黎洪棉 胡嘯昊,2 王溪月,2 盧國浩 韋燕琳 呂立文 梁安儒 盧東長城 黎君君*

(1 廣西醫(yī)學科學院·廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院科研實驗中心，廣西南寧市 530021；2 廣西醫(yī)科大學再生醫(yī)學與醫(yī)用生物資源開發(fā)應(yīng)用協(xié)同創(chuàng)新中心，廣西南寧市 530021；3 廣西醫(yī)學科學院·廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院急診科，廣西南寧市 530021；4 廣西康久生物科技有限公司，廣西南寧市 530200；5 南寧維爾凱生物科技有限公司，廣西南寧市 530300)

隨著人們生活條件的改善和飲食結(jié)構(gòu)的改變，我國糖尿病患者數(shù)量逐年增多。1980年的流行病學調(diào)查顯示，我國糖尿病的患病率約為0.67%[1]。隨后的40年間，我國糖尿病患者總數(shù)不斷上升，2021年的數(shù)據(jù)顯示我國糖尿病患者總數(shù)已增長至1.4億例，相較于2011年的9000萬例，增幅達56%，位居全球第一，形勢嚴峻[2]。

糖尿病足是糖尿病患者嚴重的常見并發(fā)癥之一，糖尿病患者有高達25%的機會發(fā)展為糖尿病足[3]，嚴重者將面臨截肢的風險。糖尿病引發(fā)的低位遠端截肢中，85%是由足部潰瘍導(dǎo)致[4]。截肢有大小之分，小截肢是在清除感染和壞死組織的同時，通過重建部分血管或肢體矯正，有限地切除部分組織；而大截肢分為低位截肢和高位截肢，當無法通過血管重建、藥物控制或小截肢控制病情發(fā)展時，需要通過大截肢治療。研究表明，因糖尿病足住院的患者截肢率為11.4%，其中小截肢率和大截肢率分別為5.4%和6.0%，而需要二次截肢的患者比例為17.9%[5]。因糖尿病屬于慢性進行性疾病，一些患者在糖尿病足初期癥狀較輕，缺乏日常護理意識，發(fā)病后不能及時就診，待病情進展為糖尿病足潰瘍期，或者伴隨骨髓炎后才前往醫(yī)院就診，造成治療難度加大[6]。而晚診晚治不僅導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量顯著降低，還會造成死亡率上升。糖尿病足創(chuàng)面難以愈合與內(nèi)源性因素如代謝狀況、血管、免疫功能、周圍神經(jīng)病變，以及外源性因素如感染、壓力、軟組織損傷等密切相關(guān)[7-8]。此外，許多潛在危險因素如年齡、吸煙、肥胖等，共同導(dǎo)致了糖尿病足創(chuàng)面難愈的復(fù)雜病理過程。既往治療糖尿病足的方法較為單一，病理過程復(fù)雜的糖尿病足難以獲得較好的療效，導(dǎo)致患者需反復(fù)接受治療，患者及家庭承受著極大的經(jīng)濟負擔[9]。

近年來干細胞治療作為一種新興的治療方法，逐漸應(yīng)用于傷口愈合及組織修復(fù)治療中。脂肪干細胞(adipose-derived stem cell，ADSC)具有多向分化及自我更新的能力，且其大量存在于脂肪組織中，易于分離提取，具有較強的體外增殖及分泌促血管生長因子的能力，是治療糖尿病足理想的種子細胞[10]。同時，ADSC衍生物如外泌體與脂肪組織衍生物如基質(zhì)血管成分凝膠被證實具有與ADSC相似的功能?；谏鲜鰞?yōu)勢，ADSC在糖尿病足的治療中具有廣闊的應(yīng)用前景，有望成為治療糖尿病足的新策略。

