俞黎銘 文彩荷 羅騰飛 張敏 劉元偉 柴蕓

子癇前期是一種妊娠期高血壓綜合征。據(jù)報道，在全球范圍內(nèi)，子癇前期每年可造成約7萬名孕產(chǎn)婦死亡及50萬名新生兒死亡[1]。子癇前期患者主要病理變化為全身的小動脈痙攣，表現(xiàn)為包括腎臟、肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)及血液系統(tǒng)等全身多臟器受累的疾病。腎臟受累的臨床表現(xiàn)除了出現(xiàn)高血壓外，蛋白尿及進行性腎功能不全是其主要且較早發(fā)生的臟器損害[2]。子癇前期的發(fā)病機制復雜，胎盤來源的促血管生成因子和抗血管生成因子之間的平衡失調(diào)被認為是其發(fā)病的重要原因[3]?？扇苄匝軆?nèi)皮生長因子受體-1（soluble FMS-like tyrosine kinase-1,sFlt-1）是血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）跨膜受體的剪接受體，具有較強的抗血管效果，可使內(nèi)皮細胞功能紊亂，并致使血管收縮，表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿等癥狀[4-5]。既往研究顯示，在子癇前期患者中sFlt-1水平顯著高于非子癇前期患者[6]，且較高的血清sFlt-1水平可能與患者妊娠期、產(chǎn)后心血管功能障礙有關(guān)[7]?；诖耍狙芯糠治鲎影B前期患者血清sFlt-1水平及其與患者臨床表現(xiàn)和預后的關(guān)系，探討子癇前期患者血清sFlt-1水平變化的臨床意義，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2019年7月至2020年6月在杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院行常規(guī)產(chǎn)前檢查和分娩的子癇前期孕婦34例為子癇前期組，另擇同期在本院行常規(guī)產(chǎn)前檢查和分娩的無高血壓、腎病、糖尿病等代謝性疾病的正常相近孕齡婦女28例為對照組。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準[2018醫(yī)倫審第（007）號-01]。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集兩組孕婦年齡、發(fā)病孕周（子癇前期組），對照組孕婦和子癇前期組孕婦首次診斷子癇前期時平均動脈壓、血清白蛋白、尿蛋白、ALT、肌酐、尿酸、Hb、PLT、CRP、Fib等臨床指標，并記錄妊娠結(jié)局[分娩孕周、新生兒出生體重、新生兒Apgar評分、有無胎兒宮內(nèi)生長受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR）]。

1.2.2 血清sFlt-1水平檢測 抽取對照組孕婦（分別在孕中期、孕晚期及分娩前血樣預留）和子癇前期組孕婦首次診斷子癇前期時的靜脈血5 ml，離心后收集上層血清儲存于-80℃冰箱中待檢。血清sFlt-1的檢測使用美國R&D公司生產(chǎn)的酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒檢測。

1.3 觀察指標 （1）比較子癇前期組與對照組孕婦一般資料和實驗室指標；（2）根據(jù)子癇前期組孕婦的發(fā)病時間，分為早發(fā)型子癇前期組（＜34周）與晚發(fā)型子癇前期組（≥34周），比較兩組孕婦血清sFlt-1水平；（3）根據(jù)患者有無重癥表現(xiàn)（診斷標準依據(jù)2015年中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會妊娠期高血壓疾病學組發(fā)布的《妊娠期高血壓疾病診治指南（2015）》），將子癇前期組分為重癥組與非重癥組，比較兩組孕婦血清sFlt-1水平；（4）以子癇前期組孕婦血清sFlt-1水平中位數(shù)（2 053.81 pg/ml）為界，將子癇前期組分為高sFlt-1組與低sFlt-1組，比較兩組孕婦一般資料和實驗室指標；（5）多因素分析影響子癇前期孕婦血清sFlt-1水平的相關(guān)因素。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。多因素分析采用多因素logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 子癇前期組與對照組孕婦一般資料和實驗室指標比較 子癇前期組孕婦的尿酸水平、平均動脈壓、血清sFlt-1水平、尿蛋白陽性率及FGR發(fā)生率均較對照組升高，而新生兒出生體重、分娩孕周及血清白蛋白水平均較對照組降低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。兩組孕婦的年齡、采血孕周、Hb、PLT、Fib、ALT、肌酐、CRP及新生兒低Apgar評分發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 子癇前期組與對照組孕婦一般資料和實驗室指標比較

2.2 早發(fā)型子癇前期組與晚發(fā)型子癇前期組、重癥組與非重癥組子癇前期孕婦血清sFlt-1水平比較 早發(fā)型子癇前期組孕婦23例，晚發(fā)型子癇前期組孕婦11例。早發(fā)型子癇前期組孕婦血清sFlt-1水平較晚發(fā)型子癇前期組升高[2 463.45（1 850.94，3 647.55）pg/ml比 1 212.80（937.05，2 031.22）pg/ml]，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。重癥組子癇前期孕婦13例，非重癥組子癇前期孕婦21例。重癥組孕婦血清sFlt-1水平較非重癥組孕婦升高[（3 851.18±2 235.17）pg/ml比（1 987.07±1 172.45）pg/ml]，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.3 高sFlt-1組與低sFlt-1組子癇前期患者一般資料、實驗室指標比較 高sFlt-1組孕婦的發(fā)病孕周、分娩孕周、血清白蛋白、PLT及Fib水平均較低sFlt-1組降低，而肌酐、尿酸、尿蛋白水平及并發(fā)癥發(fā)生率均較低sFlt-1組升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組孕婦的年齡、平均動脈壓、Hb、新生兒出生體重、ALT、CRP、新生兒低Apgar評分發(fā)生率及FGR發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 子癇前期患者高sFlt-1組與低sFlt-1組一般資料及實驗室指標比較

