張穎穎，康英杰，石玉萍，朱旭瑩，徐曙天，魏翔宇，徐春陽，詹松華，譚文莉*

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院放射科，2.神經(jīng)內(nèi)科，4.針刺與麻醉研究所，上海 201203；3.中醫(yī)智能康復(fù)教育部工程研究中心，上海 201203)

輕度血管性認知障礙(mild vascular cognitive impairment, mVCI)是介于正常老化與癡呆之間的過渡性病理階段，主要表現(xiàn)為認知功能階段性下降,腦小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)是其主要誘發(fā)因素之一[1]。mVCI起病隱匿，臨床癥狀異質(zhì)性較大，早期診療困難。靜息態(tài)功能MRI(resting-state functional MRI, rs-fMRI)用于篩查腦退行性疾病具有良好應(yīng)用價值，通過分析腦網(wǎng)絡(luò)水平功能連接(functional connectivity, FC)，可全面反映解剖學(xué)上相互獨立腦區(qū)在功能活動上的聯(lián)系及其協(xié)同作用[2-3]。本研究以種子點到種子點(ROI-to-ROI)FC分析方法觀察mVCI患者全腦FC改變及其與認知功能的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年12月—2021年12月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院77例mVCI患者(mVCI組)，男33例、女34例，年齡60～80歲、平均(70.6±7.2)歲；均為右利手，具有小學(xué)及以上文化程度；主訴認知下降，符合《2019年中國血管性認知障礙診治指南》中mVCI診斷標準；頭部MRI可見CSVD相關(guān)表現(xiàn)，符合國際血管性行為與認知障礙協(xié)會2014版影像學(xué)診斷標準[4]； 蒙特利爾認知評估(Montreal cognitive assessment, MoCA)量表評分18～26分，改良Hachinski缺血量表(Hachinski ischemic scale, HIS)總分≥7；臨床癡呆評定量表(clinical dementia rating, CDR)評分為0.5分，即輕度認知受損；工具性日常生活活動能力(instrument activities of daily living, IADL)量表評分為14分，未失能。排除標準：①未能完成神經(jīng)心理學(xué)測試；②漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD)評分>17分；③入組前3個月內(nèi)新發(fā)腦卒中；④影像學(xué)存在大血管疾病表現(xiàn)，如皮質(zhì)和/或皮質(zhì)-皮質(zhì)下非腔隙性區(qū)域性梗死和分水嶺梗死或出血；⑤其他原因所致腦白質(zhì)病變，如正常壓力腦積水、多發(fā)性硬化、放射治療所致腦部疾病及代謝性疾病等；⑥腦腫瘤或腦部手術(shù)史，神經(jīng)或精神疾病史、藥物濫用史或嚴重內(nèi)臟受累史；⑦MR檢查禁忌證。同期招募78名與mVCI組年齡、性別及受教育年限相匹配的老年志愿者為對照組，年齡60～80歲，平均(69.9±6.2)歲，均為右利手，小學(xué)及以上文化程度，認知功能正常(MoCA評分≥26分)，無癡呆(CDR評分為0分)，未失能(IADL評分為14分)，無MR檢查禁忌證。本研究經(jīng)院倫理委員會批準(2022-1093-30-01)，受檢者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用聯(lián)影uMR 780 3.0T MR儀及12通道頭部柔性線圈采集頭部MRI。囑受檢者仰臥，佩戴降噪耳塞，安靜、閉眼并保持清醒狀態(tài)，以海綿墊固定其頭部；參數(shù)：3D-T1WI，TR 7.2 ms，TE 3.1 ms，F(xiàn)A 10°，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，層厚1 mm，層數(shù)192；血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent, BOLD)-fMRI，TR 2 000 ms，TE 30 ms，F(xiàn)A 90°，F(xiàn)OV 224 mm×224 mm，矩陣64×64，層數(shù)33，體素3.5 mm×3.5 mm×3.5 mm，掃描時間8 min，共采集240個時間點。