1 ADSC與脂肪組織及其衍生物概述

1.1 ADSC的分離、提取及應(yīng)用 2001年Zuk等[11-12]通過脂肪抽吸手術(shù)從脂肪組織中獲得脂肪組織提取物，發(fā)現(xiàn)脂肪組織提取物中的細胞具有多向分化潛能。次年，該研究團隊首次從脂肪組織提取物中分離提取出ADSC。ADSC按來源分類屬于成體干細胞，按功能分類屬于多能干細胞。相較于骨髓間充質(zhì)干細胞，ADSC具有獲取容易、來源豐富、對機體損傷小等優(yōu)勢[13]。ADSC的經(jīng)典分離方法是用膠原酶消化脂肪抽吸物，進行過濾及離心后獲得基質(zhì)血管成分，可進行傳代培養(yǎng)。ADSC具有多向分化潛能，可以分化成為成骨細胞、軟骨細胞、心肌細胞等，適合體外大規(guī)模培養(yǎng)及自體移植[14-16]。研究表明，ADSC在傷口愈合、免疫調(diào)節(jié)以及抗凋亡中均有調(diào)控作用[17]。此外，ADSC技術(shù)的發(fā)展也為促進整形美容領(lǐng)域的發(fā)展帶來了新思路，其能夠改善皮膚光老化造成的皺紋，同時促進成纖維細胞合成膠原[18-19]。綜上，ADSC已成為再生醫(yī)學領(lǐng)域中重要的種子細胞，將發(fā)揮越來越重要的作用。

1.2 ADSC外泌體 ADSC外泌體為包含mRNAs、miRNAs和蛋白質(zhì)等多種生物分子的盤狀囊泡(直徑30～150 nm)。外泌體通過釋放蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA、RNA等在細胞間起到物質(zhì)傳輸和通訊的作用[20-23]。目前最常見的ADSC外泌體的獲取方法是將ADSC的培養(yǎng)液進行超高速離心后純化提取。這種方法經(jīng)濟、實用且有效，能夠最大限度地避免外泌體在提取過程中受到機械損傷。研究表明，ADSC來源的外泌體具有修復(fù)組織的潛力[24]，對治療包括心、肝、神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟在內(nèi)的各種疾病模型都有良好的效果[25-28]。與直接利用ADSC治療相比，ADSC外泌體可以有效避免移植細胞遭受免疫細胞吞噬、細胞存活數(shù)量有限、衰老導(dǎo)致的細胞功能喪失及療效不穩(wěn)定等問題。

1.3 基質(zhì)血管成分凝膠(stromal vascular fraction-gel，SVFG) 脂肪組織來源的基質(zhì)細胞混合物，即基質(zhì)血管成分也具有與ADSC相似的生物學功能[29-30]。SVFG是通過簡單機械方法處理脂肪組織后獲取的一種可注射凝膠狀基質(zhì)細胞復(fù)合物，由細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)和ADSC、內(nèi)皮細胞、周細胞、內(nèi)皮祖細胞、巨噬細胞、淋巴細胞等十多種細胞成分組成。在移植過程中，SVFG的ECM能夠防止機體免疫系統(tǒng)攻擊ADSC，為ADSC提供良好的生長環(huán)境。目前有較多關(guān)于SVFG治療多種臨床疾病取得良好療效的報道，例如利用SVFG面部填充改善軟組織缺損造成的外觀問題，在痤瘡病變真皮下注射SVFG可顯著減少痤瘡丘疹數(shù)量、改善鼻部增生性瘢痕，局部注射SVFG可促進慢性創(chuàng)面愈合等[31-33]。

