郭圣璇 ,胡思源
(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床試驗(yàn)中心,天津 300381;2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心,天津 300381)
為促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展,深化中藥新藥注冊(cè)審評(píng)體系的建設(shè),加速中藥新藥的審批上市,中共中央、國務(wù)院相繼發(fā)布了一系列文件[1-3],要求“構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合的中藥注冊(cè)審評(píng)證據(jù)體系”(“三結(jié)合”)。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(CDE)為明確“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系的相關(guān)技術(shù)要求,于2022年4月正式發(fā)布《基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑新藥臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》(以下簡稱《指導(dǎo)原則》),其主要特點(diǎn)為充分考慮中藥的特點(diǎn)、研發(fā)規(guī)律和實(shí)際情況,將真實(shí)世界研究的設(shè)計(jì)方法引入研發(fā)策略之中,針對(duì)不同的注冊(cè)分類及人用經(jīng)驗(yàn)的收集情況,推薦相應(yīng)的研發(fā)路徑[4]。為更好地加速中藥注冊(cè)審評(píng),減少研發(fā)費(fèi)用及社會(huì)資源的浪費(fèi),優(yōu)選研發(fā)路徑是基于人用經(jīng)驗(yàn)中藥新藥研發(fā)的關(guān)鍵,而人用經(jīng)驗(yàn)研究的完整性、充分性是保障研發(fā)路徑選擇正確、合理的基石。
筆者從中藥研發(fā)的實(shí)踐角度出發(fā),以指導(dǎo)原則所推薦的研發(fā)策略為核心,梳理相關(guān)政策法規(guī),結(jié)合本團(tuán)隊(duì)中藥研發(fā)的臨床實(shí)踐經(jīng)歷,對(duì)于研發(fā)中涉及的人用經(jīng)驗(yàn)、研發(fā)計(jì)劃及其他可能應(yīng)用的情形,提出自己的分析與思考,供同道借鑒與參考。
在“三結(jié)合”注冊(cè)審評(píng)證據(jù)體系的概念被提出之后,國內(nèi)相關(guān)機(jī)構(gòu)、業(yè)內(nèi)專家相繼發(fā)表了對(duì)人用經(jīng)驗(yàn)的認(rèn)識(shí)。孫昱認(rèn)為,“中藥是以人體實(shí)踐為研發(fā)起點(diǎn),中藥新藥復(fù)方制劑大多具有既往臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn),即具有可供評(píng)價(jià)的人用經(jīng)驗(yàn)”[5-6],此外還探索了人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)的分級(jí)與申報(bào)資料減免的關(guān)系?!吨兴幾?cè)管理專門規(guī)定(征求意見稿)》在“合理使用人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)”一節(jié)中,將其概括為“在長期臨床實(shí)踐中積累的用于滿足臨床需求,具有一定規(guī)律性、可重復(fù)性的關(guān)于中醫(yī)臨床診療認(rèn)識(shí)的概況總結(jié)”[7]。張曉雨等[8]認(rèn)為,“中藥人用經(jīng)驗(yàn)不僅指在長期臨床實(shí)踐中積累的關(guān)于中醫(yī)臨床診療認(rèn)識(shí)的概括總結(jié),而且需要有一定說服力的臨床數(shù)據(jù)作為支撐”,在突出臨床數(shù)據(jù)的同時(shí),還建議應(yīng)首先建立人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)的分級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),以便更好地指導(dǎo)人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)的積累與應(yīng)用。