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        半乳糖凝集素家族在心血管疾病中的研究進展

        2022-12-02 07:10:02王慧金杰妮陸軍蔡兆斌
        浙江醫(yī)學(xué) 2022年21期
        關(guān)鍵詞:家族硬化心血管

        王慧 金杰妮 陸軍 蔡兆斌

        半乳糖凝集素(Galectin)家族是一個可溶性聚糖結(jié)合蛋白家族,由一個或兩個碳水化合物識別域(carbohydrate recognition domain,CRD)組成,這些CRD可通過與β-半乳糖苷的聚糖結(jié)合從而發(fā)揮生理作用[1]。目前已發(fā)現(xiàn)15個Galectin家族成員,根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征分為[2]:(1)原型 Galectin:包括 Galectin-1、2、5、7、10、11、13、14和 15,其特點是包含 1個CRD并具有二聚化功能;(2)串聯(lián)重復(fù)Galectin:包括Galectin-4、6、8、9和 12,其特點是在 1條多肽鏈上包含 2個不同的CRD并具有寡聚化功能;(3)獨特的嵌合型Galectin:即Galectin-3,包含1個連接到非凝集素N端區(qū)域的CRD。研究表明,Galectin是唯一已知的在細胞質(zhì)和細胞外游離的聚糖結(jié)合蛋白,可以與多種糖基化受體相互作用并觸發(fā)不同的信號程序,包括免疫細胞的激活,細胞因子的分泌、遷移、增殖和凋亡,在炎癥、免疫、代謝等方面發(fā)揮作用[3-4]。最近Galectin在心血管疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用受到廣泛關(guān)注,研究發(fā)現(xiàn)其不僅可以通過炎癥反應(yīng)影響動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展,還可以作為生物標志物來反映心肌缺血和心力衰竭(heart failure,HF)的嚴重程度。本文就Galectin家族不同成員在心血管疾病中的作用作一綜述。

        1 Galectin-1

        Galectin-1作為第一個被發(fā)現(xiàn)的原型Galectin,高度表達于巨噬細胞、活化的T淋巴細胞、耐受性樹突狀細胞中[5]。研究發(fā)現(xiàn),Galectin-1可以通過調(diào)節(jié)巨噬細胞極化、抑制嗜酸性粒細胞和中性粒細胞運輸、誘導(dǎo)耐受樹突狀細胞、擴增調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory cells,Tregs)等途徑,在導(dǎo)致炎癥反應(yīng)消退的先天性和適應(yīng)性免疫過程中發(fā)揮作用,從而起到抗炎功能[6]。由于其具有強大的抗炎作用,Galectin-1被認為是心血管穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵細胞因子。

        1.1 Galectin-1與心力衰竭 研究人員曾在小鼠模型和接受心臟移植的HF患者的心臟樣本中發(fā)現(xiàn)Galectin-1 具有高度表達的特征[7];同樣,Tsai等[8]對 258例心絞痛患者研究發(fā)現(xiàn),Galectin-1水平與左心室舒張功能障礙獨立相關(guān),并與射血分數(shù)保留型心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)呈正相關(guān)??梢奊alectin-1水平與HF存在相關(guān)性,但其在HF發(fā)病機制中的潛在作用仍未完全闡明。

        1.2 Galectin-1與冠心病 Seropian等[9]以小鼠為實驗對象研究急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)心臟中Galectin-1的表達和功能,結(jié)果表明與正常小鼠相比,Galectin-1缺陷的小鼠在AMI后具有更嚴重的心室擴張和收縮功能下降的趨勢;此外Chou等[10]對834例患者進行冠狀動脈造影檢查,結(jié)果發(fā)現(xiàn)Galectin-1水平與冠心?。╟oronary heart disease,CHD)的嚴重程度相關(guān),且Galectin-1是CHD的獨立預(yù)后標志物。這可能是因為Galectin-1可以促進Th1和Th17淋巴細胞的凋亡,導(dǎo)致向Th2淋巴細胞主導(dǎo)的細胞因子譜的轉(zhuǎn)變,而Th2主導(dǎo)的免疫反應(yīng)與AMI后心肌損傷和心肌重構(gòu)有關(guān)。

        1.3 Galectin-1與高血壓 Hu等[11]研究發(fā)現(xiàn),與Galectin-1正常小鼠相比,Galectin-1缺乏的小鼠收縮壓和舒張壓均升高,且其平滑肌中CaV1.2通道表達增加。目前研究認為Galectin-1可以通過競爭性置換CaVβ亞基,使賴氨酸暴露于泛素化,同時通過掩蓋內(nèi)質(zhì)網(wǎng)輸出信號來促進CaV1.2通道的蛋白酶體降解,從而通過調(diào)節(jié)L型CaV1.2通道來影響血壓。因此Galectin-1可作為調(diào)節(jié)動脈收縮和血壓的關(guān)鍵分子開關(guān)。

