徐若男 張黎明

機化性肺炎(organizing pneumonia，OP)是一組以由肉芽組織在細支氣管、肺泡管、肺泡腔內(nèi)填充、延伸為病理特征的疾病，肉芽組織多由疏松的結(jié)締組織將成纖維細胞和肌成纖維細胞包埋構(gòu)成，伴有輕度間質(zhì)性慢性炎癥。按發(fā)病原因分為隱源性O(shè)P(cryptogenic OP，COP)和繼發(fā)性O(shè)P(secondary OP，SOP)。COP是一種病因不明的OP，2002年特發(fā)性間質(zhì)性肺炎專家共識將其歸類為特發(fā)性間質(zhì)性肺炎，需綜合分析臨床-影像-病理，并排除其他可能引起OP的疾病后，方可診斷[1]。SOP的病因有很多種，如感染、結(jié)締組織病、惡性腫瘤、放療、免疫性疾病等。目前關(guān)于SOP的研究多關(guān)注于結(jié)締組織病、惡性腫瘤等繼發(fā)的OP[2-4]。感染也可繼發(fā)OP，如銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、肺炎衣原體等引發(fā)的感染[5]，但關(guān)于感染繼發(fā)OP的研究較少，多為個案報道。而臨床實踐中發(fā)現(xiàn)感染繼發(fā)OP并不少見，由于其缺乏特異的臨床表現(xiàn)容易被誤診成肺炎、肺癌、COP等，導(dǎo)致其發(fā)病率被低估。在感染繼發(fā)OP的治療中，早期抗感染很重要，確診后應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可促進病灶吸收。COP對抗生素?zé)o效，而對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好，為避免復(fù)發(fā)，需要較長時間應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。因此，通過臨床特征、實驗室檢查、影像學(xué)特征等早期鑒別診斷COP和感染繼發(fā)OP有助于指導(dǎo)治療、改善預(yù)后。但COP與感染繼發(fā)OP的臨床特征、實驗室檢查、影像學(xué)特征等是否存在差異，國內(nèi)外的報道較少。本研究回顧性分析了我院確診的28例COP和18例感染繼發(fā)OP患者的臨床資料，旨在探討COP與感染繼發(fā)OP的臨床特征及預(yù)后的差異。

資料與方法

一、研究對象

對2014年12月至2019年12月間北京朝陽醫(yī)院西區(qū)病理診斷的68例OP患者進行回顧性分析，依據(jù)COP診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]和感染繼發(fā)OP診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-8]，納入28例COP和18例感染繼發(fā)OP患者作為研究對象。所有患者的診斷均經(jīng)過多學(xué)科討論最終確定。本研究獲到北京朝陽醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(2021-科-536)。

COP診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：(1)臨床表現(xiàn)及影像學(xué)符合OP表現(xiàn)；(2)病理符合OP表現(xiàn)；(3)除外已知原因所繼發(fā)的OP。

感染繼發(fā)OP診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-8]：(1)有急性呼吸道感染癥狀且影像學(xué)符合OP表現(xiàn)；(2)有明確的致病菌；(3)雖未明確致病菌給予適當(dāng)?shù)目垢腥局委熀?，臨床及影像學(xué)一過性好轉(zhuǎn)，但又反復(fù)，或癥狀改善緩慢、影像學(xué)吸收不理想；(4)組織病理有較多中性粒細胞浸潤或膿腫形成；(5)病理符合OP表現(xiàn)；(6)除外，其他已知原因所繼發(fā)的OP。需符合(2)、(3)、(4)條中的任意一條，且同時符合(1)、(5)、(6)條。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料不完整或在治療隨訪中失訪、退出的患者；(2)除外活動性惡性腫瘤、結(jié)締組織病、結(jié)核、免疫性疾病、過敏性肺炎、器官移植、炎癥性腸病、塵肺、中毒性或藥物性肺損傷和放射等已知原因所繼發(fā)的OP。

二、研究方法

收集并分析比較患者的以下臨床資料：(1)一般特征：包括性別、年齡、吸煙史等；(2)主要臨床癥狀，包括咳嗽、咳痰、呼吸困難、發(fā)熱等；(3) 實驗室檢查，包括血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白、肝功能、凝血、血氣分析等；(4)肺功能，包括用力肺活量占預(yù)計值百分比(FVC%)、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(FEV1%)、第1秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)、肺總量占預(yù)計值百分比(TLC%)、一氧化碳彌散量占預(yù)計值百分比(DLCO%)；(5)胸部CT，包括病變形態(tài)、分布；(6)治療及預(yù)后。隨訪時間至少24個月。