2 ADSC與脂肪組織及其衍生物促進糖尿病足再生修復(fù)的機制

2.1 促進血管生成 ADSC在血管生成過程中起重要作用。2004年，Planat-Benard等[34]首次發(fā)現(xiàn)脂肪來源的譜系細胞和血管內(nèi)皮細胞具有相同的前體細胞，有分化為內(nèi)皮細胞表型、參與體內(nèi)血管形成的潛能。之后的研究證明，脂肪組織中的ADSC可以通過向血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞定向分化直接參與新生血管形成[35]。相較于骨髓來源干細胞，ADSC分化為內(nèi)皮細胞的能力更強[36]。將ADSC移植到損傷部位后，其分泌的細胞因子如血管內(nèi)皮生長因子、肝細胞生長因子、堿性成纖維細胞生長因子-2、基質(zhì)細胞衍生因子-1促進了新的肉芽組織和血管生成[36-37]。Pu等[38]將ADSC及其外泌體注入缺血再灌注損傷的皮瓣，術(shù)后第5天，相較于未接受ADSC及其外泌體治療的組別，接受ADSC及其外泌體治療的組別皮瓣存活率和毛細血管密度獲得顯著提升，證明ADSC和外泌體可以促進血管生成，且該效應(yīng)是通過STAT3磷酸化途徑致使白細胞介素-6表達實現(xiàn)的。此外，ADSC也可以作為輔助成分，與生長因子等成分同生物材料一起植入，起到促進受損傷的周圍血管的生成作用[39]。

2.2 調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng) 正常機體受到外界病原體入侵時會啟動炎癥反應(yīng)防御機制，以便及時清除壞死組織。這一反應(yīng)能減少組織損傷的進一步擴展，同時促進損傷組織的修復(fù)。慢性創(chuàng)面的愈合大致可以分為四個連續(xù)的過程：止血期、炎癥期、增生期和重塑期[40]。而糖尿病足的創(chuàng)面由于各種外源性和內(nèi)源性因素的影響，導(dǎo)致傷口停留在愈合的某個階段。糖尿病足創(chuàng)面停滯在炎癥期時，炎性細胞及炎癥因子的高表達會導(dǎo)致蛋白水解加劇，從而抑制創(chuàng)面愈合由炎癥期向下一階段前進，導(dǎo)致創(chuàng)面遷延難愈[20]。炎性細胞中的巨噬細胞在炎癥發(fā)展及消退過程中起重要作用[41]。巨噬細胞有M1和M2兩種表型，其中M1巨噬細胞起到促進炎癥的作用，而M2巨噬細胞則有抵抗炎癥的作用。白色脂肪組織中的M2巨噬細胞在肥胖人群中數(shù)量較多，且會向M1巨噬細胞極化。這些M1巨噬細胞會誘導(dǎo)一氧化氮合酶和腫瘤壞死因子-α表達，從而導(dǎo)致胰島素抵抗。

ADSC外泌體能夠減輕創(chuàng)面炎癥反應(yīng)，從而促進傷口愈合。當ADSC外泌體被巨噬細胞吸收后，外泌體攜帶的活性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子-3會上調(diào)精氨酸酶-1的表達，促使M1巨噬細胞向M2巨噬細胞極化，從而減輕炎癥反應(yīng)[42]。此外，ADSC可以通過抑制淋巴細胞、自然殺傷細胞等免疫細胞的成熟與增殖來降低免疫應(yīng)答，起到促進傷口愈合的作用[43]。研究發(fā)現(xiàn)，ADSC具有下調(diào)炎性因子表達的功能。董瑤等[44]建立小鼠創(chuàng)面模型，并在創(chuàng)面周圍注射ADSC，發(fā)現(xiàn)在創(chuàng)面組織中許多促炎因子如單核細胞趨化蛋白-1、白細胞介素-6以及白細胞介素-1等表達下降，而抗炎因子如白細胞介素-10等表達上升。由此推斷ADSC可以減輕創(chuàng)傷部位的炎癥反應(yīng)，進而促進創(chuàng)面愈合。糖尿病足創(chuàng)面會形成低氧的環(huán)境，而ADSC耐受低氧環(huán)境，并且能夠在低氧環(huán)境中釋放自由基清除劑、抗氧化物質(zhì)、熱休克蛋白等物質(zhì)，以清除受損組織微環(huán)境中的毒素[6，45]。Wang等[46]利用低氧環(huán)境下培養(yǎng)的ADSC所分泌的外泌體治療糖尿病小鼠，結(jié)果顯示，與正常環(huán)境下培養(yǎng)的ADSC外泌體相比，低氧環(huán)境下ADSC所分泌的外泌體具有下調(diào)炎癥因子白細胞介素-6表達的作用，并且這種下調(diào)作用要強于正常環(huán)境下培養(yǎng)的ADSC外泌體，由此推測在低氧環(huán)境下ADSC可能具有更好的抗炎效果。

