劉一文，韓永升

患者，男，49歲。因“不自主亂動、努嘴吐舌8年，前蹌步態(tài)1年余”于2021年9月20日入院?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)雙上肢不自主甩動，后發(fā)展至四肢不自主亂動，伴有聳肩、擠眉弄眼、唇舌咬傷，并逐漸加重。3年前基因檢測VPS13A存在純合突變(圖1)，明確診斷為舞蹈病—棘紅細(xì)胞增多癥，主要予以氟哌啶醇抗舞蹈病治療后，上述癥狀有所緩解。1年前患者行走時出現(xiàn)短暫發(fā)作性慌張步態(tài)，該異常步態(tài)出現(xiàn)頻率逐漸增多。查體：神清，言語含糊，舌尖可見潰瘍狀創(chuàng)面，安靜狀態(tài)下可見不自主擠眉弄眼、努嘴吐舌、轉(zhuǎn)頸聳肩動作，四肢可見不自主亂動。四肢肌力正常、肌張力減弱，雙側(cè)膝腱反射消失，雙側(cè)巴賓斯基征未引出，腹壁反射減弱，指鼻試驗(yàn)及跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，雙手快復(fù)輪替動作笨拙。漢密爾頓焦慮量表評分16分，抑郁量表評分24分。實(shí)驗(yàn)室檢查：AST 109 U/L，CK 1 971 U/L，CK-MB 86 U/L，LDH 422 U/L;末梢血涂片棘紅細(xì)胞占比約20%(圖2A)。掃描電鏡：棘狀紅細(xì)胞占比約30%(圖2B)。頭顱MR示：兩側(cè)側(cè)腦室前角擴(kuò)大、雙側(cè)尾狀核萎縮(圖3)。肌電圖：多處神經(jīng)感覺傳導(dǎo)輕度減慢。步態(tài)及平衡檢測：步態(tài)周期異常、站立平衡能力減退。因患者出現(xiàn)類似帕金森病(PD)樣慌張步態(tài)，考慮與抗舞蹈病用藥有關(guān)，治療上先予以氟哌啶醇逐漸減量，慌張樣步態(tài)未見改善，同時四肢亂動等舞蹈癥狀加重；換服氘丁苯那嗪抗舞蹈病治療，效果欠佳。后治療上繼續(xù)予以氟哌啶醇、利培酮抗舞蹈病治療，巴氯芬、安坦改善運(yùn)動障礙，文拉法辛、艾地苯醌改善精神癥狀等綜合對癥處理。半年后隨訪，患者四肢不自主亂動、舌唇咬傷、言語/吞咽障礙等情況較前明顯改善，慌張樣步態(tài)發(fā)生頻率亦較前減少。

圖1 患者chr9:79972668處存在c.7867C>T的純合突變

圖2 患者外周血見大量棘狀紅細(xì)胞

圖3 頭顱MR提示兩側(cè)側(cè)腦室前角擴(kuò)大、雙側(cè)尾狀核萎縮

討 論舞蹈病—棘紅細(xì)胞增多癥(Chorea-acanthocytosis, CHAC)為一罕見的神經(jīng)變性疾病，以漸進(jìn)性運(yùn)動增多和紅細(xì)胞形態(tài)異常改變?yōu)榕R床表現(xiàn)。其特征是各種神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，例如癲癇發(fā)作和與基底節(jié)相關(guān)的運(yùn)動障礙、周圍神經(jīng)病、癡呆、精神病和言語/吞咽困難[1]。

