郭圣璇 ，胡思源

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床試驗中心，天津 300381；2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381）

為促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展，深化中藥新藥注冊審評體系的建設(shè)，加速中藥新藥的審批上市，中共中央、國務(wù)院相繼發(fā)布了一系列文件[1-3]，要求“構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗相結(jié)合的中藥注冊審評證據(jù)體系”（“三結(jié)合”）。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）為明確“三結(jié)合”審評證據(jù)體系的相關(guān)技術(shù)要求，于2022年4月正式發(fā)布《基于人用經(jīng)驗的中藥復(fù)方制劑新藥臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》），其主要特點為充分考慮中藥的特點、研發(fā)規(guī)律和實際情況，將真實世界研究的設(shè)計方法引入研發(fā)策略之中，針對不同的注冊分類及人用經(jīng)驗的收集情況，推薦相應(yīng)的研發(fā)路徑[4]。為更好地加速中藥注冊審評，減少研發(fā)費用及社會資源的浪費，優(yōu)選研發(fā)路徑是基于人用經(jīng)驗中藥新藥研發(fā)的關(guān)鍵，而人用經(jīng)驗研究的完整性、充分性是保障研發(fā)路徑選擇正確、合理的基石。

筆者從中藥研發(fā)的實踐角度出發(fā)，以指導(dǎo)原則所推薦的研發(fā)策略為核心，梳理相關(guān)政策法規(guī)，結(jié)合本團隊中藥研發(fā)的臨床實踐經(jīng)歷，對于研發(fā)中涉及的人用經(jīng)驗、研發(fā)計劃及其他可能應(yīng)用的情形，提出自己的分析與思考，供同道借鑒與參考。

1 人用經(jīng)驗

在“三結(jié)合”注冊審評證據(jù)體系的概念被提出之后，國內(nèi)相關(guān)機構(gòu)、業(yè)內(nèi)專家相繼發(fā)表了對人用經(jīng)驗的認(rèn)識。孫昱認(rèn)為，“中藥是以人體實踐為研發(fā)起點，中藥新藥復(fù)方制劑大多具有既往臨床應(yīng)用經(jīng)驗，即具有可供評價的人用經(jīng)驗”[5-6]，此外還探索了人用經(jīng)驗證據(jù)的分級與申報資料減免的關(guān)系?！吨兴幾怨芾韺ｉT規(guī)定（征求意見稿）》在“合理使用人用經(jīng)驗證據(jù)”一節(jié)中，將其概括為“在長期臨床實踐中積累的用于滿足臨床需求，具有一定規(guī)律性、可重復(fù)性的關(guān)于中醫(yī)臨床診療認(rèn)識的概況總結(jié)”[7]。張曉雨等[8]認(rèn)為，“中藥人用經(jīng)驗不僅指在長期臨床實踐中積累的關(guān)于中醫(yī)臨床診療認(rèn)識的概括總結(jié)，而且需要有一定說服力的臨床數(shù)據(jù)作為支撐”，在突出臨床數(shù)據(jù)的同時，還建議應(yīng)首先建立人用經(jīng)驗證據(jù)的分級評價標(biāo)準(zhǔn)，以便更好地指導(dǎo)人用經(jīng)驗證據(jù)的積累與應(yīng)用。楊忠奇等[9-10]將人用經(jīng)驗分為人用經(jīng)驗資料、人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)和人用經(jīng)驗證據(jù)，強調(diào)基于人用經(jīng)驗證據(jù)的評價。可見，人用經(jīng)驗的概念和內(nèi)容相對較廣泛，且認(rèn)識不盡一致。

本《指導(dǎo)原則》將人用經(jīng)驗定義為“中藥處方/制劑在臨床用藥過程中積累的對其適用人群、用藥劑量、療效特點和臨床獲益的認(rèn)識和總結(jié)”[4]，進一步將人用經(jīng)驗與藥品上市所需回答的關(guān)鍵問題相互關(guān)聯(lián)，并特別指出，其所側(cè)重的是如何基于人用經(jīng)驗產(chǎn)生支持監(jiān)管決策的證據(jù)[4，11]，即人用經(jīng)驗證據(jù)，其形成過程依托于臨床研究和文獻研究。各種研究類型，無論是前瞻性研究還是回顧性研究，試驗性研究還是觀察性研究，均可產(chǎn)生支持下一步研究或注冊審評相關(guān)的證據(jù)。人用經(jīng)驗證據(jù)不僅僅指有效性和安全性，也包含與申報目標(biāo)相關(guān)性和一致性的證據(jù)。例如，可采用基于醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）的數(shù)據(jù)挖掘，可初步獲取適用人群與用法用量[12]，為后續(xù)研究的設(shè)計提供證據(jù)支持；對于同一品種，在長期的人用歷史中，可形成豐富的人用經(jīng)驗證據(jù)，例如多個適應(yīng)癥，多個適用人群等，建議對相關(guān)證據(jù)進行整理，確保適用人群、干預(yù)措施、適應(yīng)癥與申報目標(biāo)相一致。

