陳瑾 林蘊(yùn) 王英姿 林愛(ài)琳 尹敏康

女童性早熟被定義為8歲之前出現(xiàn)第二性征，但隨后的青春期進(jìn)展會(huì)有不同的結(jié)果[1-2]。部分女童表現(xiàn)短暫性性早熟或慢進(jìn)展型性早熟（slowly-progressive of precocious puberty,SP-PP），隨著年齡的增長(zhǎng)，性發(fā)育消退或性發(fā)育及骨骺成熟進(jìn)展速率減慢到正常水平，幾乎不存在終身高受損的風(fēng)險(xiǎn)，由于其為良性進(jìn)程，臨床中需隨訪觀察，不需要特殊處理[3]。然而,另外一部分女童表現(xiàn)為快進(jìn)展型中樞性性早熟（rapid-progressive central precocious puberty,RP-CPP），性發(fā)育進(jìn)程加速，骨齡快速進(jìn)展，導(dǎo)致早初潮、骨骺生長(zhǎng)板提前愈合，如果不及時(shí)干預(yù)會(huì)導(dǎo)致終身高降低，需要促性腺激素釋放激素類(lèi)似物（gonadotropinreleasing hormone analog，GnRHa）抑制治療[4-5]。因此為了能及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，有必要早期識(shí)別RP-CPP。

促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone,GnRH）激發(fā)試驗(yàn)后的黃體生成素（luteinizing hormone,LH）峰值以及LH和促卵泡激素（follicle stimulating hormone,FSH）比值是評(píng)估下丘腦-垂體-性腺（hypothalamic-pituitary-gonadal,HPG）軸早期激活的金標(biāo)準(zhǔn)[6]。然而，由于GnRH激發(fā)試驗(yàn)耗時(shí)且需要反復(fù)多次抽血，對(duì)兒童不方便，加之目前國(guó)內(nèi)較多醫(yī)院缺乏GnRH，采用GnRHa激發(fā)試驗(yàn)，而GnRHa的激發(fā)作用比天然GnRH強(qiáng)數(shù)十倍，不能在常規(guī)診斷中使用。本研究旨在探討早期基礎(chǔ)性激素水平、盆腔超聲檢測(cè)和骨齡評(píng)估對(duì)RP-CPP的診斷價(jià)值，以幫助判斷是否進(jìn)行GnRH/GnRHa激發(fā)試驗(yàn)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2019年6月至2021年6月在臺(tái)州市立醫(yī)院兒科門(mén)診的新發(fā)性早熟女童110例，根據(jù)青春期演變分為RP-CPP組40例和SP-PP組70例。RP-CPP組入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)（2015）》[7]及《性早熟診療指南》[8]的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；（2）女童8歲前出現(xiàn)第二性征；（3）符合CPP診斷，GnRHa激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果：LH峰值＞5 U/L、LH峰值/FSH峰值＞0.6，提示HPG軸啟動(dòng)；（4）無(wú)干預(yù)隨訪6個(gè)月觀察性早熟進(jìn)展指標(biāo)，出現(xiàn)以下任意一種情況：①性發(fā)育加速，即乳房Tanner分期增長(zhǎng)≥1期；②骨齡（bone age,BA）進(jìn)展迅速，即BA/實(shí)際年齡（chronological age,CA）＞1。SP-PP組入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）女童8歲前出現(xiàn)第二性征；（2）無(wú)干預(yù)隨訪6個(gè)月，性發(fā)育過(guò)程及骨齡進(jìn)展緩慢，線性生長(zhǎng)保持在相應(yīng)百分位數(shù)或性發(fā)育消退。排除標(biāo)準(zhǔn)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病、外周性性早熟、其他內(nèi)分泌疾病導(dǎo)致的性早熟。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：LWYJ-2022-061），并獲得患兒家長(zhǎng)的知情同意。

