張佩毅，文萬信，張羽慧

（1.蘇州大學(xué) 放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)學(xué)院，江蘇 蘇州 215000；2.南京大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，江蘇 南京 210023）

隨著醫(yī)療行業(yè)的進(jìn)步與發(fā)展，電離輻射（ionizing radiation,IR）已經(jīng)成為一種通用的治療和診斷的工具［1-2］，作為一種新的成像技術(shù)和新的靶向治療方式［3-4］，其安全性也越來越得到重視。長期暴露于低劑量IR 的最大專業(yè)人群是醫(yī)學(xué)工作者（全球735 萬人，占暴露于人工輻射源的工人的75%）［5］，且長期暴露電離輻射會導(dǎo)致染色體損傷而產(chǎn)生遺傳損傷、免疫缺陷以及患癌率增加，微核作為染色體損傷的細(xì)胞標(biāo)志物［6］，其出現(xiàn)頻率常用于鑒定人體是否產(chǎn)生了染色體損傷。而微核測試（MNT）是檢測由電離輻射引起的遺傳損傷的方法之一，微核測試已被廣泛用于評估受癌癥或退行性疾病影響的特定患者群體的染色體不穩(wěn)定性。目前已知中高劑量的IR 可以誘發(fā)染色體損傷，而長期暴露于低劑量IR 是否會產(chǎn)生這種影響結(jié)果仍有爭議［7］，因此，本文選擇長期暴露于低劑量電離輻射的醫(yī)學(xué)專業(yè)工作者作為暴露組研究。為了確定長期暴露于IR 的醫(yī)學(xué)工作者外周血淋巴細(xì)胞的MN 頻率是否高于非照射人員（非職業(yè)人員），本文通過檢索2000 年至2021 年發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，評估長期從事低劑量IR 醫(yī)學(xué)專業(yè)工作者的MN 頻率與非專業(yè)人員的差異。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

通過檢索PubMed、Web of Science、EMbase英文數(shù)據(jù)庫。最終納入15 篇英文文獻(xiàn)進(jìn)行研究，檢索時間為2000 年到2021 年。檢索關(guān)鍵詞包括micronucleus(MN)、ionizing radiation、Chromosome damage、medical workers、biomarker、genetic 等。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①在2000 年至2021 年公開發(fā)表的文獻(xiàn)；②研究為觀察性的研究，含有MN 頻率均值并設(shè)有暴露組與未暴露組；③暴露組為輻射醫(yī)學(xué)工作者，未暴露組為非輻射專業(yè)工作者；④文獻(xiàn)研究方法相似且結(jié)果可用統(tǒng)計學(xué)指數(shù)表示。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①暴露組與未暴露組中人數(shù)少于20 人；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)和綜述性文獻(xiàn)；③未使用共同定量分析（MN 頻率均值）④數(shù)據(jù)不全或無法獲得數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

使用RevMan 5.4 軟件進(jìn)行Meta 分析，納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析并使用均屬差（mean difference,MD）作指標(biāo)進(jìn)行評價，對文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析和計算其95% 的置信區(qū)間（confidence interval,CI），采用I2作為異質(zhì)性的衡量標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)I2≤50%,P≥0.1時表明各個研究的同質(zhì)性比較好，使用固定效應(yīng)模型（FEM）進(jìn)行分析，當(dāng)I2>50%,P<0.1 時表明異質(zhì)性較高，使用隨機(jī)效應(yīng)模型（REM）進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)關(guān)鍵詞初步檢索共得相關(guān)文獻(xiàn)1 054 篇（PubMed 獲得430，Embase 獲得389 篇，Web of science 獲得235 篇）。圖1 顯示了具體篩選流程及排除原因，最終納入研究的有15 篇。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

表1 展示了納入分析的15 篇英文文獻(xiàn)［1,8-21］的基本特征，納入研究對象共計1 638 例，納入的文獻(xiàn)均設(shè)有暴露組（899 例）與未暴露組（739 例），其中暴露組均為長期從事輻射相關(guān)的醫(yī)學(xué)工作者且年平均暴露劑量小于100 mSv，未暴露組為非輻射相關(guān)工作者。

2.3 異質(zhì)性檢驗(yàn)

對于納入的15 篇文獻(xiàn)，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示：I2=99%,P<0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（REM）進(jìn)行Meta 分析。分析結(jié)果顯示，暴露組（899 例）外周血淋巴細(xì)胞微核頻率均值大于對照組（739 例），總效應(yīng)值為4.32，95%CI為3.04～5.60，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=6.61,P<0.001），見圖2。

圖2 暴露組與未暴露組外周血淋巴細(xì)胞MN 頻率均值的森林圖

2.4 亞組分析

2.4.1 小于10 mSv 12 篇文獻(xiàn)報道了年暴露劑量小于10 mSv 的醫(yī)學(xué)工作者M(jìn)N 頻率均值，其中各研究間的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：I2=99%,P<0.001。使用REM 分析結(jié)果顯示，暴露組（593 例）外周血淋巴細(xì)胞MN 頻率均值大于對照組（445 例）（MD=4.15，95%CI為2.01～6.29），兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=3.80,P<0.001），見圖3。