2.3 調(diào)節(jié)成纖維細胞的增殖及遷移 成纖維細胞可以產(chǎn)生多種糖蛋白和細胞因子[47]，可以調(diào)控ECM的產(chǎn)生和降解過程。在創(chuàng)面愈合過程中，成纖維細胞可遷移至創(chuàng)面，通過有絲分裂大量增殖，促進毛細血管生成，形成新的血管網(wǎng)絡(luò)，恢復(fù)損傷部位的血供。成纖維細胞在創(chuàng)面愈合的第4～5天開始合成并分泌大量的膠原纖維和基質(zhì)成分，與新生毛細血管、蛋白多糖、透明質(zhì)酸、膠原和彈性蛋白等ECM成分共同形成肉芽組織取代血小板凝塊，填補傷口組織缺損，為表皮細胞的覆蓋創(chuàng)造條件[40]。因此成纖維細胞在創(chuàng)面修復(fù)過程中起到非常重要的作用。ADSC及其外泌體通過調(diào)節(jié)成纖維細胞的增殖和遷移，以及在創(chuàng)面愈合初期刺激膠原表達而促進了慢性創(chuàng)面的愈合。糖尿病足潰瘍創(chuàng)面的愈合時間較長，易導(dǎo)致瘢痕形成，愈合質(zhì)量差[48-49]。ADSC外泌體可通過誘導(dǎo)人類成纖維細胞的增殖和遷移及膠原蛋白的合成來促進傷口愈合[19，50]。研究表明，應(yīng)用ADSC外泌體治療創(chuàng)面，在創(chuàng)面愈合早期可促進成纖維細胞Ⅰ型、Ⅲ型膠原的形成，而在愈合晚期則會下調(diào)膠原的表達，以抑制瘢痕組織的生長[51]。Hu等[52]研究發(fā)現(xiàn)，ADSC外泌體被成纖維細胞攝入后，能刺激成纖維細胞中神經(jīng)-鈣黏素、細胞周期蛋白、增殖細胞核抗原以及Ⅰ型、Ⅲ型膠原基因的表達。Wang等[46]通過蛋白質(zhì)印跡實驗發(fā)現(xiàn),與ADSC外泌體共同培養(yǎng)的成纖維細胞Ⅰ型、Ⅲ型膠原的表達水平顯著上調(diào)，且在低氧環(huán)境下培養(yǎng)的ADSC分泌的外泌體對成纖維細胞的上述作用更強。對正常和缺氧環(huán)境下培養(yǎng)的ADSC外泌體中的RNA進行高通量測序，并運用京都基因和基因組百科全書分析差異表達的基因比對，發(fā)現(xiàn)差異表達的基因富集于PI3K/Akt通路。使用PI3K/Akt抑制劑Ly294002對成纖維細胞進行預(yù)處理，發(fā)現(xiàn)在低氧環(huán)境下培養(yǎng)的ADSC外泌體誘導(dǎo)成纖維細胞增殖的效果減弱，提示在低氧環(huán)境下培養(yǎng)的ADSC外泌體調(diào)控成纖維細胞的增殖和遷移可能依賴于PI3K/Akt信號通路?；|(zhì)金屬蛋白酶是以ECM為底物的蛋白酶，ADSC的蛋白提取物可以抑制成纖維細胞基質(zhì)金屬蛋白酶-1的表達并上調(diào)成纖維細胞Ⅰ型膠原的表達，對ECM起到保護作用，進而促進創(chuàng)面愈合[49，53]。