現(xiàn)已明確CHAC是由編碼Chorein蛋白質(zhì)的VPS13A基因突變引起，其遺傳形式一般符合常染色體隱性遺傳(AR)[2]?？诿娌考埩φ系K，如進(jìn)食障礙及舌和嘴唇的咬傷是CHAC典型的臨床癥狀[3]。棘紅細(xì)胞增多亦為本病的主要特征之一，但不是所有CHAC患者都伴有棘紅細(xì)胞增多，且棘紅細(xì)胞增多可能在疾病早期并不出現(xiàn)[4]。本例患者曾在外院行棘紅細(xì)胞檢查未見異常，而在其他醫(yī)院檢查棘紅細(xì)胞占比顯著增多，可見外周血涂片因檢測方法不當(dāng)而誤差較大，建議行掃描電鏡明確診斷。CK升高是CHAC典型的肌酶異常表現(xiàn)，其水平升高的機(jī)制尚不清楚，可能與神經(jīng)源性肌肉萎縮、不自主運(yùn)動和癲癇有關(guān)。Sorrentino等[4]報(bào)道發(fā)現(xiàn)，CHAC患者存在神經(jīng)源性肌肉萎縮。Limos等[5]通過組織學(xué)證實(shí)其肌肉變化是由于慢性失神經(jīng)支配的繼發(fā)性改變。Melone等[6]發(fā)現(xiàn)CHAC肌肉中的tTGase水平明顯升高，從而使異肽鍵過度交聯(lián)導(dǎo)致構(gòu)象變化，導(dǎo)致膜扭曲，增加CK的釋放與棘細(xì)胞增多。目前在CHAC中還沒有發(fā)現(xiàn)明顯的表型相關(guān)性，高CK水平、棘細(xì)胞計(jì)數(shù)亦不能預(yù)測疾病的嚴(yán)重程度[7]。MR提示紋狀體萎縮對診斷CHAC意義較大，但MR表現(xiàn)可顯著晚于臨床癥狀。PET分析能夠在早期發(fā)現(xiàn)CHAC患者尾狀核、殼核和額葉皮質(zhì)的血流和葡萄糖代謝的減少，即使此時頭顱MR未表現(xiàn)出明顯異常[8-9]。

CHAC患者常伴有智力減退及精神異常。Bruneau等[10]研究發(fā)現(xiàn)，CHAC伴有皮質(zhì)下癡呆，具有思維不連貫、執(zhí)行力注意力障礙、記憶力減退及判斷力缺乏等特點(diǎn)。精神癥狀常以社會行為異常和個性改變最為常見，常見強(qiáng)迫、焦慮、抑郁、妄想、情緒不穩(wěn)、注意力渙散等臨床表現(xiàn)。本例患者漢密爾頓焦慮與抑郁量表的測試結(jié)果表明存在焦慮和抑郁狀態(tài)，這提醒患者家屬及醫(yī)生應(yīng)當(dāng)關(guān)注CHAC患者的心理健康?；颊呋艔埐綉B(tài)發(fā)作時的步態(tài)周期顯著縮短，約為其正常步態(tài)周期的22.1%。睜閉眼站立平衡能力均減退，即使其Berg平衡功能評分正常。步態(tài)及平衡障礙病理機(jī)制復(fù)雜，與大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)受損，大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下深部核團(tuán)結(jié)構(gòu)如丘腦等低代謝和凋亡病變、小腦前庭系統(tǒng)受損等有關(guān)[11]。患者雙手快復(fù)輪替動作笨拙、指鼻試驗(yàn)及跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，腹壁反射減弱，這些均提示CHAC患者的顱內(nèi)外神經(jīng)廣泛受損。

本病需與其他神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥相鑒別。CHAC和麥克勞德綜合征(MLS)多有CK和肝酶的升高，或伴有癲癇發(fā)作及周圍神經(jīng)的損害。但CHAC以嚴(yán)重的口唇咬傷為特點(diǎn)，MLS以心臟損害為特點(diǎn)且為 X 連鎖隱性遺傳性疾病，僅發(fā)生于男性，鑒別診斷主要依靠紅細(xì)胞表面Kell抗原，正常表達(dá)則可以排除MLS。類亨廷頓病2型的認(rèn)知功能障礙表現(xiàn)突出、泛酸激酶相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病發(fā)病年齡較小，且有其獨(dú)特的“虎眼征”。臨床上診斷困難時，基因檢測是幫助患者確診的可靠方法。

本病尚無有效的治療方法，目前只能根據(jù)已提出的可能發(fā)病機(jī)制給予對癥治療。根據(jù)本病有多巴胺活動過度、膽堿能活動受抑制及腦內(nèi)γ-氨基丁酸減少等生化改變?？蛇x用對抗多巴胺能藥物或多巴胺受體拮抗劑、膽堿能藥物、增加腦內(nèi)酪氨酸含量的制劑、神經(jīng)營養(yǎng)藥物、抗抑郁藥物等。另外肉毒毒素注射治療可以改善CHAC口面部肌張力障礙，蒼白球內(nèi)側(cè)部、腹后外側(cè)部腦深部電刺激術(shù)(DBS)可能是改善舞蹈樣動作的有效方法[12-13]。

本病例診斷過程曲折，患者病程中后期出現(xiàn)了慌張樣步態(tài)且伴有平衡障礙，這對認(rèn)識CHAC患者臨床運(yùn)動障礙的多樣性意義較大。希望通過對該病例診療過程的梳理，加深神經(jīng)科醫(yī)生對該病的認(rèn)識，提高對該病的診療水平。