高繼康 陳曉冰 黃文凡 張雨濛 馬芳花 何海生

有研究顯示，微血管性病變主要累及的器官包括心血管、腎、眼底、神經、肌肉、皮膚等，目前臨床上主要通過測定腎臟的尿生化指標來反映腎微血管病變[1]，繼而定量反映全身微血管病變程度。糖尿病心肌病在病變早期即可表現(xiàn)為心室舒張功能明顯異常，導致左心房排血阻力增加，從而可引起心房顫動、心力衰竭、中風及死亡等危險事件發(fā)生[2]。四維超聲心動圖目前被認為是測量左心房功能的最佳工具[3]。本研究利用該技術測定糖尿病患者各期相的左心房容積，計算左心房功能指標，結合尿生化指標判斷糖尿病腎臟微血管病變對左心房形態(tài)結構及功能的影響，以期對監(jiān)測糖尿病的治療效果，預防心血管并發(fā)癥提供一定的幫助，現(xiàn)將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2021年1至12月杭州市臨平區(qū)第一人民醫(yī)院收治的2型糖尿病患者95例，其中男53例，女42例，年齡21～86（59.56±14.51）歲。排除標準：有慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、血液系統(tǒng)疾病、心肌梗死及心房顫動等嚴重心律失常、腎功能不全者（血肌酐＞130 μmol/L）。根據(jù)尿微量白蛋白及尿總蛋白/尿肌酐比值進行分組，尿微量白蛋白＞30 mg/L和（或）尿總蛋白/尿肌酐＞150 mg/g者為腎微血管病變組，共42例；尿微量白蛋白＜30 mg/L且尿總蛋白/尿肌酐＜150 mg/g者為非腎微血管病變組，共53例。另擇同期健康體檢者65名為正常對照組。3組對象性別、年齡等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 3組對象一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 超聲心動圖檢查 使用美國GE Vivid E9型彩色多普勒超聲診斷儀，采用4V型心臟四維容積探頭、EchoPac V203型軟件進行脫機分析。所有受檢者取左側臥位，平靜呼吸，同步連接心電圖，先取胸骨旁左心室長軸切面，利用M型超聲測量左心室舒張末期內徑（left ventricular end diastolic diameter,LVEDd）、室間隔舒張末期厚度（interventricular septum end diastolic thickness,IVSd）、左心室舒張末期后壁厚度（left ventricular end diastolic posterior wall thickness,LVPWd）、左心室質量（left ventricular mass,LVM）；獲取二維心尖四腔切面后，脈沖多普勒超聲測量二尖瓣口血流舒張早期、心房收縮期速度之比（E/A）；而后切換進入四維模式，顯示左心室四維全容積動態(tài)圖像，選擇6個心動周期，幀頻范圍大于心率的30%，動態(tài)存儲左心室四維全容積圖像。

1.2.2 脫機分析 將存儲資料導入EchoPac工作站。打開左心室四維全容積動態(tài)圖像，進入測量菜單，先選擇四維自動左心室定量（4D Auto LVQ）模式，軟件自動同時顯示心尖部左心室二腔、三腔、四腔切面的二維動態(tài)圖像，分別于心電圖R波頂點，T波結束點時刻，各自分別在二尖瓣環(huán)水平中點及左心室心尖部心內膜面標記兩點，軟件自動勾畫左心室心內膜線，系統(tǒng)自動計算顯示左心室舒張末期容積（left ventricular end diastolic volume,LVEDV）、左心室收縮末期容積（left ventricular end systolic volume,LVESV）、左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction,LVEF）；再次打開左心室四維全容積動態(tài)圖像，選擇四維自動左心房定量（4D Auto LAQ）模式，軟件自動同時顯示心尖部左心室二腔、三腔、四腔切面的二維動態(tài)圖像后，錨定二尖瓣環(huán)中點，分別于R波頂點，T波結束點和P波起始點處軟件自動勾畫心室舒張末期、收縮末期和心房收縮前期左心房心內膜線，手動校正心內膜位置后，軟件自動顯示左心房舒張末期容積（left atrial end diastolic volume,LAVd）、左心房收縮末期容積（left atrial end systolic volume,LAVs）、左心房射血前期容積（left atrial pre ejection volume,LAVp）、左心房排血分數(shù)（left atrial ejection fraction,LAEF）、左心房每搏排血容積（left atrial ejection volume,LAEV）、左心房儲備期縱向應變（left atrial longitudinal strain during reservoir phase,LALSr）、左心房儲備期圓周應變（left atrial circumferential strain during reservoir phase,LACSr）、左心房管道期縱向應變（left atrial longitudinal strain during conduit phase,LALScd），左心房管道期圓周應變（left atrial circumferential strain during conduit phase,LACScd）；左心房收縮期縱向應變（left atrial longitudinal strain during contraction phase,LALSct）、左心房收縮期圓周應變（left atrial circumferential strain during contraction phase,LACSct）。計算左心房收縮末期容積指數(shù)（left atrial end systolic volume index,LAVsI）、左心房舒張末期容積指數(shù)（left atrial end diastolic volume index,LAVdI）、左心房射血前容積指數(shù)（left atrial pre ejection volume index,LAVpI）、左心房每分排血量（left atrial output per minute,LAOM）、左心房被動排血容積（left atrial passive ejection volume,LAPV）、左心房主動排血容積（left atrial active ejection volume,LAAV）、左心房被動排血分數(shù)（left atrial passive ejection fraction,LAPEF）、左心房主動排血分數(shù)（left atrial active ejection fraction,LAAEF）、左心房被動排空率（left atrial passive emptying rate,LAPER）及左心房主動排空率（left atrial active emptying rate,LAAER）。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，多組比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用兩獨立樣本秩和檢驗。計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。相關性分析采用直線相關法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