對于人用經(jīng)驗證據(jù)的評估，本《指導(dǎo)原則》并未直接采用循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn) [如GRADE分級[13]、牛津循證醫(yī)學(xué)中心分級（OCEBM）標(biāo)準(zhǔn)等]作為評估依據(jù)，但其仍具有重要的參考價值。人用經(jīng)驗證據(jù)的充分性，不僅要回答注冊審評所需的科學(xué)問題，以及問題的類型、多少和程度，而且還涉及擬研發(fā)品種的社會需求問題。不同適用病種對證據(jù)的需求也不盡相同，對于特殊類型，例如罕見病、危重病，或涉及重大公共衛(wèi)生的病種，或?qū)儆谑袌龆唐?、社會急需等情形，單個臨床研究也可能成為強有力的人用經(jīng)驗證據(jù)，然而中藥一般多用于常見疾病，此類情況相對較少；對于已有多種治療選擇的病種，例如普通感冒，可能需要提供一種或多種高質(zhì)量的研究，才能形成較強的人用經(jīng)驗證據(jù)。對于3.2類（其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，下同）中藥而言，完善的中醫(yī)理論和高質(zhì)量的中醫(yī)臨床實踐，也可滿足相應(yīng)的證據(jù)需求[14]。

2 研發(fā)計劃

確定臨床研發(fā)計劃是保障藥物研發(fā)順利實施最為關(guān)鍵的內(nèi)容之一?；谌擞媒?jīng)驗中藥新藥的臨床研發(fā)可分為2個階段，本《指導(dǎo)原則》根據(jù)與監(jiān)管機構(gòu)溝通交流獲得臨床研究許可，或達成共識的時間，分為“既往”階段和“將來”階段?！凹韧彪A段的主要內(nèi)容為人用經(jīng)驗臨床研究，其研究類型既可以是回顧性設(shè)計，也可有前瞻性設(shè)計，而在“將來”中，均為前瞻性設(shè)計。研發(fā)計劃的重點在于依據(jù)“既往”選擇“將來”，即基于人用經(jīng)驗研究的信息強弱，優(yōu)選相應(yīng)的研發(fā)路徑?！吨笇?dǎo)原則》以中藥注冊分類為依托，推薦了7條臨床研發(fā)路徑，見表1。關(guān)于路徑的選擇，對于申辦者而言，其目的在于盡早爭取注冊上市，或終止研發(fā)，從而減少資源、時間和成本的花費。

表1 基于人用經(jīng)驗中藥新藥復(fù)方制劑的臨床研發(fā)策略Tab.1 Clinical research and development strategies of traditional Chinese medicine compounded formulations based on human use experience

2.1 既往研究 既往研究，也可稱為人用經(jīng)驗研究，即與CDE溝通交流前所有已完成的研究，大多由研究者主動發(fā)起。對于申辦者而言，可以整理已有的人用經(jīng)驗，直接進行溝通申請，選擇相應(yīng)的研發(fā)路徑，也可以繼續(xù)進行人用經(jīng)驗研究，采用回顧性或前瞻性的設(shè)計，補充完善人用經(jīng)驗證據(jù)，進而選擇相對簡單的“將來”研究路徑，或直接申請注冊。對于1.1類，人用經(jīng)驗研究主要提供探索性證據(jù)，對于3.2類而言，人用經(jīng)驗研究可以是探索性證據(jù)，也可是確證性證據(jù)。

人用經(jīng)驗研究的設(shè)計方法可以是任何類型，對于臨床研究，推薦采用真實世界研究的設(shè)計方法，既符合中藥臨床實踐應(yīng)用特點，也有利于在真實醫(yī)療環(huán)境中，探索研發(fā)品種的臨床定位及效應(yīng)估計。設(shè)計類型大致分為A[隨機對照試驗（RCT）或?qū)嵭噪S機對照試驗（PCT）]、B（有外部對照的單臂試驗、前瞻性隊列研究）、C（病例對照研究、回顧性隊列研究）、D（病例報告、病例系列、橫斷面研究）4類。對于1.1類中藥，若選擇路徑③或④，建議人用經(jīng)驗研究至少包含B或A類。對于3.2類，若選擇路徑⑤，一般來說，人用經(jīng)驗研究至少應(yīng)為有對照的研究。

