合，篩選出臨床及基礎(chǔ)研究文獻(xiàn)，排除不相關(guān)文獻(xiàn)及綜述類文章，閱讀全文進(jìn)行分類描述。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 臨床研究 對照組為單用西醫(yī)或聯(lián)合其他療法；觀察組為在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合中成藥或單用中成藥，研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)。

1.2.2 基礎(chǔ)研究 對照組為采用空白對照或其他制劑，或不設(shè)置對照的純機(jī)理研究；實(shí)驗(yàn)組為以中成藥為干預(yù)措施，作用于動(dòng)物或細(xì)胞。系統(tǒng)評價(jià)或Meta分析。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①2種及2種以上中成藥在聯(lián)合應(yīng)用過程中的療效無法確定；②對臨床無確切指導(dǎo)價(jià)值；③重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；④無法找到全文；⑤包含轉(zhuǎn)移性肝癌病例。

1.4 數(shù)據(jù)處理 將文獻(xiàn)導(dǎo)出為相應(yīng)格式，經(jīng)文獻(xiàn)管理軟件分析目前中成藥治療肝癌的現(xiàn)狀(包括發(fā)文量、作者、機(jī)構(gòu)、雜志、關(guān)鍵詞等)，并統(tǒng)計(jì)數(shù)量，包括納入研究、系統(tǒng)評價(jià)、文中分期、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

2 結(jié)果

2.1 數(shù)據(jù)庫檢索 初篩得到中成藥與肝癌相關(guān)文獻(xiàn)10 873篇，提取文章中涉及的中成藥，再復(fù)篩出研究較多及臨床常用的24種中成藥，得到與肝癌相關(guān)的文獻(xiàn)1 685篇，最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)者有826篇，見圖1。由此可知，相關(guān)文獻(xiàn)以中成藥聯(lián)合西醫(yī)治療為主，單用中成藥的文獻(xiàn)數(shù)量較少，其中西醫(yī)又以介入治療較多，其次為化療、常規(guī)治療、放療、局部消融、手術(shù)等；2004年以來，相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量整體呈上升趨勢，2018年達(dá)到高峰，2019年有小幅度下降。

圖1 文獻(xiàn)發(fā)文量趨勢

2.2 文獻(xiàn)特征 表1顯示，相關(guān)領(lǐng)域作者及機(jī)構(gòu)發(fā)文量及合作網(wǎng)絡(luò)圖譜密度較低，表明合作聯(lián)系關(guān)系較弱；評價(jià)指標(biāo)側(cè)重于生活質(zhì)量、免疫功能、臨床療效、肝功能及安全性指標(biāo)，表明未來研究仍以其為關(guān)注重點(diǎn)。

表1 文獻(xiàn)分布特征

3 臨床研究

目前，原發(fā)性肝癌的辨證分型尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)[4]將其分為肝郁脾虛、肝膽濕熱、肝熱血瘀、脾虛濕困、肝腎陰虛5個(gè)證型。在臨床實(shí)踐中，肝癌病情復(fù)雜，癥狀多變，證型難以統(tǒng)一，但無非是虛證、實(shí)證及虛實(shí)夾雜證。由于如今用于治療肝癌的中成藥較多，臨床上尚無系統(tǒng)的辨證分類體系，無法以方證對應(yīng)思想合理應(yīng)用，故本文按照肝癌不同分期特點(diǎn)及中成藥功效將其分為3類，即益氣扶正類、攻邪類、攻補(bǔ)兼施類，臨床可根據(jù)肝癌病情特點(diǎn)選用。

3.1 益氣扶正類中成藥 該類中成藥由補(bǔ)氣類、養(yǎng)血類、養(yǎng)陰類中藥配伍而成，具有益氣養(yǎng)血、益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)虛健脾等功效，見表2。