1.4 重復性研究 采用隨機數(shù)字表法選取2021年1至12月30例糖尿病患者的左心室四維全容積動態(tài)圖像，先進行定量分析，間隔1個月后再次定量分析該批動態(tài)圖像，用于觀察者內的一致性分析；隨后，由另一位具有相同定量分析經驗的醫(yī)師，在不知結果的情況下，分析該批患者的左心室四維全容積動態(tài)圖像，用于觀察者間的一致性分析。應用Bland-Altman圖進行一致性分析，若一致性＞90%表明重復性較好。

2 結果

2.1 3組對象左心室結構、功能指標比較 除LVEDd、LVEDV外，腎微血管病變組和非腎微血管病變組其余指標與正常對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。腎微血管病變組LVM、LVESV、LVEF、E/A與非微血管病組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 3組對象左心室結構、功能指標比較

2.2 3組對象左心房結構、功能指標比較 除LAEV、LAEF、LAAEF外，腎微血管病變組其余指標與正常對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；除LAEV、LAPV、LAEF、LAPEF、LAAEF、LAPER、LAAER外，糖尿病腎微血管病變組其余指標與非腎微血管病變組比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表3。

表3 3組對象左心房結構、功能指標比較

2.3 3組對象左心房心肌應變指標比較 腎微血管病變組和非腎微血管病變組 LALSr、LACSr、LALScd、LACScd與正常對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01），腎微血管病變組LALSr、LACSr與非腎微血管病變組比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表4。

表4 3組對象左心房心肌應變指標比較（%）

2.4 糖尿病患者尿生化指標與左心房結構、功能指標的相關性分析 糖尿病患者尿微量白蛋白與LAVd、LAVdI、LAVs、LAVp、LAVpI、LAVsI、LAEV、LAEF、LAAV、LAAEF均存在直線相關（均P＜0.01），其中與LAVdI相關性較強（r=0.67，P＜0.01），直線回歸方程為：Y=0.007X+8.710，見圖 1。尿總蛋白/尿肌酐與LAVd、LAVdI、LAVs、LAVp、LAVpI、LAVsI、LAEV、LAOM、LAAV均存在直線相關（均P＜0.01），其中與LAVd相關性較強（r=0.49，P＜0.01），直線回歸方程為：Y=0.005X+14.629，見圖2。

圖1 LAVdI與尿微量白蛋白的相關性分析散點圖

圖2 LAVd與尿總蛋白/尿肌酐的相關性分析散點圖

2.5 一致性分析 分析患者左心房功能參數(shù)LAVd、LAVs、LAVp、LAEV、LAEF，觀察者內分別有 3、2（圖3）、1、3、1個點在一致性范圍之外，一致性分別為90.00%、93.33%、96.67%、90.00%、96.67%；觀察者間分別有2、1（圖4）、3、2、1個點在一致性范圍之外，一致性分別為93.33%、96.67%、90.00%、93.33%、96.67%。

圖3 LAVs觀察者內Bland-Altman圖分析

圖4 LAVs觀察者間Bland-Altman圖分析

3 討論

糖尿病患者發(fā)生腎微血管病變的機制為：隨著高血糖的長期刺激，大量羥賴氨酸與葡萄糖基半乳糖結合物沉積于腎小球的基膜，使其通透性降低，小分子蛋白漏出形成微量白蛋白尿，甚至引起蛋白尿以及晚期腎臟病變[1]；使其腎小球濾過率降低，腎小管近曲小管對糖、水、鈉等重吸收增加[1]，血液循環(huán)血容量增多，從而導致心室收縮期（即貯備期）左心房貯備功能增強[4]。本研究顯示，糖尿病腎微血管病變組患者的LAOM與LAEV較非腎微血管病變組、正常對照組增加，說明該組患者進出左心房的血容量較非微血管病期甚至正常對照組要多，故其LAVs和LAVsI較非腎微血管病變組和正常對照組增加。Gan等[5]也認為隨著腎微血管病變加重，LAVs更高，但其心肌舒張功能下降。本文也證實腎微血管病變組患者左心房心肌舒張功能指標LALSr和LACSr均小于非腎微血管病變組和正常對照組，主要是由于該組患者在腎臟發(fā)生微血管病變的同時，其心臟冠狀動脈微小分支同時也發(fā)生了微血管病變，使左心房心肌纖維缺血、壞死，僵硬度進一步增加[6]，導致其儲備期心肌舒張功能減低，應變指標值降低。

