黃正華，周健，李玉富，劉艷艷，周可樹，宋永平

0 引言

霍奇金淋巴瘤（hodgkin’s lymphoma,HL）是淋巴造血系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤。其對(duì)放、化療高度敏感，可以使超過(guò)80%HL患者達(dá)到完全緩解并長(zhǎng)期生存[1]，但仍有約5%～10%的患者對(duì)初始治療無(wú)反應(yīng)，10%～30%的患者在一線治療達(dá)到完全緩解后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)[2]，中、晚期高?；颊哌M(jìn)展復(fù)發(fā)率更高。對(duì)于這部分患者的治療目前還有較大困難，自體造血干細(xì)胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation,ASCT）是治療這部分患者的重要手段之一。但目前國(guó)內(nèi)還較欠缺ASCT治療HL患者的大樣本分析，且對(duì)于ASCT療效的影響因素還存在爭(zhēng)議。本研究回顧了14年來(lái)在鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院血液科行ASCT的HL患者資料，并分析ASCT對(duì)患者的臨床療效和預(yù)后影響因素，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2007年10月—2021年10月于鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行ASCT的HL患者38例。其中男22例、女16例，中位年齡28歲（11～61）歲。所有患者均經(jīng)病理學(xué)、骨髓細(xì)胞學(xué)等檢查確診為HL。病理分型結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型2例、經(jīng)典型36例，其中結(jié)節(jié)硬化型27例、混合細(xì)胞型8例、富于淋巴細(xì)胞型1例。Ann Arbor分期Ⅱ期14例、Ⅲ～Ⅳ期24例。結(jié)外受累20例。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批編號(hào)：2018112）。

1.2 自體移植前治療

所有患者一線方案首先采用ABVD（阿霉素25 mg/m2、博來(lái)霉素10 mg/m2、長(zhǎng)春新堿6 mg/m2、氮烯咪胺375 mg/m2）方案4～6周期，未完全緩解繼續(xù)使用DICE（地塞米松40 mg、異環(huán)磷酰胺1 g/m2、順鉑25 mg/m2、依托泊苷100 mg/m2）、BEACOPP（博來(lái)霉素10 mg/m2、依托泊苷100 mg/m2、阿霉素25mg/m2、環(huán)磷酰胺650 mg/m2、長(zhǎng)春新堿1.4 mg/m2、甲基芐肼100 mg/m2、潑尼松40 mg/m2）等方案化療。移植前患者完全緩解（CR）率55.3%（21/38），部分緩解（PR）率44.7%（17/38），然后進(jìn)行ASCT。

1.3 ASCT治療

1.3.1 外周血干細(xì)胞的動(dòng)員、采集及凍存 31例患者采用VP16 200 mg/(m2·d)×3d方案化療，4例采用其他方案化療，密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)變化，白細(xì)胞降至最低時(shí)應(yīng)用重組人粒細(xì)胞刺激集落因子（rhG-CSF）動(dòng)員；3例采用G-CSF 5～10 μg/(kg·d)×5 d靜態(tài)方案動(dòng)員。當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞5.0×109/L 時(shí)，采集單個(gè)核細(xì)胞（6.45±0.91）×108/kg、CD34+細(xì)胞（15.25±6.44）×106/kg。采集終產(chǎn)物在無(wú)菌條件下與干細(xì)胞凍存液（南京三生生物）按體積比1:2分裝后直接置于-80℃冰箱保存。

1.3.2 預(yù)處理方案 包括含有TBI（全身照射）方案和不含TBI方案。其中6例采用TBI+BU（全身照射+白消安）方案，余32例采用BEAM（卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和美法侖）方案。