楊忠奇等[9-10]將人用經(jīng)驗(yàn)分為人用經(jīng)驗(yàn)資料、人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)和人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù),強(qiáng)調(diào)基于人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)的評(píng)價(jià)。可見,人用經(jīng)驗(yàn)的概念和內(nèi)容相對(duì)較廣泛,且認(rèn)識(shí)不盡一致。
本《指導(dǎo)原則》將人用經(jīng)驗(yàn)定義為“中藥處方/制劑在臨床用藥過程中積累的對(duì)其適用人群、用藥劑量、療效特點(diǎn)和臨床獲益的認(rèn)識(shí)和總結(jié)”[4],進(jìn)一步將人用經(jīng)驗(yàn)與藥品上市所需回答的關(guān)鍵問題相互關(guān)聯(lián),并特別指出,其所側(cè)重的是如何基于人用經(jīng)驗(yàn)產(chǎn)生支持監(jiān)管決策的證據(jù)[4,11],即人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù),其形成過程依托于臨床研究和文獻(xiàn)研究。各種研究類型,無論是前瞻性研究還是回顧性研究,試驗(yàn)性研究還是觀察性研究,均可產(chǎn)生支持下一步研究或注冊(cè)審評(píng)相關(guān)的證據(jù)。人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)不僅僅指有效性和安全性,也包含與申報(bào)目標(biāo)相關(guān)性和一致性的證據(jù)。例如,可采用基于醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)的數(shù)據(jù)挖掘,可初步獲取適用人群與用法用量[12],為后續(xù)研究的設(shè)計(jì)提供證據(jù)支持;對(duì)于同一品種,在長期的人用歷史中,可形成豐富的人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù),例如多個(gè)適應(yīng)癥,多個(gè)適用人群等,建議對(duì)相關(guān)證據(jù)進(jìn)行整理,確保適用人群、干預(yù)措施、適應(yīng)癥與申報(bào)目標(biāo)相一致。
對(duì)于人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)的評(píng)估,本《指導(dǎo)原則》并未直接采用循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) [如GRADE分級(jí)[13]、牛津循證醫(yī)學(xué)中心分級(jí)(OCEBM)標(biāo)準(zhǔn)等]作為評(píng)估依據(jù),但其仍具有重要的參考價(jià)值。人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)的充分性,不僅要回答注冊(cè)審評(píng)所需的科學(xué)問題,以及問題的類型、多少和程度,而且還涉及擬研發(fā)品種的社會(huì)需求問題。不同適用病種對(duì)證據(jù)的需求也不盡相同,對(duì)于特殊類型,例如罕見病、危重病,或涉及重大公共衛(wèi)生的病種,或?qū)儆谑袌龆唐凇⑸鐣?huì)急需等情形,單個(gè)臨床研究也可能成為強(qiáng)有力的人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù),然而中藥一般多用于常見疾病,此類情況相對(duì)較少;對(duì)于已有多種治療選擇的病種,例如普通感冒,可能需要提供一種或多種高質(zhì)量的研究,才能形成較強(qiáng)的人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)。對(duì)于3.2類(其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑,下同)中藥而言,完善的中醫(yī)理論和高質(zhì)量的中醫(yī)臨床實(shí)踐,也可滿足相應(yīng)的證據(jù)需求[14]。