糖尿病的心臟病理變化主要為心肌間質中有大量糖蛋白沉積浸潤，造成左心室心肌纖維肥大，導致心室壁增厚，心肌質量增加，心肌間質存在纖維化[6]。本研究也證實糖尿病患者的室間隔與左心室后壁厚度、左心室質量均大于正常對照組；而室壁增厚、心肌纖維化，一方面引起左心室心肌擴張性和延伸性下降，舒張功能障礙，另一方面可引起左心室心肌收縮力降低。而腎微血管病變組患者的左心室壁較非腎微血管病變組甚至正常對照組更厚，則其左心室舒張功能與收縮功能更弱，其評價指標E/A和LVEF值更低。而LVEF越低，則使左心室收縮末期殘存血量增多，LVESV越大，左心室收縮末期壓力以及舒張早期壓力會更高。

心室舒張早期即管道期，左心房主要起到管道功能[4]，左心房內血液在房室壓力梯度差的驅動下，將血液排入左心室，直至壓力差消失。至腎微血管病變階段，該組LVESV較非腎微血管病變組和正常對照組更大，則說明其舒張早期左心室內壓較高；另一方面，其E/A值較另兩組更低，說明該階段左心室舒張功能更差，心肌彈性回縮抽吸左心房血液的能力更弱，左心室內壓力上升幅度更??；而該組LAVs和LAVsI較非腎微血管病變組和正常對照組增大，說明其左心房充盈壓更高，故正性因素（左心房充盈壓）和負性因素（左心室內壓）相互中和，所產生的排血效果，相對于正常對照組，可能負性因素略占優(yōu)勢，使腎微血管病變組LALScd、LACScd、LAPV、LAPEF、LAPER測值雖較非腎微血管病變組差異不明顯，但均小于正常對照組。

心房收縮期即泵血期，左心房主要發(fā)揮泵血功能[4]，主動收縮將血液進一步泵入左心室。心臟的泵血功能取決于前負荷、后負荷和心肌本身的收縮性能[5]。前負荷主要為左心房收縮前容量，本文中以LAVp值來反映。根據(jù)公式LAVs-LAPV=LAVp，由于LAVs值在腎微血管病變組大于非腎微血管病變組和正常對照組，腎微血管病變組與非腎微血管病變組的LAPV值均小于正常對照組，故腎微血管病變組LAVp值大于非腎微血管病變組及正常對照組。左心房容積越大，說明心肌主動收縮前的初長度越長，根據(jù)Frank-Starling機制[4]，心肌主動收縮的動力將越強。至于后負荷，雖然初始房室壓力平衡，但隨著心肌主動射血的進行，由于腎微血管病變組的LVM較非腎微血管病變組和正常對照組大，E/A值更低，左心室壁更加僵硬，左心房排血需克服心室舒張的阻力也越大。另外，微血管病變可導致左心房心肌纖維化更重，有效肌絲更少，使其收縮性能減弱。綜合以上因素，正負作用可能相互抵消，使得LALSct、LACSct、LAAEF在腎微血管病變組、非腎微血管病變組和正常對照組之間差異并不顯著。但是由于管道期LAPV減少，LAPER減低，則剩余更多的血液需要靠心房收縮期來代償排血，根據(jù)公式LAAV=LAEV-LAPV，由于腎微血管病組LAEV和LAOM均大于非腎微血管病變組，所以腎微血管病變組的LAAV值也大于非腎微血管病變組及正常對照組。因此，對于總的左心房泵血效果來說，糖尿病腎微血管病變者相較于非腎微血管病變者，左心房泵血功能代償更強。

另外，根據(jù)公式LAVd=LAVp×（1-LAAEF），腎微血管病變組的LAVp值大于非腎微血管病變組和正常對照組，LAAEF與非腎微血管病變組和正常對照組差異不顯著，故腎微血管病變組的LAVd值可表現(xiàn)為大于非腎微血管病變組和正常對照組。

因此，糖尿病腎微血管病變可使左心房容積參數(shù)（LAVs、LAVsI、LAVp、LAVpI、LAVd、LAVdI）和功能參數(shù)（LAEV、LAOM、LAAV）值增加。直線相關性分析發(fā)現(xiàn)腎臟微血管病變越重，這些參數(shù)值就越大。本文糖尿病腎臟微血管病變的評價指標是尿微量白蛋白和尿總蛋白/尿肌酐，這兩個指標是篩選糖尿病腎臟微血管病變的最早期臨床證據(jù)[1]，研究發(fā)現(xiàn)其與上述左心房容積和功能參數(shù)均呈正相關，其中LAVdI、LAVd分別與尿微量白蛋白和尿總蛋白/尿肌酐相關性最高，說明這兩個指標反映糖尿病患者腎微血管病變程度的價值也較高。

綜上所述，糖尿病腎臟微血管病變使左心房各期相容積負荷增大，使左心房貯備功能和泵血功能較非微血管病變患者更進一步代償，尿微量白蛋白和尿總蛋白/尿肌酐這兩個指標可反映其功能，同時LAVd及其LAVdI也能較好反映糖尿病患者腎臟微血管病變程度。