2.4 促進創(chuàng)面再上皮化 創(chuàng)面愈合過程中的一個重要階段是創(chuàng)傷組織的再上皮化。糖尿病足創(chuàng)面的遷延不愈是由于再上皮化未發(fā)揮相應(yīng)的作用。此外，大量免疫細胞如中性粒細胞、單核細胞及巨噬細胞等會集中在創(chuàng)面處，釋放水解酶和氧自由基，導(dǎo)致組織進一步損傷。因此，促進創(chuàng)面及時再上皮化對于創(chuàng)面愈合非常重要。纖連蛋白可作為趨化因子誘導(dǎo)上皮細胞、成纖維細胞等向傷口處運動，促進上皮組織再生。Zhao等[41]使用ADSC治療兔牙齦創(chuàng)面，發(fā)現(xiàn)創(chuàng)面中纖連蛋白的表達上調(diào)。角質(zhì)形成細胞是表皮的主要成分，其可通過增殖、分化、遷移形成新的表皮，在上皮化過程中起關(guān)鍵作用。Sheng等[54]發(fā)現(xiàn)，移植的ADSC能夠促進表皮細胞的增殖，進而使皮膚創(chuàng)面的表皮在愈合過程中變厚。袁方等[55]將人表皮角質(zhì)形成細胞與ADSC共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)ADSC可促進人表皮細胞遷移。ADSC不僅可以促進表皮細胞增殖和遷移，同時其自身也可以分化為表皮細胞促進創(chuàng)面再上皮化。趙京禹[56]利用免疫熒光染色檢測ADSC移植后的組織，發(fā)現(xiàn)ADSC可促進細胞角蛋白的表達，提示ADSC具有分化為表皮細胞，進而促進創(chuàng)面再上皮化的能力。邱堯等[57]在創(chuàng)面處理時局部注射ADSC，隨后觀察到ADSC分化為角質(zhì)細胞。增殖細胞核抗原在細胞增殖的啟動中起重要作用，是反映細胞增殖狀態(tài)的良好指標。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，相比于單純將ADSC移植于小鼠創(chuàng)面，將ADSC與透明質(zhì)酸一同移植于小鼠創(chuàng)面能較好地促進創(chuàng)面上皮化；術(shù)后15 d對創(chuàng)面皮膚的增殖細胞核抗原進行檢測，發(fā)現(xiàn)單純移植ADSC和ADSC與透明質(zhì)酸聯(lián)合移植的表皮和真皮中均有較多的核抗原陽性增殖細胞，而ADSC與透明質(zhì)酸聯(lián)合移植的增殖細胞核抗原的表達上調(diào)幅度高于單純移植ADSC，表明ADSC對表皮和真皮再生具有促進作用，并且在進行ADSC移植時添加透明質(zhì)酸對表皮和真皮再生的促進效果更顯著[58]。

3 ADSC與脂肪組織及其衍生物治療糖尿病足的臨床應(yīng)用

3.1 支架及仿生基質(zhì)促進ADSC移植技術(shù)發(fā)展 提高間充質(zhì)干細胞移植后的成活率是臨床醫(yī)生不斷追求的目標，仿生基質(zhì)和支架的出現(xiàn)促進了干細胞技術(shù)的發(fā)展，支架可以作為一種結(jié)構(gòu)基，供間充質(zhì)干細胞附著、增殖及分化?，F(xiàn)階段常見的支架材料有人脫細胞真皮基質(zhì)、纖維蛋白膠、絲素殼聚糖、透明質(zhì)酸、Ⅰ型膠原、人脫細胞羊膜等。馬繼中[59]使用人脫細胞基質(zhì)羊膜作為ADSC的支架，將支架復(fù)合ADSC移植于創(chuàng)面，結(jié)果顯示創(chuàng)面愈合速度顯著提高。糖尿病可能影響脂肪組織來源干細胞促進創(chuàng)面愈合的能力。Kim等[60]比較了正常ADSC和糖尿病患者來源ADSC促進小鼠糖尿病創(chuàng)面愈合的能力，結(jié)果顯示正常ADSC組的創(chuàng)面愈合率明顯高于糖尿病ADSC組。Laiva等[61]研究發(fā)現(xiàn)，使用一種新型的膠原蛋白-硫酸軟骨素支架(其攜帶有基質(zhì)衍生因子-1α編碼基因的復(fù)合納米顆粒)，可促進糖尿病ADSC基質(zhì)衍生因子-1α的表達，恢復(fù)ADSC的促血管生成能力。