1.3.3 支持治療 預(yù)處理前所有患者接受全面體檢，評(píng)估重要臟器功能，留置中心靜脈導(dǎo)管，藥浴后住百級(jí)層流病房。預(yù)處理期間充分水化、堿化尿液，所有患者根據(jù)造血干細(xì)胞移植指南常規(guī)預(yù)防真菌、病毒等感染。如出現(xiàn)發(fā)熱，經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素，積極收集血、痰、局部分泌物等進(jìn)行培養(yǎng)，根據(jù)藥敏試驗(yàn)調(diào)整抗生素。移植期間密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)、生化，當(dāng)Hb≤60 g/L、PLT≤20×109/L時(shí)輸注輻照后成分血支持，+3 d天開始給予G-CSF皮下注射。不能進(jìn)食患者行靜脈高營(yíng)養(yǎng)支持。

1.3.4 外周血干細(xì)胞回輸 預(yù)處理結(jié)束48 h后，37℃～42℃水浴復(fù)蘇干細(xì)胞并快速回輸，輸注前常規(guī)應(yīng)用甲強(qiáng)龍等預(yù)防過(guò)敏。

1.4 隨訪及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

全部患者在移植結(jié)束后開始隨訪，隨訪觀察至2021年12月。將無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression free survival,PFS）及總生存時(shí)間（overall survival,OS）作為觀測(cè)指標(biāo)。應(yīng)用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，生存分析分別采用Kaplan-Meier法和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，對(duì)可能影響預(yù)后的因素進(jìn)行單因素和多因素分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 造血重建

移植后植入標(biāo)準(zhǔn)為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)連續(xù)3天≥0.5×109/L，血小板脫離輸注情況下連續(xù)7天≥20×109/L。全部患者獲得造血重建，中性粒細(xì)胞和血小板植入平均時(shí)間分別為9 d（8～17 d）和11 d（8～24 d）。

2.2 移植相關(guān)并發(fā)癥

除骨髓抑制外，近期不良反應(yīng)還有發(fā)熱、惡心嘔吐、腹瀉、口腔潰瘍、肝功能損害等。38例患者中發(fā)熱的發(fā)生率為86.8%，發(fā)熱平均發(fā)生時(shí)間為5 d（0～13 d）。此外惡心嘔吐、腹瀉、口腔潰瘍、肝功能損害的發(fā)生率依次遞減分別為78.9%、73.7%、52.6%和23.7%。所有發(fā)熱患者經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療后體溫均恢復(fù)正常，余分別給予止瀉、糾正電解質(zhì)紊亂、保肝等對(duì)癥治療。

2.3 移植療效及生存情況

全組患者中位隨訪時(shí)間為45月（2～173月）。30例生存，8例死亡，移植后5年OS和PFS分別為79.0%和76.1%。9例在2年內(nèi)復(fù)發(fā)或進(jìn)展，其中1例經(jīng)PD-1單抗藥物、異基因造血干細(xì)胞移植等治療后達(dá)CR；1例患者移植后1月余出現(xiàn)噬血綜合征，死于肺部感染；其余7例死于復(fù)發(fā)或進(jìn)展。

2.4 影響移植后長(zhǎng)期生存的危險(xiǎn)因素

單因素分析顯示，有B癥狀、IPS評(píng)分高危、有結(jié)外受累和移植前未達(dá)CR均為影響患者PFS和OS的危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），預(yù)處理方案只對(duì)PFS有明顯影響（P＜0.05），見表1。多因素分析顯示，只有B癥狀對(duì)PFS有顯著影響（95%CI：1.731～3.298,P=0.016）。

表1 38例ASCT治療HL患者預(yù)后的單因素分析Table 1 Univariate analysis of the prognosis of 38 HL patients treated with ASCT

3 討論

大部分HL患者可通過(guò)放化療達(dá)到CR并長(zhǎng)期生存，但仍有10%～35%高?；蝾A(yù)后不良患者，其中一部分患者選擇ASCT治療。本研究資料顯示這部分ASCT治療患者5年P(guān)FS和OS分別為76.1%和79.0%，略優(yōu)于Roerden和Xie等對(duì)復(fù)發(fā)難治HL患者行ASCT的研究結(jié)果（5年P(guān)FS和OS分別為46.1%、53%和59.5%、78.7%）[3-4]，可能由于本文研究對(duì)象除了復(fù)發(fā)難治還有一部分高?；颊?。以上說(shuō)明ASCT在復(fù)發(fā)難治和高危HL患者中有良好的療效，為該類患者長(zhǎng)期生存提供了治療手段。