數(shù)據(jù)的可溯源性是人用經(jīng)驗研究的重點和關(guān)鍵?？伤菰粗傅氖强商峁┰嫉牟v記錄，或源數(shù)據(jù)庫；若不可溯源，僅能提供研究的總結(jié)，可進行文獻研究，但其所能提供的證據(jù)較弱，或可作為支持后續(xù)研究設(shè)計的證據(jù)。此外，數(shù)據(jù)治理和質(zhì)量評估也是人用經(jīng)驗研究必不可少的步驟，其目的在于提高人用經(jīng)驗研究的可靠性和與申報目標(biāo)的一致性。例如，在1項或多項人用經(jīng)驗研究（包括RCT）中，若申報目標(biāo)僅為其亞組，需經(jīng)過數(shù)據(jù)治理后，評估其有效性證據(jù)，安全性可采用全部人群的結(jié)果。

2.2 將來研究 將來研究，是與CDE溝通交流獲得許可后的臨床研究，必須采用前瞻性設(shè)計，對于不同的情形，須采用相應(yīng)的設(shè)計方法。

對于1.1類，《指導(dǎo)原則》推薦了4條研發(fā)路徑。路徑①，屬于無人用經(jīng)驗的情形，本文不過多贅述。路徑②，人用經(jīng)驗證據(jù)較弱，僅能回答與申報目標(biāo)相關(guān)的問題，例如適應(yīng)癥定位，用法用量等，可為后續(xù)研究的設(shè)計提供證據(jù)支持，在溝通交流獲得許可后，需再進行探索性研究和確證性的RCT。探索性研究的類型，可以是干預(yù)性的，也可是觀察性的，根據(jù)具體品種的情況，建議選擇RCT、PCT、前瞻性隊列研究、單臂試驗中的1種或多種。路徑③和路徑④相近，人用經(jīng)驗證據(jù)充分，結(jié)果積極或趨勢明顯，能為確證性研究的設(shè)計和樣本量估算提供有力支持，可以直接開展確證性的RCT或PCT。對于選擇RCT還是PCT，筆者認(rèn)為，若目標(biāo)人群范圍較廣，盲法難以開展，或適用病種復(fù)雜，目前暫無有效的治療措施，或中藥為綜合治療方案中的1種，或嚴(yán)格控制下的RCT實施困難等，建議選擇PCT。此外，還要考慮人用經(jīng)驗證據(jù)與后續(xù)研究類型的相關(guān)性和一致性，例如，若已有的人用經(jīng)驗證據(jù)為相對嚴(yán)格的臨床研究，后續(xù)研究則不建議采用寬泛的PCT研究。

對于3.2類，《指導(dǎo)原則》推薦了3條研發(fā)路徑。路徑⑥為無人用經(jīng)驗證據(jù)的情形，需通過前瞻性研究獲得足夠的證據(jù)支持注冊。前瞻性研究可以是干預(yù)性的，也可以是觀察性的，其將來研究的設(shè)計可以選擇前瞻性病例系列研究、前瞻性隊列研究、單臂臨床試驗、RCT、PCT中的1種或多種。路徑⑤和路徑⑦均為有人用經(jīng)驗證據(jù)的路徑，結(jié)果可靠、證據(jù)充分，可選擇路徑⑤，直接申請注冊；證據(jù)不足，則需進一步開展前瞻性研究，獲取足夠的證據(jù)支持注冊申請，設(shè)計類型可參考路徑⑥。