圖3 劑量小于10 mSv 亞組分析結(jié)果

2.4.2 10～20 mSv 10 篇文獻(xiàn)報道了年暴露劑量10～20 mSv 的醫(yī)學(xué)工作者M(jìn)N 頻率均值，其中各研究間的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：I2=98%,P<0.001。使用REM 分析結(jié)果顯示，暴露組（557 例）外周血淋巴細(xì)胞MN 頻率均值大于對照組（515 例）（MD=4.64，95%CI為2.22～7.07），兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=3.75,P<0.001），見圖4。

圖4 劑量10～20 mSv 亞組分析結(jié)果

2.4.3 大于20 mSv 6 篇文獻(xiàn)報道了暴露劑量大于20 mSv 的醫(yī)學(xué)工作者M(jìn)N 頻率均值，其中各研究間的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：I2=94%,P<0.001。使用REM 分析結(jié)果顯示，暴露組（257 例）外周血淋巴細(xì)胞MN 頻率均值大于對照組（220 例）（MD=5.57,95%CI為3.12～8.02），兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=4.45,P<0.001），見圖5。

圖5 劑量大于20 mSv 亞組分析結(jié)果

2.4.4 亞組分析森林圖 對納入亞組分析的28 篇研究數(shù)據(jù)進(jìn)行meta 分析，其中各研究間的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：I2=99%,P<0.001。使用REM 分析結(jié)果顯示，暴露組（1 407 例）外周血淋巴細(xì)胞MN 頻率均值大于對照組（1 180 例）（MD=4.61,95%CI為3.53～5.68），兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=8.41,P<0.001），表明在低劑量范圍內(nèi)（小于100 mSv），MN 病率與劑量無關(guān)，總森林圖見圖6。

圖6 按輻射劑量區(qū)分亞組分析總森林圖

2.5 敏感性分析

排除SAKLY［13］研究后，外周血淋巴細(xì)胞微核頻率均值的總效應(yīng)值變化較大且為最小值（3.82），異質(zhì)性未見變化，表明不是微核頻率均值總效應(yīng)值異質(zhì)性的來源。排除DOUKALI［19］研究后，外周血淋巴細(xì)胞微核頻率均值的總效應(yīng)值為最大值（4.63），異質(zhì)性基本無變化，表明不是微核頻率均值總效應(yīng)值異質(zhì)性的來源。剔除任意一個研究前后外周血淋巴細(xì)胞微核頻率均值的總效應(yīng)值變化幅度很小，穩(wěn)定性好，見表2。

表2 分別排除各個文獻(xiàn)數(shù)據(jù)變化圖

2.6 發(fā)表偏倚

通過漏斗圖可見明，左右分布基本對稱，表無明顯發(fā)表偏倚，見圖7、圖8。

圖7 總效應(yīng)率漏斗圖

圖8 亞組分析總效應(yīng)率漏斗圖

3 討論

有學(xué)者［22-23］研究表明健康受試者的MN 頻率與癌癥風(fēng)險之間存在顯著關(guān)聯(lián)，外周血淋巴細(xì)胞中的MN 頻率可預(yù)測癌癥風(fēng)險，IARMARCOVAI等［24］研究表明暴露與X 射線和γ 射線下的MN 頻率未存在差異，但年齡在實(shí)驗(yàn)組與對照組中存在微弱差異。

本研究將15 篇研究納入Meta 分析進(jìn)行定量、客觀地研究，因此納入文獻(xiàn)的選擇偏倚可能性較小。本研究納入的文章均為已發(fā)表且可獲得數(shù)據(jù)的文章，未發(fā)表和數(shù)據(jù)不可獲得的文獻(xiàn)不在研究范圍內(nèi)，因此可能存在一定的發(fā)表偏倚，通過總效應(yīng)率漏斗圖和亞組分析漏斗圖，發(fā)現(xiàn)左右分布基本對稱，表明無明顯發(fā)表偏倚。按照輻射劑量進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)三組不同劑量對醫(yī)學(xué)專業(yè)工作者的外周血淋巴細(xì)胞的微核頻率均值都大于未暴露組，而納入研究的高異質(zhì)性可能是由于各研究的納入的年齡、性別、個體差異、生活習(xí)慣等綜合因素影響。

本研究的結(jié)果表明，長期暴露于低劑量范圍內(nèi)的醫(yī)學(xué)專業(yè)工作者外周血淋巴細(xì)胞微核均值頻率明顯高于未暴露人員，這說明了外周血淋巴細(xì)胞微核頻率可以作為長期低劑量電離輻射的敏感指標(biāo)。在亞組分析的三個劑量范圍內(nèi)MN 頻率都顯著大于對照組，表明在低劑量范圍內(nèi)（小于100 mSv），MN 病率與劑量無關(guān)。從事輻射相關(guān)的醫(yī)學(xué)工作者應(yīng)嚴(yán)格控制暴露時間，提高輻射防護(hù)安全意識，加強(qiáng)防護(hù)措施，從而減少輻射暴露總量與時間。有研究表明電離輻射下微核率會受到年齡、生活習(xí)慣、個體差異等綜合因素影響，因此需要綜合考慮各種因素以進(jìn)一步證明電離輻射與個體微核病率之間的關(guān)系。