1.3 數(shù)據(jù)分析 采用Matlab R2018b平臺CONN工具包對圖像進行預(yù)處理：去除前10個時間點數(shù)據(jù)，行時間層校正、頭動校正(剔除角度>2°、位移>2 mm數(shù)據(jù))及空間標準化，以半高全寬為6 mm高斯核行空間平滑、去線性趨勢和回歸噪聲及協(xié)變量，并以帶通濾波(帶寬0.01～0.08 Hz)。

采用一般線性模型“ROI-to-ROI”方法，基于CONN工具箱默認腦圖譜提供的132個腦ROI(哈佛-牛津圖譜112個皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域與解剖自動標記法圖譜20個小腦區(qū)域組合)[5]構(gòu)建全腦rs-FC矩陣，提取每個ROI的平均BOLD時間序列，以Pearson相關(guān)分析觀察每對ROI間的FC強度。采用兩樣本t檢驗比較組間腦FC差異，以非參數(shù)統(tǒng)計無閾值聚類增強(threshold free cluster enhancement, TFCE)方法對數(shù)據(jù)進行置換測試，并基于錯誤發(fā)現(xiàn)率(false discovery rate, FDR)行多重比較校正，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計量資料，以兩獨立樣本t檢驗行組間比較；以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示不符合正態(tài)分布者，行Mann-WhitneyU檢驗。采用χ2檢驗比較計數(shù)資料。提取mVCI組與對照組FC存在差異腦區(qū)的T值，以性別、年齡及受教育年限為協(xié)變量，采用Pearson相關(guān)分析觀察T值與MoCA量表評分的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 2組受檢者性別、年齡、受教育年限及職業(yè)屬性差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，MoCA評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1 mVCI組與對照組一般資料比較

2.2 全腦FC分析 mVCI患者紋狀體-額頂葉皮質(zhì)FC廣泛對稱性降低(P均<0.01)，包括左顳橫回及雙側(cè)殼核、蒼白球、中央前回、中央后回、輔助運動區(qū)、中央蓋、頂蓋及島葉17個ROI組成的54條ROI-to-ROI的FC(圖1)；經(jīng)FDR校正，其中26對ROI的FC差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(FDR校正P均<0.05，表2)。

表2 mVCI組與對照組FC存在差異腦區(qū)

圖1 基于ROI-to-ROI分析的腦FC指環(huán)圖(A)及標準腦模板球棍圖(B)示mVCI組較對照組FC降低腦區(qū) 注：色帶中的暖色(紅黃色)代表FC增高，冷色(藍綠色)代表FC降低；Pallidum：蒼白球；Putamen：殼核；PreCG：中央前回；PostCG：中央后回；CO：中央蓋；PO：頂蓋；SMA：輔助運動區(qū)；IC：島葉；HG：顳橫回；r：右；l：左

2.3 相關(guān)性分析 mVCI組左、右殼核與右頂蓋之間的FC(r=0.31、0.25，P=0.01、0.03)，右輔助運動區(qū)與左、右頂蓋之間的FC(r均=0.27，P均=0.02)與MoCA評分呈對稱性正相關(guān)；右輔助運動區(qū)、左蒼白球與右中央蓋之間的FC均與MoCA評分呈孤立性正相關(guān)(r=0.29、0.26，P=0.01、0.03)。見表3及圖2。

圖2 mVCI患者雙側(cè)殼核與右頂蓋(A)、右輔助運動區(qū)與左、右頂蓋(B)及右輔助運動區(qū)、左蒼白球與右中央蓋(C)之間FC與MoCA評分的相關(guān)性矩陣圖 (Pallidum：蒼白球；Putamen：殼核；CO：中央蓋；PO：頂蓋；SMA：輔助運動區(qū)；r:右；l：左)

表3 mVCI組與對照組存在差異腦區(qū)的FC與MoCA評分的相關(guān)性

3 討論

本研究采用ROI-to-ROI方法觀察mVCI患者全腦FC的病理性改變，發(fā)現(xiàn)其紋狀體與額頂葉感覺運動區(qū)之間的FC對稱性降低，且與認知能力相關(guān)。