3 其他應(yīng)用情形

“異病同治、同病異治”是中藥治療特點之一，隨著人用經(jīng)驗的積累，中成藥超說明書用藥成為一種常態(tài)，為更好地規(guī)范用藥，上市后變更研究必不可少。其次，中藥研發(fā)的目的也常涉及提高臨床用藥的順應(yīng)性、降低用藥風(fēng)險、節(jié)約社會資源、保護珍貴中藥材的國家政策法規(guī)等情形，改良型新藥或變更的研發(fā)需求也相對較多。盡管本《指導(dǎo)原則》僅列舉了1.1類和3.2類的的研發(fā)，未涉及已上市中藥變更（如變更適用人群范圍、變更用法用量等）和改良型新藥（如增加功能主治）等情形，考慮到《基于“三結(jié)合”注冊審評證據(jù)體系下的溝通交流指導(dǎo)原則（試行）》中提到改良型新藥、已上市中藥變更等情形，可參考1.1中藥復(fù)方制劑，提出溝通交流申請[15]，筆者認(rèn)為人用經(jīng)驗證據(jù)也可用于此類中藥的研發(fā)，建議在收集整理已有的人用經(jīng)驗證據(jù)后，積極與CDE提出溝通交流，討論后續(xù)研究策略。關(guān)于研發(fā)策略的考慮，結(jié)合相關(guān)政策法規(guī)，提出以下幾點思考。

對于2.1類，改給藥途徑的品種，《中藥注冊管理專門規(guī)定（征求意見稿）》中要求至少應(yīng)進行Ⅲ期臨床試驗[7]，若基于人用經(jīng)驗研發(fā)，建議至少進行原給藥途徑對照的確證性研究，可選擇路徑③或④。

對于2.3類，增加功能主治，或上市后變更人群范圍的品種，建議參照1.1類和3.2類的研發(fā)策略，基于人用經(jīng)驗證據(jù)的支持力度，優(yōu)選7條路徑中的1種進行實施。

對于變更用法用量的品種，根據(jù)《已上市中藥變更事項及申報資料要求》，若療程和劑量無明顯變化，或療程縮短、劑量降低者，至少應(yīng)進行變更前后對照的確證性臨床試驗；若療程延長、劑量增加，需按照新藥處理[16]。基于人用經(jīng)驗研發(fā)時，前者可考慮選擇路徑⑤，研究設(shè)計則采用變更前后對照的前瞻性設(shè)計，后者建議參考1.1類，在路徑①～④中選擇。關(guān)于兒童用法用量的細(xì)化或完善，例如“兒童酌減”“在醫(yī)師的指導(dǎo)下應(yīng)用”等，建議優(yōu)先考慮路徑⑤～⑦。

對于2.2類改劑型，替代或減去有毒性或者瀕危的藥味和品種，可積極開展原制劑的人用經(jīng)驗研究，獲得良好的數(shù)據(jù)作為對照，為后續(xù)研究的設(shè)計提供支持[17]。

4 小結(jié)

目前，“三結(jié)合”注冊審評證據(jù)體系仍處于構(gòu)建和完善的過程中。一般認(rèn)為，中醫(yī)藥理論主要指對“理法方藥”合理性的解釋，是中藥復(fù)方制劑臨床應(yīng)用的依據(jù)，也是開展人用經(jīng)驗研究和（或）臨床試驗的理論支撐。人用經(jīng)驗是中藥處方/制劑在臨床實踐中積累的認(rèn)識與總結(jié)，本《指導(dǎo)原則》實際上是指可以產(chǎn)生支持下一步階段研究或監(jiān)管決策的人用經(jīng)驗證據(jù)。臨床試驗是中、西創(chuàng)新藥研發(fā)的必經(jīng)環(huán)節(jié)，其產(chǎn)生的確證性證據(jù)是支持新藥上市的主要依據(jù)。中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗的互相支撐、相互協(xié)同，可以充分利用中醫(yī)藥來源于臨床的傳統(tǒng)優(yōu)勢，節(jié)約臨床試驗資源，加速中藥新藥的產(chǎn)業(yè)化進程。

本《指導(dǎo)原則》闡述了人用經(jīng)驗支持中藥復(fù)方制劑新藥研發(fā)的主要原則和方法，是對中藥新藥研發(fā)策略的一次變革式突破與創(chuàng)新。其鼓勵申辦者采用真實世界研究等方法，治理臨床積累的人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)，使之形成人用經(jīng)驗證據(jù)，為中藥新藥研發(fā)提供支持，充分彰顯了中醫(yī)藥“源于臨床，歸于臨床”的特點。本文對《指導(dǎo)原則》中的人用經(jīng)驗、研發(fā)計劃進行了分析和解讀；基于中藥注冊的類別和品種的特點以及人用經(jīng)驗證據(jù)的充分程度，提出了相應(yīng)的研發(fā)策略；對于其中未提及的注冊類別，如2.1～2.3類中藥改良型新藥，筆者參考相關(guān)政策法規(guī)，進行了逐一分析和討論，提出了相應(yīng)的研發(fā)路徑選擇策略，以供業(yè)內(nèi)同仁參考。