王玥，趙維哲，栗梟杰，南夢蝶，謝美雯，李沛瑾，侯麗

0 引言

根據(jù)2019年國家癌癥中心公布的最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)，胃癌是我國第二大最常見的惡性腫瘤和第三大癌癥死亡原因[1]。胃癌早期癥狀隱匿，很多患者發(fā)現(xiàn)時已至局部進展期甚至晚期[2]。外科手術切除是胃癌最重要的治療手段之一。國際上已經(jīng)將D2淋巴結(jié)清掃結(jié)合胃切除術作為局部進展期胃癌（locally advanced gastric cancer,LAGC）的標準根治性手術方式。然而即便進行了根治性手術，仍有大約40%～60%的患者會發(fā)生術后復發(fā)轉(zhuǎn)移[1]，嚴重影響了胃癌患者的生存與預后。

探索LAGC術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的影響因素對監(jiān)測和評估胃癌術后復發(fā)轉(zhuǎn)移，及早進行干預治療有重要的臨床意義。多項研究顯示中藥配合化療干預LAGC術后患者，與單純化療相比，可有效促進胃腸功能恢復，降低術后復發(fā)轉(zhuǎn)移率[3-4]。本研究擬應用Meta分析法對“中藥防治進展期胃癌術后復發(fā)轉(zhuǎn)移臨床研究”隨機對照試驗進行文獻研究，評價中醫(yī)藥防治LAGC術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的有效性與安全性，為中醫(yī)藥防治胃癌術后復發(fā)轉(zhuǎn)移提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

（1）研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trials,RCTs）；（2）研究人群：符合胃癌診斷標準（WS 316-2010）且尚未發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的LAGC患者（T2↑NanyM0）[2]；已行標準胃癌根治術[2]；對照組干預措施：根據(jù)分期應用符合NCCN或CSCO指南推薦的標準術后化療方案≥4周期；治療組干預措施：在對照組的基礎上聯(lián)合應用中藥治療≥8周（使用劑量不限）；研究內(nèi)容至少包含結(jié)局指標（術后復發(fā)轉(zhuǎn)移率、無疾病生存期（DFS）、生活質(zhì)量、免疫功能、術后輔助化療期間不良反應）中的一項。

1.2 排除標準

（1）治療組干預措施除中藥外還聯(lián)合應用了非中藥類治療手段如針灸、推拿等；（2）對照組干預措施除常規(guī)化療外還聯(lián)合放療、腹腔化療、免疫治療等西醫(yī)治療；（3）無法獲取全文的研究；（4）無法獲得結(jié)局指標的研究；（5）重復發(fā)表的研究。

1.3 結(jié)局指標

1.3.1 輔助化療期間療效（1）生活質(zhì)量療效：采用卡氏評分表（Karnofsky performance score,KPS）或歐洲癌癥研究和治療組織腫瘤患者生活質(zhì)量量表（EORTC QLQ-C30）評價生活質(zhì)量療效；（2）免疫功能：血清CD3+、CD4+/CD8+指標；（3）不良反應發(fā)生情況：根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物不良反應分級標準評定化療不良反應[5]。

1.3.2 防治復發(fā)轉(zhuǎn)移療效（1）胃癌根治術后累計復發(fā)轉(zhuǎn)移率；（2）胃癌根治術后DFS。

1.4 資料來源

計算機檢索Embase、Web of Science、Cochrane Library、PubMed、Wanfang、SinoMed、VIP、CNKI。檢索時間范圍：從數(shù)據(jù)庫建庫至2021年2月。檢索策略：中文庫采用題名或關鍵詞和主題詞相結(jié)合的方式進行檢索，檢索詞為“胃癌”“根治術”“局部進展期”“化療”“中藥”“隨機”“復發(fā)”“轉(zhuǎn)移”等。英文庫通過查詢MESH主題詞表確定主題詞及自由詞，再排列組合進行檢索。相關會議論文、學位論文等文獻也在檢索范圍之內(nèi)，此外還人工檢索了各研究論文所附參考文獻目錄。

1.5 資料提取

應用Excel軟件編制納入文獻基本特征表及數(shù)據(jù)提取表，數(shù)據(jù)提取與核對由兩名研究者分別單獨進行。當存在爭議時，引入第三名研究員共同討論解決。納入文獻中存在數(shù)據(jù)不全面不詳盡的，盡量通過郵件等方式聯(lián)系文章通訊作者以補充及核實研究數(shù)據(jù)真實信息。