確定臨床研發(fā)計(jì)劃是保障藥物研發(fā)順利實(shí)施最為關(guān)鍵的內(nèi)容之一?;谌擞媒?jīng)驗(yàn)中藥新藥的臨床研發(fā)可分為2個(gè)階段,本《指導(dǎo)原則》根據(jù)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通交流獲得臨床研究許可,或達(dá)成共識(shí)的時(shí)間,分為“既往”階段和“將來”階段?!凹韧彪A段的主要內(nèi)容為人用經(jīng)驗(yàn)臨床研究,其研究類型既可以是回顧性設(shè)計(jì),也可有前瞻性設(shè)計(jì),而在“將來”中,均為前瞻性設(shè)計(jì)。研發(fā)計(jì)劃的重點(diǎn)在于依據(jù)“既往”選擇“將來”,即基于人用經(jīng)驗(yàn)研究的信息強(qiáng)弱,優(yōu)選相應(yīng)的研發(fā)路徑。《指導(dǎo)原則》以中藥注冊(cè)分類為依托,推薦了7條臨床研發(fā)路徑,見表1。關(guān)于路徑的選擇,對(duì)于申辦者而言,其目的在于盡早爭取注冊(cè)上市,或終止研發(fā),從而減少資源、時(shí)間和成本的花費(fèi)。
表1 基于人用經(jīng)驗(yàn)中藥新藥復(fù)方制劑的臨床研發(fā)策略Tab.1 Clinical research and development strategies of traditional Chinese medicine compounded formulations based on human use experience
2.1 既往研究 既往研究,也可稱為人用經(jīng)驗(yàn)研究,即與CDE溝通交流前所有已完成的研究,大多由研究者主動(dòng)發(fā)起。對(duì)于申辦者而言,可以整理已有的人用經(jīng)驗(yàn),直接進(jìn)行溝通申請(qǐng),選擇相應(yīng)的研發(fā)路徑,也可以繼續(xù)進(jìn)行人用經(jīng)驗(yàn)研究,采用回顧性或前瞻性的設(shè)計(jì),補(bǔ)充完善人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù),進(jìn)而選擇相對(duì)簡單的“將來”研究路徑,或直接申請(qǐng)注冊(cè)。對(duì)于1.1類,人用經(jīng)驗(yàn)研究主要提供探索性證據(jù),對(duì)于3.2類而言,人用經(jīng)驗(yàn)研究可以是探索性證據(jù),也可是確證性證據(jù)。
人用經(jīng)驗(yàn)研究的設(shè)計(jì)方法可以是任何類型,對(duì)于臨床研究,推薦采用真實(shí)世界研究的設(shè)計(jì)方法,既符合中藥臨床實(shí)踐應(yīng)用特點(diǎn),也有利于在真實(shí)醫(yī)療環(huán)境中,探索研發(fā)品種的臨床定位及效應(yīng)估計(jì)。設(shè)計(jì)類型大致分為A[隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)或?qū)嵭噪S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(PCT)]、B(有外部對(duì)照的單臂試驗(yàn)、前瞻性隊(duì)列研究)、C(病例對(duì)照研究、回顧性隊(duì)列研究)、D(病例報(bào)告、病例系列、橫斷面研究)4類。對(duì)于1.1類中藥,若選擇路徑③或④,建議人用經(jīng)驗(yàn)研究至少包含B或A類。對(duì)于3.2類,若選擇路徑⑤,一般來說,人用經(jīng)驗(yàn)研究至少應(yīng)為有對(duì)照的研究。
數(shù)據(jù)的可溯源性是人用經(jīng)驗(yàn)研究的重點(diǎn)和關(guān)鍵。可溯源指的是可提供原始的病歷記錄,或源數(shù)據(jù)庫;若不可溯源,僅能提供研究的總結(jié),可進(jìn)行文獻(xiàn)研究,但其所能提供的證據(jù)較弱,或可作為支持后續(xù)研究設(shè)計(jì)的證據(jù)。此外,數(shù)據(jù)治理和質(zhì)量評(píng)估也是人用經(jīng)驗(yàn)研究必不可少的步驟,其目的在于提高人用經(jīng)驗(yàn)研究的可靠性和與申報(bào)目標(biāo)的一致性。例如,在1項(xiàng)或多項(xiàng)人用經(jīng)驗(yàn)研究(包括RCT)中,若申報(bào)目標(biāo)僅為其亞組,需經(jīng)過數(shù)據(jù)治理后,評(píng)估其有效性證據(jù),安全性可采用全部人群的結(jié)果。