3.2 攻邪類中成藥 該類中成藥根據(jù)其主要功效不同，又分為解毒消癥類、清熱祛濕類、活血消癥類、清熱解毒類，主要針對肝癌進(jìn)程中致病因素的治療，如氣滯、瘀血、癥積、邪毒等，見表3～6。

3.3 攻補(bǔ)兼施類中成藥 該類中成藥由益氣養(yǎng)陰、健脾益腎、消癥散結(jié)、解毒化瘀類中藥配伍而成，具有扶正固本、標(biāo)本兼治的功效，見表7。

3.4 小結(jié) 中成藥在原發(fā)性肝癌臨床治療中的應(yīng)用廣泛，對象大多為中晚期肝癌患者。在腫瘤治療方面，中成藥能縮小腫瘤面積，延緩腫瘤進(jìn)展[7-8]；在生活質(zhì)量方面，中成藥能緩解臨床癥狀、提高生存質(zhì)量[9-10]；在生存時(shí)間方面，中成藥能提高生存率、延長生存期[8,11]等；在免疫系統(tǒng)方面，中成藥能提高機(jī)體免疫功能[12-13]；在相關(guān)生化指標(biāo)方面，中成藥能降低CEA、AFP、ALT、AST水平，提升白細(xì)胞水平[7,14]；在安全性方面，中成藥能降低發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、嘔吐、食欲減退等不良反應(yīng)的發(fā)生率[11-12]。

然而，臨床研究納入的原發(fā)性肝癌患者均為中晚期，未充分考慮辨證論治；研究觀察指標(biāo)不統(tǒng)一，主次不分，大多為近期臨床療效及輔助指標(biāo)，缺乏遠(yuǎn)期療效指標(biāo)及預(yù)后評估；由于臨床研究的局限性，部分結(jié)局指標(biāo)的結(jié)果前后矛盾；在研究設(shè)計(jì)方面，納入研究雖為隨機(jī)對照，但大部分未說明具體隨機(jī)化方法，而且多數(shù)未實(shí)施盲法；文獻(xiàn)未對臨床獲益的可能性因素進(jìn)行分層分析，樣本量較小，高質(zhì)量、多中心、大樣本、雙盲的隨機(jī)對照研究較少。因此，對有明確療效的中成藥，可進(jìn)行兩兩比較或借助網(wǎng)狀Meta分析來進(jìn)一步明確其主要優(yōu)勢方向，或借助真實(shí)世界研究探究其真實(shí)臨床效果，從而提高肝癌的臨床精準(zhǔn)辨治。

4 基礎(chǔ)研究

表8顯示，中成藥治療原發(fā)性肝癌的作用機(jī)制主要為抑制肝癌細(xì)胞增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移，抑制肝癌細(xì)胞生長，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，提高機(jī)體細(xì)胞免疫功能，保護(hù)肝功能，提高生存質(zhì)量，逆轉(zhuǎn)耐藥性等。中成藥為復(fù)方制劑，各味藥材之間存在相互作用關(guān)系，而且成分復(fù)雜。雖然多種途徑都證明部分中成藥在用于肝癌的治療時(shí)具有很好的抗腫瘤效果，但目前相關(guān)基礎(chǔ)研究較少，大部分品種的確切作用機(jī)制和靶點(diǎn)還不明確，需要借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)或系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)作深入研究，進(jìn)一步明確其作用機(jī)制及靶點(diǎn)，從而為相關(guān)精準(zhǔn)治療提供理論支撐。