糖皮質(zhì)激素治療方案 依據(jù)癥狀的嚴重程度、是否有肺部感染、感染嚴重程度等具體情況，糖皮質(zhì)激素起始劑量為潑尼松或等效潑尼松(0.25～0.80)mg·kg-1·d-1，1個月后逐漸減量，減至 5mg/d或5mg/隔日維持，若病情復(fù)發(fā)，及時調(diào)整糖皮質(zhì)激素劑量。所有未復(fù)發(fā)的患者糖皮質(zhì)激素總療程6～17.5月，復(fù)發(fā)的患者糖皮質(zhì)激素總療程26～42月。

預(yù)后評價標(biāo)準(zhǔn)[9]：(1)改善：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，F(xiàn)VC%較治療前增加10%，DLCO%增加15%和/或TLC%增加10%，影像學(xué)明顯吸收；(2)進展：臨床癥狀進展，F(xiàn)VC%較治療前下降10%，DLCO%下降15%和/或TLC%下降10%，伴影像學(xué)進展，甚至死亡；(3)穩(wěn)定：既沒有改善也沒有進展；(4)痊愈：改善程度滿意，肺功能和影像學(xué)正?；蚪咏?；(5)復(fù)發(fā)：改善的患者在糖皮質(zhì)激素停藥或減量過程中，排除了感染等明確的病因，臨床癥狀和影像學(xué)反復(fù)。

三、統(tǒng)計方法

結(jié) 果

一、一般特征和臨床特征

共納入28例COP和18例感染繼發(fā)OP患者，男21例，女25例，年齡37～80歲，平均年齡(58.4±9.7)歲。32例(69.6%)經(jīng)支氣管肺活檢、4例(8.7%)經(jīng)CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮肺活檢、10例(21.7%)經(jīng)手術(shù)切除獲取組織病理學(xué)標(biāo)本。9例(50.0%)感染繼發(fā)OP患者明確了致病菌(2例銅綠假單胞菌、1例鮑曼不動桿菌、1例銅綠假單胞菌、1例曲霉菌、1例隱球菌、1例巨細胞病毒、1例嗜肺軍團菌合并肺炎衣原體、1例嗜肺軍團菌)。COP和感染繼發(fā)OP患者的年齡、性別、吸煙史和取材方式之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。與COP患者相比，感染繼發(fā)OP患者發(fā)熱的比例升高(61.1% vs.28.6%，P=0.029)，其他臨床特征之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(見表1)。

表1 COP和感染繼發(fā)OP患者的一般特征和臨床特征

二、實驗室和肺功能檢查

與COP患者相比，感染繼發(fā)OP患者外周血白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比及C-反應(yīng)蛋白均升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(見表2)。COP和感染繼發(fā)OP患者血氣分析及肺功能之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 COP和感染繼發(fā)OP患者的實驗室和肺功能檢查

三、胸部CT表現(xiàn)

表3比較了COP和感染繼發(fā)OP患者胸部CT表現(xiàn)。所有患者中，最常見的形態(tài)改變?yōu)閷嵶冇?35/46)；病灶主要分布于胸膜下和支氣管血管束旁(20/46)；雙肺受累居多(29/46)。COP和感染繼發(fā)OP患者的胸部CT表現(xiàn)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(見表3)。

表3 COP和感染繼發(fā)OP患者胸部CT表現(xiàn)(n,%)

四、治療與預(yù)后

感染繼發(fā)OP患者的抗生素應(yīng)用率高于COP患者(100.0% vs.75.0%，P=0.032), 差異有統(tǒng)計學(xué)意義。9例感染繼發(fā)OP患者給予糖皮質(zhì)激素治療。5例COP患者因局部病灶行手術(shù)切除，余23例COP患者均給予糖皮質(zhì)激素治療，其中1例接受糖皮質(zhì)激素治療2月后因肺部病灶吸收不佳加用環(huán)磷酰胺。與COP患者相比，感染繼發(fā)OP患者糖皮質(zhì)激素應(yīng)用率(50.0% vs.82.1%，P=0.021)及起始劑量(mg·kg-1·d-1)[0.30(0.25, 0.33)vs.0.50(0.50, 0.50)，P=0.001]均下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(見表4)。

隨訪至少24個月，45例患者均有改善，甚至痊愈；1例(2.2%)感染繼發(fā)OP患者因病情進展于發(fā)病2月內(nèi)死亡。5例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的患者均為COP患者，4例患者復(fù)發(fā)1次，1例患者復(fù)發(fā)2次。COP和感染繼發(fā)OP患者改善率、復(fù)發(fā)率、進展率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(見表4)。