1.6 偏倚風險評價

納入文獻的質(zhì)量評價應用Cochrane手冊推薦的Cochrane風險偏倚評價工具5.1.0[6]，由兩名研究人員嚴格依據(jù)手冊從7個條目分別獨立地對納入文獻進行評估，評估等級分為：“高風險”、“低風險”、“不確定”。

1.7 統(tǒng)計學方法

RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)處理。結(jié)局指標效應值為計數(shù)資料時，用相對危險度（RR）表示；計量資料用均數(shù)差（MD）或標準化均數(shù)差（SMD）表示。MD表示結(jié)局指標效應值時需控制研究結(jié)局的測量值基于同樣的度量單位。本文采用95%可信區(qū)間進行區(qū)間估計。統(tǒng)計學異質(zhì)性的檢驗通過Cochrane Q檢驗及I2統(tǒng)計量來進行評判，I2＜50%，認為不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型；反之認為存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用隨機效應模型[6]。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程

通過檢索國內(nèi)外相關數(shù)據(jù)庫初步檢索到1 004篇文獻，通過計算機排重、人工閱讀標題全文、人工檢索文獻所附參考文獻等方式進行相關研究文獻篩選，最終納入18篇中藥聯(lián)合化療對比單純化療防治LAGC術后復發(fā)轉(zhuǎn)移RCTs文獻。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻基本特征

共納入的18篇RCTs研究文獻，17篇中文文獻，1篇英文文獻。共1 477例胃癌根治術后患者。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征表Table 1 Basic characteristics of eligible studies

2.3 納入研究偏倚風險

納入的18篇RCTs文獻，具體描述了隨機化方法的有7篇[8-9,12,14,21-22,24]，其中5篇[8-9,12,14,21]采用隨機數(shù)字表法，1篇[22]采用信封法，1篇[24]采用住院編號奇偶數(shù)進行隨機分組，其余11篇文獻未對研究采用的隨機分組方案進行具體描述。納入18篇文獻均未對研究采用分配隱藏及盲法的實施情況具體描述。其中8篇[7,9,11,16,18-19,21,23]如實報告了研究中失訪/脫落的標準、人數(shù)及處理方法，1篇[10]僅報告了研究失訪/脫落的標準，其余9篇無相關脫落報告。3篇[13,17,19]文獻未完全報告研究過程中全部的結(jié)局指標，選擇性偏倚不排除。納入研究的偏倚風險評估情況見圖2。

2.4 術后輔助化療期間的療效

2.4.1 生活質(zhì)量評分

納入6項研究共455名研究對象（實驗組228例，對照組227例），研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用隨機效應模型：MD=7.24，95%CI[5.17,9.31]，P＜0.00001，LAGC術后采用中藥聯(lián)合化療對比單純化療其KPS評分更高，差異有統(tǒng)計學意義，見圖3。

QLQ-C30納入3項研究共200名研究對象（實驗組100例；對照組100例），研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用隨機效應模型：MD=7.22,95%CI[-8.54,22.98]，P=0.37，LAGC術后采用中藥聯(lián)合化療對比單純化療EORTC QLQ-C30評分相當，差異無統(tǒng)計學意義，見圖3。

2.4.2 免疫功能

納入7項研究共581名研究對象（實驗組304例；對照組277例），研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用隨機效應模型：MD=0.49，95%CI[0.32，0.66]，P＜0.00001，LAGC術后采用中藥聯(lián)合化療對比單純化療其CD4+/CD8+指標更高，差異存在統(tǒng)計學意義，見圖4。

納入4項研究共335名研究對象（實驗組168例；對照組167例），研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用隨機效應模型：MD=9.52，95%CI[5.90,13.15]，P＜0.00001，LAGC術后采用中藥聯(lián)合化療對比單純化療其CD3+較高，差異存在統(tǒng)計學意義，見圖4。

2.4.3 不良反應

納入10項研究[7,9-12,14,17-18,21,24]共900名研究對象（實驗組451例，對照組449例），報告了胃癌根治術后中醫(yī)藥聯(lián)合化療對比單純化療輔助化療期間不良反應情況。其中8項研究[7,10-12,14,17,21,24]共526名研究對象（實驗組268例；對照組258例）應用WHO抗癌藥物不良反應分級標準進行化療不良反應評定，具體情況如下：