        2 Galectin-2

        Galectin-2由兩個同源CRD組成,可以與T細胞上的β1整合素等多個糖結(jié)合位點結(jié)合,起到活化T細胞的凋亡或影響中性粒細胞特異性反應(yīng)的作用,從而對白細胞的更新起到調(diào)節(jié)作用[12]。研究發(fā)現(xiàn),Galectin-2還可以誘導(dǎo)活化的CD8+T細胞凋亡,或作為內(nèi)源性配體在單核細胞和巨噬細胞中表現(xiàn)出促炎活性,阻斷巨噬細胞向抗炎表型轉(zhuǎn)變,抑制冠狀動脈疾病中動脈生成。Kane等[13]通過一項小鼠實驗證實抗Galectin-2抗體治療可以抑制動脈粥樣硬化的進展,主要通過將斑塊內(nèi)巨噬細胞極化為M2抗炎表型來減少動脈粥樣硬化斑塊大小,從而起到保護作用,這可能與Galectin-2可以將單核細胞和巨噬細胞極化為促炎狀態(tài),從而損害體內(nèi)動脈生成有關(guān)[14]。因此,減少Galectin-2可以延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。

        3 Galectin-3

        Galectin-3是家族中唯一的嵌合型Galectin,高度表達于肥大細胞、組織細胞和巨噬細胞表面,參與細胞凋亡、血管生成、細胞遷移、增殖、分化等多種病理生理過程[15]。研究認為,Galectin-3可以通過在C端CRD識別配體,N端結(jié)構(gòu)域進行寡聚化,起到促進細胞表面配體的交聯(lián),調(diào)節(jié)各種先天免疫細胞的黏附和遷移,從而起到調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用[16]。除此之外,Galectin-3還可誘導(dǎo)心臟成纖維細胞增殖和Ⅰ型膠原蛋白沉積,導(dǎo)致心肌纖維化和重構(gòu)[17],因此,Galectin-3被視為心臟炎癥和纖維化的標志物。

        3.1 Galectin-3與心力衰竭 既往多項臨床研究發(fā)現(xiàn),Galectin-3水平的增加與HF的風險呈正相關(guān),并且已證實其是急性HF和慢性HF預(yù)后較差的預(yù)測因子,與心肌纖維化和心臟重構(gòu)密切相關(guān),而心臟重構(gòu)和心肌纖維化是HF的主要誘發(fā)因素[18-19]。

        3.2 Galectin-3與冠心病 MacKinnon等[20]對MI患者進行臨床研究發(fā)現(xiàn),Galectin-3可以促進動脈粥樣硬化的發(fā)生,已被證明是MI中左心室射血分數(shù)和梗死面積的預(yù)測因子,是CHD發(fā)生的獨立危險因素。同樣,He等[21]的研究發(fā)現(xiàn)Galectin-3是動脈粥樣硬化的危險因素。其潛在作用機制如下,一方面Galectin-3可以通過巨噬細胞攝取修飾的脂蛋白將巨噬細胞轉(zhuǎn)化為泡沫細胞,而斑塊泡沫細胞又會分泌Galectin-3吸引單核細胞和巨噬細胞,從而加快動脈粥樣硬化的進展[22];另一方面,Galectin-3是氧化LDL誘導(dǎo)的血管平滑肌細胞表型轉(zhuǎn)化的重要因素,而平滑肌細胞的異常增殖在動脈粥樣硬化的進展中具有重要作用[23]。

        3.3 Galectin-3與心房顫動 Gong等[24]對28項研究的10 830例患者進行薈萃分析發(fā)現(xiàn),持續(xù)性心房顫動患者的Galectin-3顯著高于陣發(fā)性心房顫動患者,并且可以預(yù)測心房顫動的發(fā)展和治療后的復(fù)發(fā),認為主要與Galectin-3本身可以通過經(jīng)典和替代途徑介導(dǎo)巨噬細胞的活化,并誘導(dǎo)心房的結(jié)構(gòu)改變及電生理重塑有關(guān)[25]。同時,Galectin-3可以將糖基化配體交聯(lián)形成晶格,進而結(jié)合轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β),放大心房中的促纖維化信號通路,導(dǎo)致心肌纖維化,促進心房顫動的發(fā)生。最重要的是,心房顫動會進一步誘導(dǎo)巨噬細胞釋放Galectin-3,產(chǎn)生惡性循環(huán),導(dǎo)致心房顫動持續(xù)進展[26]。

        3.4 Galectin-3與高血壓 Pusuroglu等[27]對184例受試者研究發(fā)現(xiàn),與正常血壓受試者相比,高血壓患者的左心室重量指數(shù)和Galectin-3水平明顯升高。同樣在一項對照研究中[28],發(fā)生左心室重構(gòu)的高血壓患者中Galectin-3水平顯著高于未發(fā)生左心室重構(gòu)的高血壓患者,多元回歸分析表明,左心室質(zhì)量與高血壓患者的Galectin-3獨立相關(guān),因此Galectin-3可作為預(yù)測高血壓患者早期發(fā)生心臟重構(gòu)的生物標志物。