表4 COP和感染繼發(fā)OP患者的治療與預(yù)后(n,%)

討 論

既往研究對感染是否為SOP的常見病因存在爭議，較多研究認為結(jié)締組織病、惡性腫瘤是SOP的常見病因，感染是SOP的少見病因[3-4]；Valasareddi等[10]和Basarakodu等[11]研究認為感染是SOP的常見病因。本研究發(fā)現(xiàn)感染是引起SOP的主要病因。這可能與我們對抗感染無效或欠佳的患者除積極查找病原外，還積極行組織病理學(xué)檢查有關(guān)，從而提高了感染繼發(fā)OP的診斷率。值得注意的是，感染繼發(fā)OP的診斷往往存在延誤，本研究顯示COP和感染繼發(fā)OP，從出現(xiàn)癥狀到診斷的中位時間分別為40天和45天，與既往報道相似[12-13]，而延遲治療增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險[12]。

本研究發(fā)現(xiàn)感染繼發(fā)OP患者發(fā)熱比例、外周血白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、C-反應(yīng)蛋白較COP患者升高，這考慮與肺部感染有關(guān)。盡管有研究表明，降鈣素原比白細胞計數(shù)或C-反應(yīng)蛋白更有助于鑒別COP和社區(qū)獲得性肺炎[14]，但本研究中感染繼發(fā)OP患者降鈣素原無明顯升高，COP和感染繼發(fā)OP患者降鈣素原也無顯著差異。這可能因為本研究入組的患者病程長，入院前往往已接受抗感染治療，入院時多數(shù)患者已處于感染恢復(fù)期，而降鈣素原在感染后，比C-反應(yīng)蛋白升高得更早，恢復(fù)得更快[15]。

OP的首選治療是糖皮質(zhì)激素，但目前糖皮質(zhì)激素治療OP的起始劑量、持續(xù)時間、及療程無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Lazor等推薦潑尼松起始劑量為0.75mg·kg-1·d-1，總療程24周[12]。鑒于OP對糖皮質(zhì)激素有快速且良好的反應(yīng)，在糖皮質(zhì)激素減量過程中或停藥后易復(fù)發(fā)[12-13，16-17]，故本研究糖皮質(zhì)激素治療的方案采取起始低劑量、長療程，多數(shù)患者的糖皮質(zhì)激素的起始劑量低于Lazor等[12]推薦，類似于Onishi等[18]采用的劑量，糖皮質(zhì)激素起始劑量的范圍為潑尼松或等效潑尼松0.25～0.80mg·kg-1·d-1，感染繼發(fā)OP患者糖皮質(zhì)激素的起始劑量0.30(0.25, 0.33)(mg·kg-1·d-1)低于COP患者的起始劑量0.50(0.50, 0.50)(mg·kg-1·d-1)。感染繼發(fā)OP患者的糖皮質(zhì)激素治療的總療程較COP患者短，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

COP和感染繼發(fā)OP總改善率為97.8%。COP和感染繼發(fā)OP總復(fù)發(fā)率為10.9%，COP復(fù)發(fā)率為17.9%，低于既往文獻報道[12，17-18]。本研究揭示起始應(yīng)用低劑量的糖皮質(zhì)激素治療COP和感染繼發(fā)OP也能有良好的療效，復(fù)發(fā)率低與既往研究可能與本研究中糖皮質(zhì)激素的療程更長有關(guān)。既往研究對COP和SOP的預(yù)后存在爭議，有研究顯示結(jié)締組織病繼發(fā)OP較COP治愈率更低、復(fù)發(fā)率更高[9，19]，部分研究顯示COP和SOP預(yù)后無明顯差異[10，13]。本研究顯示COP和感染繼發(fā)OP患者預(yù)后相似，即使感染繼發(fā)OP患者應(yīng)用較COP患者更低起始劑量的糖皮質(zhì)激素。這對感染繼發(fā)OP的預(yù)后是有利的，糖皮質(zhì)激素有引起感染繼發(fā)OP感染擴散的風(fēng)險，尤其在感染尚未被良好控制時，應(yīng)用更低起始劑量的糖皮質(zhì)激素能在一定程度上降低感染擴散的風(fēng)險。

綜上所述，除發(fā)熱外，COP和感染繼發(fā)OP臨床癥狀相似，不易區(qū)分，而明確病原學(xué)往往存在困難，需結(jié)合白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、C-反應(yīng)蛋白加以鑒別。感染繼發(fā)OP患者，應(yīng)用更低起始劑量的糖皮質(zhì)激素也能獲得和COP患者相似且良好的療效。