1.2 方法

1.2.1 身高、體重測(cè)量及乳房發(fā)育分期評(píng)價(jià) 所有患兒初診時(shí)由專(zhuān)人測(cè)量身高、體重，計(jì)算身高標(biāo)準(zhǔn)差評(píng)分（height standard deviation score,H-SDS）、體重標(biāo)準(zhǔn)差評(píng)分（weight standard deviation score,W-SDS）、體重指數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差評(píng)分（body mass index standard deviation score,BMI-SDS）及遺傳靶身高（target height,TH），TH（cm）=[父親身高（cm）+母親身高（cm）]/2-6.5cm。按Tanner標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)乳房發(fā)育分期。

1.2.2 性激素水平測(cè)定、BA評(píng)估及B超檢測(cè) 早上8點(diǎn)空腹采血，免疫化學(xué)發(fā)光法測(cè)定性激素水平，包括LH、FSH、雌二醇（estradiol,E2）、血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-like growth factor-1,IGF-1）和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3（insulin-like growth factor binding protein 3,IGF-BP3），計(jì)算 IGF-1-SDS、IGF-BP3-SDS。拍攝左手腕骨齡X線片，根據(jù)Greulich-Pyle圖譜法評(píng)估BA及BA/CA比值。對(duì)子宮及附件進(jìn)行B超檢測(cè)，記錄子宮長(zhǎng)徑、卵巢容積、子宮內(nèi)膜發(fā)現(xiàn)情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25,P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素logistic回歸進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析。預(yù)測(cè)指標(biāo)的診斷效能采用ROC曲線分析，取約登指數(shù)最大的截?cái)嘀禐樽罴言\斷界值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床資料比較 RP-CPP組和SP-PP組患兒的發(fā)病年齡、TH、W-SDS、BMI-SDS、IGF-BP3-SDS比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），RP-CPP組患兒初診時(shí)的 H-SDS、BA/CA、IGF-1-SDS、LH、FSH、E2、子宮長(zhǎng)徑、卵巢容積高于SP-PP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。RP-CPP組患兒子宮內(nèi)膜發(fā)現(xiàn)率、乳房發(fā)育處于Tanner3期比例高于SP-PP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒臨床資料比較

2.2 RP-CPP的危險(xiǎn)因素分析 將上述兩組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的10個(gè)因素納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示子宮長(zhǎng)徑、卵巢容積、LH水平是RP-CPP的主要危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

表2 RP-CPP危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析

2.3 子宮長(zhǎng)徑、卵巢容積、LH水平診斷RP-CPP的效能分析 根據(jù)多因素logistic回歸分析結(jié)果，分別繪制子宮長(zhǎng)徑、卵巢容積、LH水平的ROC曲線，計(jì)算AUC、靈敏度和特異度。當(dāng)3者的截?cái)嘀捣謩e在20.5 mm、1.78 ml、0.19 U/L時(shí)，對(duì)應(yīng)的約登指數(shù)最大，此時(shí)診斷RP-CPP的靈敏度和特異度最高，見(jiàn)表3、圖1。

圖1 子宮長(zhǎng)徑、卵巢容積、LH水平診斷RP-CPP的ROC曲線分析

表3 子宮長(zhǎng)徑、卵巢容積、LH水平診斷RP-CPP的效能分析

3 討論

早期識(shí)別RP-CPP對(duì)于性早熟兒童的個(gè)體化治療至關(guān)重要，在性發(fā)育早期，識(shí)別RP-CPP很難，常需隨訪觀察3～6個(gè)月，目前RP-CPP的診斷主要基于體檢、骨齡評(píng)估、生長(zhǎng)速率以及GnRH/GnRHa激發(fā)試驗(yàn)。由于GnRH/GnRHa激發(fā)試驗(yàn)存在一定的局限性，不能作為常規(guī)的檢查手段，因此需要一種簡(jiǎn)單的檢測(cè)方法用作評(píng)估HPG軸早期激活的篩選試驗(yàn)。

基礎(chǔ)性激素水平、B超檢測(cè)以及骨齡的檢查方法簡(jiǎn)單、易執(zhí)行[9-10]，但目前國(guó)內(nèi)外研究較多集中在CPP的早期診斷，對(duì)RP-CPP研究報(bào)道較少。本研究將RP-CPP患兒作為研究對(duì)象，與其他無(wú)需藥物干預(yù)的SP-PP及短暫性性早熟兒童相比較，發(fā)現(xiàn)初診時(shí)清晨LH的基礎(chǔ)值≥0.19 U/L、子宮長(zhǎng)徑≥20.5 mm、卵巢容積≥1.78 ml與RP-CPP的發(fā)病相關(guān)，可能有助于決定是否進(jìn)行GnRH/GnRHa激發(fā)試驗(yàn)。