目前，國(guó)內(nèi)外研究對(duì)ASCT治療HL患者的預(yù)后因素仍有爭(zhēng)議。Giulino-Roth等研究顯示B癥狀、移植時(shí)疾病狀態(tài)和化療敏感度與預(yù)后相關(guān)。其中移植時(shí)疾病狀態(tài)為CR和PR患者10年EFS（無(wú)事件生存期）分別為78.0%和33.3%，OS分別為85.8%和44.4%（P＜0.05）[5]。Zou等研究發(fā)現(xiàn)與僅淋巴結(jié)受累的76例患者5年OS和FFP（無(wú)進(jìn)展生存期）相比，有結(jié)外受累者預(yù)后更差，考慮與腫瘤負(fù)荷更重、基礎(chǔ)狀態(tài)更差有關(guān)[6]。Singer等回顧性分析采用BEAM或BUCYVP16（白消安、環(huán)磷酰胺和依托泊苷）預(yù)處理后行ASCT的HL患者資料，發(fā)現(xiàn)BEAM組5年P(guān)FS和OS均優(yōu)于BUCYVP16組（P＜0.05），且累計(jì)復(fù)發(fā)率（CIR）和不良反應(yīng)較低[7]，喻鳳寬和Halacoglu等研究也表明BEAM預(yù)處理方案更安全有效[8-9]。國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPS）最初由Hesenclever等對(duì)5 023例進(jìn)展期HL患者進(jìn)行單因素分析，最終納入了7個(gè)不良預(yù)后因素[10]。Diefenbach等隨訪了854例進(jìn)展期HL患者，結(jié)果顯示從IPS=0分組到IPS≥6分組5年P(guān)FS為83%～68%，OS為98%～74%，認(rèn)為IPS評(píng)分評(píng)估預(yù)后范圍雖較Hesenclever的報(bào)道有所下降但仍有意義[11]。本研究結(jié)果顯示，B癥狀、結(jié)外受累、移植時(shí)疾病狀態(tài)和預(yù)處理方案對(duì)HL患者行ASCT的預(yù)后有影響，且B癥狀為獨(dú)立影響因素，與上述研究一致，但未能得出患者對(duì)化療敏感度是預(yù)后影響因素以及移植時(shí)疾病狀態(tài)和化療敏感度是獨(dú)立影響因素，這可能由于本研究的病例數(shù)不夠或納入病例的臨床特征不同所致，因此還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)于IPS評(píng)分，本研究結(jié)果提示雖然其在判斷HL患者預(yù)后上還存在爭(zhēng)議，但對(duì)評(píng)估HL患者經(jīng)ASCT治療的預(yù)后依然有意義。以上分析有利于在臨床中早期篩選出適合行ASCT的HL患者。對(duì)于高危而預(yù)后不良因素少的患者，盡早行ASCT治療，有利于提高長(zhǎng)期生存率，但有過(guò)多預(yù)后不良因素的患者，則應(yīng)進(jìn)行其他個(gè)性化治療[12-14]。

綜上所述，ASCT是治療復(fù)發(fā)難治和高危HL患者的一種有效方法。B癥狀、IPS評(píng)分、結(jié)外受累、移植前緩解狀態(tài)和預(yù)處理方案是影響ASCT療效的因素，且B癥狀是獨(dú)立影響因素。采用上述不良預(yù)后因素篩選出適合行ASCT的HL患者，早期進(jìn)行移植治療提高療效，但如何將這幾個(gè)預(yù)后因素結(jié)合起來(lái)評(píng)判療效及預(yù)后，還需進(jìn)一步研究分析。