        4 Galectin-9

        Galectin-9是一種由T細胞衍生的嗜酸性粒細胞趨化劑,廣泛分布于肝臟、腎臟、心肌、骨骼肌等部位,主要表達于CD4+T細胞、Th17細胞等多種免疫細胞表面,具有細胞聚集、細胞增殖、炎癥免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)活性。研究發(fā)現(xiàn)Galectin-9通過與T細胞免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域和黏蛋白結(jié)構(gòu)域蛋白-3(T cell immunoglobulin and mucin domain-3,TIM-3)相互作用來促進Th1和Th17細胞凋亡,進而減少炎癥反應(yīng)[29]。同時還可以將巨噬細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡准毎?,下調(diào)效應(yīng)T細胞的數(shù)量并增加Tregs的數(shù)量等途徑發(fā)揮抗炎作用[30]。

        Zhu等[31]對232例冠狀動脈疾病患者研究發(fā)現(xiàn),Galectin-9不僅與冠狀動脈疾病密切相關(guān),還與動脈粥樣硬化和冠狀動脈狹窄的嚴重程度相關(guān)。眾所周知,動脈粥樣硬化與慢性炎癥反應(yīng)密不可分,Tregs、TGF-β、IL-17、IL-6等炎癥細胞因子在動脈粥樣硬化的發(fā)展中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn),Galectin-9作為多功能T細胞免疫調(diào)節(jié)劑,可以抑制活化的外周血單個核細胞中Th17的發(fā)育,導(dǎo)致TGF-β分泌增加、IL-17分泌減少,從而在動脈粥樣硬化中發(fā)揮保護作用[32]。目前還發(fā)現(xiàn)Galectin-9在HFpEF的肥胖患者中呈現(xiàn)高表達狀態(tài)[33],可能對HF發(fā)生有早期預(yù)測價值,但其具體機制還需進一步研究。

        5 Galectin-12

        Galectin-12是單個多肽鏈中有兩個CRD的串聯(lián)Galectin,主要在脂肪組織高度表達,在心臟、胰腺、外周血白細胞中低度表達。研究發(fā)現(xiàn),Galectin-12會影響動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。一方面,Galectin-12可以抑制脂肪分解,促進肥胖,加速胰島素抵抗,而胰島素抵抗會促進血管收縮因子和炎癥因子的分泌,導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙,此外,繼發(fā)于胰島素抵抗的血脂異常會進一步加劇內(nèi)皮功能障礙。內(nèi)皮功能障礙被證實是動脈粥樣硬化發(fā)生的主要病理機制之一[34-35]。另一方面,Galectin-12可以通過調(diào)節(jié)巨噬細胞功能來影響動脈粥樣硬化。研究結(jié)果表明,Galectin-12的缺乏可以阻礙Kappa B抑制蛋白激酶α/β(inhibitor of kappa B kinase α/β,IKKα/β)、蛋 白 激 酶 B(protein kinase B,Akt)和細胞外受體信號相關(guān)激酶的激活,降低NF-κB和激活蛋白1的激活,導(dǎo)致巨噬細胞中單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)、TNF-α和IL-6等促炎細胞因子的表達降低,而MCP-1、TNF-α和IL-6均會增加動脈壁內(nèi)泡沫細胞的堆積,從而促進動脈粥樣硬化的發(fā)展[36-37]。因此,抑制Galectin-12會減緩動脈粥樣硬化的進展。

        Galectin家族可以通過不同作用機制在心血管疾病的病理生理中發(fā)揮作用(圖1)。Galectin-1被認為是心血管穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵細胞因子,已被證實其表達水平與心力衰竭、AMI呈正相關(guān),與血壓呈負相關(guān);Galectin-2可以通過損害體內(nèi)冠狀動脈生成在動脈粥樣硬化中發(fā)揮作用;Galectin-3被視為心臟炎癥和纖維化的生物標志物,與心力衰竭、CHD、心房顫動、高血壓等心臟疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān);Galectin-9對于動脈粥樣硬化具有保護作用;相反,Galectin-12可以促進動脈粥樣硬化的發(fā)展。Galectin家族在心血管疾病中具有重要作用,但由于家族成員多,潛在作用機制復(fù)雜,因此,仍然需要更多的臨床實驗對Galectin家族進行研究,進一步尋找心血管疾病的新型生物標志物。

        圖1 Galectin家族在不同心血管疾病的病理生理中的作用機制圖(a:Galectin家族在心血管疾病中的作用機制;b:在不同心血管疾病中發(fā)揮作用的Galectin)

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