（1）白細胞減少 納入6項研究共404名研究對象（實驗組207例；對照組197例），研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用隨機效應模型：RR=0.64，95%CI[0.46,0.89]，P=0.007，LAGC術后采用中藥聯(lián)合化療對比單純化療治療后白細胞減少的發(fā)生率較低，差異存在統(tǒng)計學意義，見圖5。

（2）血紅蛋白減少 納入5項研究共344名研究對象（實驗組177例；對照組167例），研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用隨機效應模型：RR=0.60，95%CI[0.39,0.93]，P=0.02，LAGC術后采用中藥聯(lián)合化療對比單純化療治療后血紅蛋白減少的發(fā)生率較低，差異存在統(tǒng)計學意義，見圖5。

（3）血小板減少 納入5項研究共347名研究對象（實驗組179例；對照組168例），研究間不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型：RR=0.72，95%CI[0.54,0.97]，P=0.03，LAGC術后采用中藥聯(lián)合化療對比單純化療治療后血小板減少的發(fā)生率較低，差異存在統(tǒng)計學意義，見圖5。

（4）肝功能異常 納入5項研究共359名研究對象（實驗組179例；對照組180例），研究間不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型：RR=0.69，95%CI[0.29,1.64]，P=0.41，LAGC術后采用中藥聯(lián)合化療對比單純化療治療后肝功能異常的發(fā)生率相當，差異不存在統(tǒng)計學意義，見圖5。

（5）腎功能異常 納入5項研究共359名研究對象（實驗組179例；對照組180例），研究間不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型：RR=0.59，95%CI[0.18,2.00]，P=0.40，LAGC術后采用中藥聯(lián)合化療對比單純化療治療后腎功能異常的發(fā)生率相當，差異無統(tǒng)計學意義，見圖5。

（6）惡心嘔吐 納入4項研究共267名研究對象（實驗組134例；對照組133例），研究間不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型：RR=0.54，95%CI[0.41,0.70]，P＜0.00001，LAGC術后采用中藥聯(lián)合化療對比單純化療治療后惡心嘔吐的發(fā)生率較低，差異存在統(tǒng)計學意義，見圖5。

（7）腹瀉 納入4項研究共267名研究對象（實驗組134例；對照組133例），研究間不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型：RR=0.61，95%CI[0.39,0.95]，P=0.03，LAGC術后采用中藥聯(lián)合化療對比單純化療治療后腹瀉的發(fā)生率較低，差異存在統(tǒng)計學意義，見圖5。

（8）神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應 納入3項研究共207名研究對象（實驗組103例；對照組104例）研究間不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型：RR=0.47，95%CI[0.21,1.06]，P=0.07，LAGC術后采用中藥聯(lián)合化療對比單純化療治療后神經(jīng)系統(tǒng)不良反應（包括神志清晰與否、周圍神經(jīng)毒性、便秘及非腫瘤引起的疼痛情況）發(fā)生率較低，見圖5。

2.5 防治術后復發(fā)轉(zhuǎn)移療效比較

2.5.1 術后累計復發(fā)轉(zhuǎn)移率

（1）術后1年累計復發(fā)轉(zhuǎn)移率比較 納入8項研究共774名研究對象（實驗組389例；對照組385例），研究間不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型：RR=0.61，95%CI[0.44,0.84]，P=0.003，LAGC術后采用中藥聯(lián)合化療對比單純化療其術后1年累計復發(fā)轉(zhuǎn)移率更低，差異有統(tǒng)計學意義，見圖6。

（2）術后2年累計復發(fā)轉(zhuǎn)移率比較 納入5項研究共412名研究對象（實驗組216例；對照組196例），研究間不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型：RR=0.60，95%CI[0.46,0.79]，P=0.0003，LAGC術后采用中藥聯(lián)合化療對比單純化療其術后2年累計復發(fā)轉(zhuǎn)移率更低，差異有統(tǒng)計學意義，見圖6。

（3）術后3年累計復發(fā)轉(zhuǎn)移率比較 納入6項研究共472名研究對象（實驗組246例；對照組226例），研究間不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型：RR=0.59，95%CI[0.48,0.73]，P＜0.00001，LAGC術后采用中藥聯(lián)合化療對比單純化療其術后3年累計復發(fā)轉(zhuǎn)移率更低，差異有統(tǒng)計學意義，見圖6。