認知功能依賴于大腦雙側(cè)皮層結(jié)構(gòu)的協(xié)同整合[6]。出現(xiàn)認知障礙時，CSVD患者雙側(cè)額頂顳葉皮質(zhì)對稱性廣泛受累[7]。急性期腦卒中患側(cè)大腦半球皮質(zhì)脊髓束連接性降低，恢復(fù)期雙側(cè)大腦半球間皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)發(fā)生代償重組[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，mVCI患者腦FC對稱性降低致大腦半球間交互作用整合不足而處于失代償狀態(tài)，可能是其早期出現(xiàn)認知障礙的病理基礎(chǔ)。

紋狀體包括新紋狀體(尾狀核和殼核)和舊紋狀體(蒼白球)，是皮層-紋狀體-丘腦回路的重要中繼核，主要參與認知功能及調(diào)控精細運動。頂蓋與體感功能關(guān)系密切，中央蓋隸屬大腦皮層運動區(qū)，額頂葉皮質(zhì)參與認知及運動調(diào)控[9]。小動脈硬化、血管內(nèi)皮功能受損可致皮質(zhì)與皮質(zhì)下區(qū)域聯(lián)系障礙而出現(xiàn)認知障礙。ZHU等[10]發(fā)現(xiàn)皮層下腔隙性腦梗死患者皮質(zhì)-紋狀體結(jié)構(gòu)及功能連接與認知表現(xiàn)相關(guān)。本組mVCI患者左、右殼核與右頂蓋、左蒼白球與右中央蓋之間FC降低，且其FC均與MoCA評分呈正相關(guān)，提示評估紋狀體與頂蓋及中央蓋FC有助于監(jiān)測mVCI早期認知功能下降。

既往認為VCI為“認知性”疾病，而感覺運動網(wǎng)絡(luò)通常相對穩(wěn)定。但WU等[11]基于獨立成分分析發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)疏松患者感覺運動所屬腦區(qū)存在FC異常；閆少珍等[12]的局部一致性分析結(jié)果顯示遺忘型輕度認知障礙患者記憶及感覺運動腦區(qū)長-短程FC異常。本組mVCI患者右輔助運動區(qū)-左右頂蓋、右中央蓋FC減低與認知下降相關(guān)，出現(xiàn)腦功能異常早于軀體運動功能障礙，提示神經(jīng)退行性疾病易影響感覺和運動相關(guān)腦區(qū)的FC，增加罹患癡呆風險。

65歲以上老年人可有不同程度聽力下降，長期缺乏外周聽覺系統(tǒng)的感覺輸入可觸發(fā)更高階認知功能降低而加速腦老化[13]。顳橫回是聽覺系統(tǒng)的重要組成部分，聽覺神經(jīng)入腦呈不完全交叉可造成FC偏側(cè)性降低，而左側(cè)為語言優(yōu)勢半球，對神經(jīng)退化更敏感[14]。本組mVCI患者左顳橫回與右頂蓋及右中央蓋之間FC降低，提示存在腦網(wǎng)絡(luò)信息加工能力減弱及聽覺能力退化，并可加劇其認知功能減退。

本研究的主要局限性：①為橫斷面研究，樣本量較少，且未進行隨訪；②mVCI患者存在個體差異，且年齡均>60歲，可能存在基礎(chǔ)疾??；③mVCI組與對照組存在差異腦區(qū)的FC與MoCA評分的相關(guān)性系數(shù)不高，可能與樣本量較少或采用一般線性模型進行數(shù)據(jù)分析有關(guān)，有待后續(xù)深入分析。

綜上，mVCI患者紋狀體-額頂葉感覺運動皮質(zhì)FC廣泛、對稱性下降，且其FC改變與認知功能呈正相關(guān)。fMRI可為更好地分析mVCI患者認知功能改變提供客觀影像學(xué)依據(jù)。