表2 益氣扶正類中成藥

表3 解毒消癥類中成藥

表4 清熱祛濕類中成藥

表5 活血消癥類中成藥

表6 清熱解毒類中成藥

表7 攻補(bǔ)兼施類中成藥

表8 中成藥治療原發(fā)性肝癌的作用機(jī)制

5 討論與展望

總結(jié)發(fā)現(xiàn)，中成藥臨床治療原發(fā)性肝癌多建立在與西醫(yī)治療方法的聯(lián)合應(yīng)用。臨床上肝癌病情錯(cuò)綜復(fù)雜，肝癌分期和中醫(yī)證型存在相關(guān)性。如方肇勤等[27]發(fā)現(xiàn)Ⅰ期肝癌證型出現(xiàn)率依次是氣滯、氣虛、血瘀和陰虛，Ⅱ期肝癌證型出現(xiàn)率依次是氣虛、氣滯、血瘀和陰虛，Ⅲ期肝癌證型出現(xiàn)率依次是氣虛、血瘀、陰虛、氣滯及水停等。臨床可根據(jù)辨證結(jié)果并結(jié)合具體病情規(guī)范應(yīng)用中成藥。

近年來，中成藥治療原發(fā)性肝癌的研究數(shù)量整體呈上升趨勢，研究質(zhì)量也有提高，但依然存在一些問題，主要體現(xiàn)在如下方面。①臨床研究雖為隨機(jī)對照，但研究設(shè)計(jì)的不規(guī)范降低了檢驗(yàn)效能，如樣本量估算、隨機(jī)化方法選擇、盲法及分配隱藏實(shí)施、選擇性偏倚等。如掌握有效控制偏倚及混雜因素的分析方法，真實(shí)世界研究也不失為一種研究設(shè)計(jì)方案的選擇，需研究者權(quán)衡利弊，選擇合適的設(shè)計(jì)方案。②中成藥為中藥復(fù)方，基礎(chǔ)研究表明其作用機(jī)制特點(diǎn)是多成分、多靶點(diǎn)和多層次，目前尚難以系統(tǒng)闡釋中藥復(fù)方的確切效應(yīng)機(jī)制,具體的作用靶點(diǎn)需借助現(xiàn)代新興技術(shù)深入研究。③目前臨床上的研究多圍繞著中成藥的療效展開，中成藥安全性評價(jià)同等重要，一是中成藥本身應(yīng)用的安全性，二是和西醫(yī)常規(guī)治療藥物聯(lián)合應(yīng)用的安全性。因此,應(yīng)同時(shí)加強(qiáng)對中成藥的療效及安全性研究,總結(jié)出較為可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為藥物的遴選和淘汰提供指導(dǎo)。④部分已上市中藥注射液的藥品說明描述相對簡單，不良反應(yīng)尚不明確，阻礙了中成藥的發(fā)展。因此，迫切需要進(jìn)行大樣本的中成藥上市后再評價(jià)來完善藥品說明書，讓綜合性醫(yī)院的臨床醫(yī)生也可以按照藥品說明書規(guī)范用藥，提高臨床治療效果。⑤中成藥為復(fù)方制劑，適應(yīng)癥應(yīng)以證候和病癥結(jié)合為主，目前針對中成藥適應(yīng)癥的研究數(shù)據(jù)相對缺乏。因此，應(yīng)通過嚴(yán)格設(shè)計(jì)的基于大樣本、多中心的前瞻性試驗(yàn)研究尋求高質(zhì)量的循證證據(jù)，規(guī)范中成藥適應(yīng)癥，同時(shí)為中藥新藥研發(fā)提供支撐。⑥中成藥是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下應(yīng)用的，醫(yī)生作為實(shí)施干預(yù)的主體，其自身辨證論治的思維及醫(yī)藥知識的儲(chǔ)備至關(guān)重要。因此，應(yīng)加強(qiáng)對中醫(yī)藥人才的培養(yǎng)以及臨床藥師和臨床醫(yī)師的分工協(xié)作，提高中成藥的規(guī)范化應(yīng)用。⑦原發(fā)性肝癌的診療指南已相對完善，中醫(yī)藥方面相對缺乏，需要制定更加完善的中醫(yī)藥以及中成藥治療原發(fā)性肝癌的臨床應(yīng)用指南，以期為臨床治療和后續(xù)臨床研究提供支撐。