2.2 將來研究 將來研究,是與CDE溝通交流獲得許可后的臨床研究,必須采用前瞻性設(shè)計(jì),對(duì)于不同的情形,須采用相應(yīng)的設(shè)計(jì)方法。
對(duì)于1.1類,《指導(dǎo)原則》推薦了4條研發(fā)路徑。路徑①,屬于無人用經(jīng)驗(yàn)的情形,本文不過多贅述。路徑②,人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)較弱,僅能回答與申報(bào)目標(biāo)相關(guān)的問題,例如適應(yīng)癥定位,用法用量等,可為后續(xù)研究的設(shè)計(jì)提供證據(jù)支持,在溝通交流獲得許可后,需再進(jìn)行探索性研究和確證性的RCT。探索性研究的類型,可以是干預(yù)性的,也可是觀察性的,根據(jù)具體品種的情況,建議選擇RCT、PCT、前瞻性隊(duì)列研究、單臂試驗(yàn)中的1種或多種。路徑③和路徑④相近,人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)充分,結(jié)果積極或趨勢明顯,能為確證性研究的設(shè)計(jì)和樣本量估算提供有力支持,可以直接開展確證性的RCT或PCT。對(duì)于選擇RCT還是PCT,筆者認(rèn)為,若目標(biāo)人群范圍較廣,盲法難以開展,或適用病種復(fù)雜,目前暫無有效的治療措施,或中藥為綜合治療方案中的1種,或嚴(yán)格控制下的RCT實(shí)施困難等,建議選擇PCT。此外,還要考慮人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)與后續(xù)研究類型的相關(guān)性和一致性,例如,若已有的人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)為相對(duì)嚴(yán)格的臨床研究,后續(xù)研究則不建議采用寬泛的PCT研究。
對(duì)于3.2類,《指導(dǎo)原則》推薦了3條研發(fā)路徑。路徑⑥為無人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)的情形,需通過前瞻性研究獲得足夠的證據(jù)支持注冊(cè)。前瞻性研究可以是干預(yù)性的,也可以是觀察性的,其將來研究的設(shè)計(jì)可以選擇前瞻性病例系列研究、前瞻性隊(duì)列研究、單臂臨床試驗(yàn)、RCT、PCT中的1種或多種。路徑⑤和路徑⑦均為有人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)的路徑,結(jié)果可靠、證據(jù)充分,可選擇路徑⑤,直接申請(qǐng)注冊(cè);證據(jù)不足,則需進(jìn)一步開展前瞻性研究,獲取足夠的證據(jù)支持注冊(cè)申請(qǐng),設(shè)計(jì)類型可參考路徑⑥。
“異病同治、同病異治”是中藥治療特點(diǎn)之一,隨著人用經(jīng)驗(yàn)的積累,中成藥超說明書用藥成為一種常態(tài),為更好地規(guī)范用藥,上市后變更研究必不可少。其次,中藥研發(fā)的目的也常涉及提高臨床用藥的順應(yīng)性、降低用藥風(fēng)險(xiǎn)、節(jié)約社會(huì)資源、保護(hù)珍貴中藥材的國家政策法規(guī)等情形,改良型新藥或變更的研發(fā)需求也相對(duì)較多。盡管本《指導(dǎo)原則》僅列舉了1.1類和3.2類的的研發(fā),未涉及已上市中藥變更(如變更適用人群范圍、變更用法用量等)和改良型新藥(如增加功能主治)等情形,考慮到《基于“三結(jié)合”注冊(cè)審評(píng)證據(jù)體系下的溝通交流指導(dǎo)原則(試行)》中提到改良型新藥、已上市中藥變更等情形,可參考1.1中藥復(fù)方制劑,提出溝通交流申請(qǐng)[15],筆者認(rèn)為人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)也可用于此類中藥的研發(fā),建議在收集整理已有的人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)后,積極與CDE提出溝通交流,討論后續(xù)研究策略。關(guān)于研發(fā)策略的考慮,結(jié)合相關(guān)政策法規(guī),提出以下幾點(diǎn)思考。