目前國(guó)內(nèi)外較多研究發(fā)現(xiàn)LH基礎(chǔ)值升高對(duì)CPP的診斷具有較強(qiáng)的特異性，Kaplowitz等[11]提出隨機(jī)血清LH水平可視為CPP的可靠篩選指標(biāo)。有研究認(rèn)為8歲以下性早熟女童，LH基礎(chǔ)值0.245 U/L是診斷的截?cái)嘀礫12]。Harrington等[13]發(fā)現(xiàn)LH基礎(chǔ)值≥0.3 U/L對(duì)預(yù)測(cè)進(jìn)展型性早熟的靈敏度和特異度分別為88.9%和100.0%。Calcaterra等[14]研究發(fā)現(xiàn)LH≥0.2 U/L與RPCPP顯著相關(guān)。Kang等[15]研究發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)青春期發(fā)育，清晨的LH基礎(chǔ)值較下午和晚上更具敏感性，在評(píng)估性早熟兒童時(shí)應(yīng)考慮其晝夜變化。本研究顯示，RP-CPP和SP-PP兩組患兒初診時(shí)清晨LH的基礎(chǔ)值存在明顯差異，當(dāng)LH≥0.19 U/L，提示存在RP-CPP的風(fēng)險(xiǎn)，低于孫曼青等[16]研究的LH截?cái)嘀?.52 U/L，考慮與對(duì)照組不同有關(guān)，后者是將RP-CPP與慢進(jìn)展型CPP相比較。

盆腔B超是一項(xiàng)無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便的檢查方法，在臨床中廣泛應(yīng)用，以前主要用于排除器質(zhì)性原因如卵巢囊腫、腫瘤等導(dǎo)致的外周性性早熟，現(xiàn)在較多研究認(rèn)為盆腔B超檢測(cè)有助于CPP與單純?nèi)榉堪l(fā)育的鑒別，但最佳截?cái)嘀等杂袪?zhēng)議。Nguyen等[17]納入13項(xiàng)研究分析發(fā)現(xiàn)，CPP和單純?nèi)榉堪l(fā)育的兩組患兒，卵巢容積的標(biāo)準(zhǔn)差為1.12（95%CI：0.78～1.45，P＜0.01），當(dāng)子宮長(zhǎng)度為3.2 cm時(shí)，診斷CPP的靈敏度為81.8%，特異度為82.0%。目前卵巢容積對(duì)CPP的診斷價(jià)值研究結(jié)果不一。Yu等[18]研究顯示CPP組與單純?nèi)榉堪l(fā)育組卵巢測(cè)量值無(wú)差異。而Calcaterra等[14]發(fā)現(xiàn)卵巢容積≥2 ml與RP-CPP顯著相關(guān)，結(jié)合LH、E2水平、子宮長(zhǎng)徑、子宮內(nèi)膜等指標(biāo)，診斷的靈敏度和特異度大大提高。本研究發(fā)現(xiàn)，子宮長(zhǎng)徑和卵巢容積均為RP-CPP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，雖然RP-CPP組子宮內(nèi)膜出現(xiàn)的比例明顯高于SP-PP組，但并非是RP-CPP發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，子宮長(zhǎng)徑、卵巢容積、LH基礎(chǔ)值可能是早期識(shí)別RP-CPP的指標(biāo)，當(dāng)LH基礎(chǔ)值≥0.19 U/L、子宮長(zhǎng)徑≥20.5 mm、卵巢容積≥1.78 ml，需高度警惕RPCPP，及時(shí)行GnRH/GnRHa激發(fā)試驗(yàn)進(jìn)行早期診斷。由于本研究為單中心研究，樣本量有限，存在一定的局限性，所得結(jié)論需更多的臨床研究或多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。