3.2 ADSC聯(lián)合水凝膠移植技術(shù) 雖然ADSC已被廣泛地研究并應(yīng)用于疾病的治療中，但ADSC容易受到微環(huán)境的影響，而ADSC結(jié)合水凝膠技術(shù)則為解決這一問題提供了方案。水凝膠包埋ADSC后可將ADSC攜帶至相應(yīng)位置，同時為ADSC提供微環(huán)境保護。ECM是由細胞分泌到基質(zhì)中的大分子組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，在靜態(tài)下具有支撐、連接、保水、保護、抗壓縮等作用，在細胞的基本活動中發(fā)揮著重要的生物學功能。脫細胞外基質(zhì)是細胞和抗原成分被去除的自然組織，其保留了原有的ECM結(jié)構(gòu)，各種脫細胞外基質(zhì)因免疫原性低、生物相容性好而成為常用的生物支架材料。Pu等[62]將人脫細胞脂肪組織加工成可注射的水凝膠，然后與ADSC均勻混合，成功制備了對溫度敏感、4℃液態(tài)、37℃半固態(tài)的人脫細胞脂肪組織水凝膠。將ADSC植入人脫細胞脂肪組織水凝膠后，細胞在凝膠層中的存活率高且生長良好。將含有ADSC的水凝膠注射到裸鼠皮下，15 min后取材，樣本顯示原位凝膠化。這些結(jié)果表明人脫細胞脂肪組織水凝膠可以為ADSC提供移植和生長的環(huán)境。林凱桑[63]將Pluronic F127水凝膠聯(lián)合ADSC移植于糖尿病大鼠潰瘍創(chuàng)面，發(fā)現(xiàn)相較于單純移植ADSC治療，使用ADSC聯(lián)合Pluronic F127水凝膠治療后的大鼠潰瘍創(chuàng)面愈合率及愈合速度明顯提高。以上結(jié)果表明，ADSC聯(lián)合水凝膠治療糖尿病足有很大潛力，但目前關(guān)于ADSC水凝膠的研究大多是動物實驗，臨床研究報道較少。

3.3 ADSC膜片移植技術(shù) 細胞片作為一種無支架的組織工程技術(shù)，可避免支架植入體內(nèi)發(fā)生的免疫排斥反應(yīng)。將細胞在特殊培養(yǎng)基上培養(yǎng)，通過改變外界條件可使黏附在基底表面的細胞脫附，從而獲得細胞片[64]。目前已有眾多ADSC膜片應(yīng)用于組織修復(fù)和皮膚創(chuàng)面愈合的相關(guān)研究。ADSC膜片的優(yōu)點在于可分泌多種細胞生長因子，能夠同時抑制炎癥進展、促進血管及上皮再生，避免了單細胞懸液注射后細胞易發(fā)生吸收和擴散，難以留存于治療部位的問題[65]，因此ADSC膜片有望成為治療糖尿病潰瘍創(chuàng)面的新方法。Hamada等[66]使用溫度敏感性培養(yǎng)系統(tǒng)制備ADSC膜片，并評估了ADSC膜片促進創(chuàng)面愈合的效果。結(jié)果顯示：將ADSC膜片與人工皮膚一起移植到糖尿病大鼠皮膚創(chuàng)面后，與未接受移植的大鼠相比，接受移植的大鼠皮膚創(chuàng)面血管密度增加、真皮增厚、創(chuàng)面愈合速度加快。Kato等[67]從正常大鼠腹股溝脂肪組織中獲取同種異體ADSC，并使用細胞片技術(shù)創(chuàng)建ADSC膜片，然后將其移植到Zucker糖尿病肥胖大鼠的全層皮膚缺損創(chuàng)面。結(jié)果顯示ADSC膜片分泌了大量的血管生長因子，同時移植的ADSC遷移到血管周圍區(qū)域，并進一步整合進了新構(gòu)建的血管結(jié)構(gòu)中。以上研究結(jié)果表明ADSC膜片可以直接或間接地促進糖尿病創(chuàng)面愈合。