對(duì)于2.1類,改給藥途徑的品種,《中藥注冊(cè)管理專門規(guī)定(征求意見稿)》中要求至少應(yīng)進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)[7],若基于人用經(jīng)驗(yàn)研發(fā),建議至少進(jìn)行原給藥途徑對(duì)照的確證性研究,可選擇路徑③或④。
對(duì)于2.3類,增加功能主治,或上市后變更人群范圍的品種,建議參照1.1類和3.2類的研發(fā)策略,基于人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)的支持力度,優(yōu)選7條路徑中的1種進(jìn)行實(shí)施。
對(duì)于變更用法用量的品種,根據(jù)《已上市中藥變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求》,若療程和劑量無明顯變化,或療程縮短、劑量降低者,至少應(yīng)進(jìn)行變更前后對(duì)照的確證性臨床試驗(yàn);若療程延長、劑量增加,需按照新藥處理[16]?;谌擞媒?jīng)驗(yàn)研發(fā)時(shí),前者可考慮選擇路徑⑤,研究設(shè)計(jì)則采用變更前后對(duì)照的前瞻性設(shè)計(jì),后者建議參考1.1類,在路徑①~④中選擇。關(guān)于兒童用法用量的細(xì)化或完善,例如“兒童酌減”“在醫(yī)師的指導(dǎo)下應(yīng)用”等,建議優(yōu)先考慮路徑⑤~⑦。
對(duì)于2.2類改劑型,替代或減去有毒性或者瀕危的藥味和品種,可積極開展原制劑的人用經(jīng)驗(yàn)研究,獲得良好的數(shù)據(jù)作為對(duì)照,為后續(xù)研究的設(shè)計(jì)提供支持[17]。
目前,“三結(jié)合”注冊(cè)審評(píng)證據(jù)體系仍處于構(gòu)建和完善的過程中。一般認(rèn)為,中醫(yī)藥理論主要指對(duì)“理法方藥”合理性的解釋,是中藥復(fù)方制劑臨床應(yīng)用的依據(jù),也是開展人用經(jīng)驗(yàn)研究和(或)臨床試驗(yàn)的理論支撐。人用經(jīng)驗(yàn)是中藥處方/制劑在臨床實(shí)踐中積累的認(rèn)識(shí)與總結(jié),本《指導(dǎo)原則》實(shí)際上是指可以產(chǎn)生支持下一步階段研究或監(jiān)管決策的人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)。臨床試驗(yàn)是中、西創(chuàng)新藥研發(fā)的必經(jīng)環(huán)節(jié),其產(chǎn)生的確證性證據(jù)是支持新藥上市的主要依據(jù)。中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)的互相支撐、相互協(xié)同,可以充分利用中醫(yī)藥來源于臨床的傳統(tǒng)優(yōu)勢,節(jié)約臨床試驗(yàn)資源,加速中藥新藥的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。
本《指導(dǎo)原則》闡述了人用經(jīng)驗(yàn)支持中藥復(fù)方制劑新藥研發(fā)的主要原則和方法,是對(duì)中藥新藥研發(fā)策略的一次變革式突破與創(chuàng)新。其鼓勵(lì)申辦者采用真實(shí)世界研究等方法,治理臨床積累的人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù),使之形成人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù),為中藥新藥研發(fā)提供支持,充分彰顯了中醫(yī)藥“源于臨床,歸于臨床”的特點(diǎn)。本文對(duì)《指導(dǎo)原則》中的人用經(jīng)驗(yàn)、研發(fā)計(jì)劃進(jìn)行了分析和解讀;基于中藥注冊(cè)的類別和品種的特點(diǎn)以及人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)的充分程度,提出了相應(yīng)的研發(fā)策略;對(duì)于其中未提及的注冊(cè)類別,如2.1~2.3類中藥改良型新藥,筆者參考相關(guān)政策法規(guī),進(jìn)行了逐一分析和討論,提出了相應(yīng)的研發(fā)路徑選擇策略,以供業(yè)內(nèi)同仁參考。