（4）術后5年累計復發(fā)轉(zhuǎn)移率比較 納入2項研究共119名研究對象（實驗組64例；對照組55例），研究間不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型：RR=0.60，95%CI[0.38,0.95]，P=0.03，LAGC術后用中藥聯(lián)合化療對比單純化療其術后5年累計復發(fā)轉(zhuǎn)移率更低，差異有統(tǒng)計學意義，見圖6。

2.5.2 DFS

納入2項研究共343名研究對象（實驗組160例；對照組183例），研究間不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型：MD=2.61，95%CI[1.38,3.83]，P＜0.0001，LAGC術后采用中藥聯(lián)合化療對比單純化療其術后DFS更長，差異有統(tǒng)計學意義，見圖7。

2.6 發(fā)表偏倚

對以胃癌根治術后1年復發(fā)轉(zhuǎn)移率為結(jié)局指標的文獻進行漏斗圖繪制，見圖8。結(jié)果顯示圖像不完全對稱，可能存在發(fā)表偏倚，納入的研究報告以試驗組陽性結(jié)果占多數(shù)，其原因可能為納入研究較少、小樣本量研究較多、陰性結(jié)果未發(fā)表等。

3 討論

目前防治LAGC術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的手段主要是根據(jù)患者個體情況（腫瘤分期、病理類型、年齡等）制定有針對性的術后輔助化療方案，但在殺傷腫瘤細胞的同時也存在著較大的不良反應。盡管許多臨床研究證實中藥聯(lián)合化療防治LAGC術后復發(fā)轉(zhuǎn)移具有降低復發(fā)轉(zhuǎn)移率，提高術后免疫功能、減少化療不良反應、提高生活質(zhì)量的優(yōu)勢，但胃癌患者術后應用中藥聯(lián)合化療進行術后防治的治療方法仍多在中醫(yī)單位實施，而未被廣泛推廣應用。故本研究共納入了18篇中藥聯(lián)合化療進行LAGC術后治療的文獻，系統(tǒng)評價了其有效性，即延長DFS，降低術后復發(fā)轉(zhuǎn)移率，以及術后化療相關不良反應的癥狀。

3.1 中醫(yī)藥防治LAGC術后復發(fā)轉(zhuǎn)移輔助化療期間療效

根治性手術由于需要切除部分或全部的胃，極大損害了LAGC患者的消化系統(tǒng)功能，容易導致患者出現(xiàn)術后消化不良、胃癱、營養(yǎng)狀態(tài)低下等不良反應。紀世敏等[25]通過臨床研究證實，降逆理氣湯可以提高胃癌術后患者脾胃功能，緩解術后胃癱綜合征，同時有利于提高血清白蛋白水平，提升機體營養(yǎng)狀態(tài)。免疫系統(tǒng)作為機體抵抗外邪的哨兵及先鋒，其功能的強弱與腫瘤的復發(fā)轉(zhuǎn)移息息相關[26]。本研究發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合化療組其免疫功能較化療組好，或許提升免疫功能是中醫(yī)藥可以防治LAGC術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的原因之一?；熥鳛長AGC術后防治復發(fā)轉(zhuǎn)移最有效的治療手段，因其存在骨髓、消化道、神經(jīng)系統(tǒng)等不良反應[27-28]，使許多患者無法完成規(guī)定療程甚至放棄術后化療，導致預后惡化。中醫(yī)藥在減輕化療不良反應上有著獨特優(yōu)勢，張群秀等[29]發(fā)現(xiàn)補腎生血法可以通過刺激血小板生成素、促紅細胞生成素、促紅細胞生成素mRNA表達，促進骨髓造血，緩解化療產(chǎn)生的骨髓抑制。中醫(yī)藥緩解化療后消化道反應可能與中醫(yī)辨證對癥治療對抗機體內(nèi)的五羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)釋放等因素相關[30]?；熥畛Ｒ姷纳窠?jīng)系統(tǒng)損傷是外周神經(jīng)病變[31]。有研究表明中醫(yī)藥可以通過影響氧化應激途徑中血清超氧化物歧化酶的表達，起到緩解化療相關周圍神經(jīng)不良反應的作用[32]。本研究發(fā)現(xiàn)，中藥聯(lián)合化療對比單純術后化療可以降低因化療不良反應產(chǎn)生的骨髓抑制、消化道反應及神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應發(fā)生率。與既往研究結(jié)果相符[33]。