4 展 望

糖尿病的患病率在全球范圍內(nèi)快速上升，迄今還未得到有效控制[68]。當前，全世界的糖尿病患者已增長到5.37億，形勢嚴峻[2]。糖尿病足作為糖尿病的常見并發(fā)癥，具有創(chuàng)面愈合緩慢，嚴重者甚至無法愈合的特點，給治療帶來了巨大的挑戰(zhàn)[69]。此外，糖尿病足患者5年內(nèi)死亡率是普通糖尿病患者的2.5倍[70]。糖尿病足的治療費用高昂，且單一的治療方法難以取得較好的治療效果，患者的復(fù)發(fā)率較高[71]，因此需要深入探討糖尿病足創(chuàng)面愈合的分子機制，尋找促進糖尿病足創(chuàng)面愈合的有效治療方法。

ADSC具有自我更新能力和分化潛能，同時能調(diào)節(jié)免疫、分泌多種細胞因子、促進血管生成。本研究團隊針對ADSC多向分化潛能及旁分泌功能進行了大量研究，成功誘導(dǎo)了ADSC的分化，如改良富血小板纖維蛋白可通過調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)因子-1和血管內(nèi)皮生長因子促進ADSC的旁分泌功能和增殖[72]；基質(zhì)細胞衍生因子-1α修飾可促進大鼠ADSC的遷移能力；成纖維細胞生長因子誘導(dǎo)PI3K/Akt信號通路可促進乳房ADSC的增殖和成脂分化等[73]。上述研究優(yōu)化了ADSC的多向分化及旁分泌功能，為ADSC的研究及應(yīng)用提供了新思路。

隨著研究的深入，不斷有文獻報道ADSC在糖尿病足的再生修復(fù)中的研究及應(yīng)用，考慮到免疫排斥反應(yīng)，目前大多數(shù)ADSC是從自體脂肪組織中提取而來。然而有研究顯示，使用同種異體的ADSC治療糖尿病足創(chuàng)面也能取得較好的療效，且未發(fā)現(xiàn)有免疫排斥及其他嚴重的不良反應(yīng)，提示同種異體ADSC的治療效果可能不亞于自體ADSC[74]。與移植ADSC治療相比，ADSC外泌體具有不含活細胞、性質(zhì)更穩(wěn)定、便于儲存、保質(zhì)期長等優(yōu)點。同時，ADSC外泌體可以避免細胞治療帶來的相關(guān)問題。因此ADSC外泌體作為一種無細胞療法在組織修復(fù)再生方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

然而，ADSC在疾病的臨床治療中仍存在著一些安全問題，例如由于干細胞是未分化細胞，致瘤性的問題尚待解決；此外，為降低治療時可能出現(xiàn)的風險，如何最有效地提取ADSC，以何種方法儲存以保證ADSC良好的活性等問題還需進一步探討。綜上所述，ADSC治療糖尿病足創(chuàng)面有著巨大潛力，隨著技術(shù)的成熟和發(fā)展，ADSC必定會為更多的糖尿病足患者帶來福音。