2.4 影響子癇前期孕婦血清sFlt-1水平的多因素分析 多因素分析顯示，肌酐水平異常是子癇前期孕婦血清sFlt-1水平的獨立影響因素（OR=1.178，95%CI：1.006～1.380，P＜0.05）。見表3。

表3 影響子癇前期孕婦血清sFlt-1水平的多因素分析

3 討論

sFlt-1主要由滋養(yǎng)細胞合成，是由7個細胞外免疫球蛋白同源結(jié)構(gòu)域、單跨膜結(jié)構(gòu)域和細胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域組成的一種天然的VEGF抑制劑。sFlt-1能分別與VEGF、胎盤生長因子結(jié)合，阻斷兩者的促血管生成信號通路的轉(zhuǎn)導，從而引起全身血管痙攣，出現(xiàn)高血壓、蛋白尿等癥狀[8]。既往研究顯示，在子癇前期患者中血清sFlt-1的水平較正常孕婦明顯上升[9-10]，這與本研究的結(jié)果相符。近幾年通過降低子癇前期孕婦血清sFlt-1水平，促進滋養(yǎng)層細胞增殖和侵襲，恢復血管生成平衡的治療理論和方法得到了深入研究，并被證實可以改善產(chǎn)婦和新生兒的預后[11]。有學者利用C57Bl/6 J小鼠建立一個改進的子宮胎盤灌注減少模型，以測試MZe786作為sFlt-1潛在抑制劑來治療子癇前期的療效，結(jié)果顯示MZe786釋放的硫化氫通過抑制sFlt-1水平成功地阻止了子癇前期的發(fā)展，改善了胎兒結(jié)局[12]。

本研究結(jié)果顯示早發(fā)型子癇前期患者血清sFlt-1水平較晚發(fā)型子癇前期孕婦明顯上升，同時，重癥組血清sFlt-1水平較非重癥組孕婦也明顯上升，提示血清sFlt-1水平不僅與子癇前期的發(fā)病時間有關(guān)，還與疾病的嚴重程度相關(guān)。此結(jié)論在最近的相關(guān)研究中得到一致的印證。西班牙有一項前瞻性隊列研究檢測了子癇前期患者入院時及分娩前的血清sFlt-1水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清sFlt-1水平在有合并癥的患者中變化較大[13]。有學者研究顯示，早發(fā)型子癇前期患者血清sFlt-1水平高于晚發(fā)型子癇前期，且sFlt-1水平升高預示著不良的妊娠結(jié)局[14]。還有學者提出，sFlt-1在子癇前期患者尤其是早發(fā)型子癇前期患者中升高的原因可能與由母體螺旋動脈重構(gòu)不足引起的胎盤缺血有關(guān)，胎盤缺氧后導致缺氧誘導因子（hypoxia-inducible factor,HIF）增加，HIF是一種作用于包括sFlt-1在內(nèi)的靶基因轉(zhuǎn)錄因子[15]。此研究推論解釋了在早發(fā)型子癇前期患者中血清中sFlt-1水平更高的原因。

本研究分析發(fā)現(xiàn)子癇前期患者中高sFlt-1組發(fā)病孕周早，終止妊娠孕周早，發(fā)生母兒分娩并發(fā)癥發(fā)生率高，與不良預后的臨床指標相關(guān)。多因素logistic回歸分析顯示肌酐異常升高是高sFlt-1水平的獨立影響因素。在非病理性妊娠期間，血容量增加，腎小球濾過率增加，這有助于血清肌酐下降，并通過孕酮和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的改變，使得全身血管阻力下降，最終導致血壓降低[16]。而sFlt-1可能通過損傷內(nèi)皮細胞來破壞腎小球濾過屏障，最終使得血清肌酐清除率下降。sFlt-1導致內(nèi)皮功能障礙的機制尚不清楚，可能是通過激活線粒體依賴途徑促進人臍靜脈內(nèi)皮細胞凋亡，從而誘導內(nèi)皮損傷[17-18]。有學者將sFlt-1及可溶性內(nèi)皮因子（soluble endoglin,sEng）注入大鼠體內(nèi)，從而誘導出妊娠期高血壓疾病大鼠，并通過腎組織病理學、GFR、T細胞浸潤等評估腎臟損傷情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，sFlt-1及sEng誘導出的妊娠期急性腎損傷可導致血壓升高和HELLP綜合征的生化指標升高[19]。

綜上所述，子癇前期患者血清sFlt-1水平明顯升高，且血清sFlt-1水平在早發(fā)型子癇前期和有并發(fā)癥的重度患者中明顯升高，尤其與腎臟功能損害指標相關(guān)。孕婦血清sFlt-1水平或可作為早發(fā)型子癇前期發(fā)病及病情進展的預測指標。