3.2 中醫(yī)藥防治LAGC術后復發(fā)轉(zhuǎn)移機制

胃癌病機為本虛標實，機體脾胃氣虛為本，痰凝、血瘀、水濕、熱毒等邪膠結(jié)積聚，阻滯于胃內(nèi)為標。胃癌的手術治療在清除體內(nèi)邪毒的同時也會損傷機體正氣與陰血，同時濕性黏滯，易停留機體四處，雖然胃癌根治術在切除病灶的同時會擴大手術范圍，切除周圍可能受影響的淋巴組織等，但手術治療仍無法完全清除早已布散機體四處的濕邪等伏邪殘留。目前眾多醫(yī)家的觀點各有側(cè)重，但一致認為LAGC術后復發(fā)轉(zhuǎn)移離不開其本虛標實，伏邪走絡的基本病機。所以針對LAGC術后的復發(fā)轉(zhuǎn)移，大多以扶正祛邪法為本綱。本研究中納入的18篇針對中醫(yī)藥防治LAGC術后的復發(fā)轉(zhuǎn)移的臨床研究中也不例外，大多數(shù)選擇了扶正為基礎，配以健脾益氣或化痰祛瘀等方藥。

盡管治療原則相對統(tǒng)一，但目前防治LAGC術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的中醫(yī)藥手段多為各醫(yī)家自擬中藥復方，隨證加減，成分復雜，療效廣泛，抗復發(fā)轉(zhuǎn)移機制尚不明確。Yu等[34]通過對小鼠人胃癌移植瘤的研究發(fā)現(xiàn)三棱提取物通過影響胃癌細胞周期、誘導細胞凋亡抑制腫瘤生長與轉(zhuǎn)移。Sun等[35]發(fā)現(xiàn)復方斑蝥膠囊含藥血清可致c-myc基因表達下調(diào)、p53基因表達上調(diào)，從而降低c-myc mRNA的表達水平并增加p53 m RNA的表達水平，證實中醫(yī)藥可以抑制胃癌細胞對鄰近正常組織的浸潤及遠處轉(zhuǎn)移。Hen等[36]發(fā)現(xiàn)蟾酥提取物可增加移植瘤和鄰近組織中CD3、CD4、CD8淋巴細胞數(shù)，增加免疫細胞的增殖，增強免疫細胞在腫瘤遷移中的作用。

中藥存在緩解術后消化道癥狀的效果，在中醫(yī)院中用法也尤其普遍，并且得到患者較高認可，但在臨床應用中需因人制宜，辨證施治，對部分脾胃功能實在虛弱的患者或?qū)χ兴幠褪艹潭容^差的患者，進行減量或?？诜幍奶幚?，以防耗傷脾胃。中醫(yī)藥防治LAGC術后復發(fā)轉(zhuǎn)移雖然在我國廣泛應用，且療效尚可，但中醫(yī)藥特色療法相比化療藥物，具有極大地個體化診療特點，復方成分也相對復雜，其抗復發(fā)轉(zhuǎn)移機制尚未闡明，在臨床應用上缺乏一定的循證醫(yī)學證據(jù)支撐，為中醫(yī)藥辨證防治LAGC術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的進一步臨床推廣應用帶來了一定阻礙，可以以本研究作為補充。

本項Meta分析仍存在一些不足：（1）納入文獻部分未描述盲法及分配隱藏等實施細節(jié)，影響了納入研究的整體質(zhì)量，存在一定偏倚風險；（2）不同研究的研究人群可能在中醫(yī)辨證治療方案，腫瘤分期、病理類型、年齡、性別、治療前KPS、QLQ-C30及免疫水平的基線資料上存在差異，一定程度上影響了本研究納入文獻的臨床同質(zhì)性；（3）納入研究文獻數(shù)量較少，樣本量小，漏斗圖不完全對稱，不排除發(fā)表偏倚存在可能。

綜上所述，中醫(yī)藥聯(lián)合術后輔助化療防治LAGC術后復發(fā)轉(zhuǎn)移優(yōu)于單純化療，且安全性更高，盡管以上結(jié)論原始文獻質(zhì)量較低，支持證據(jù)相對弱，故臨床醫(yī)師在應用本研究結(jié)論時應結(jié)合臨床實際謹慎應用。但中醫(yī)藥聯(lián)合術后輔助化療防治LAGC術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的優(yōu)勢性不容忽視，有待今后更多的高質(zhì)量RCT研究進一步佐證。