徐海峰

(固始縣人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 信陽 465200)

帕金森病是神經(jīng)系統(tǒng)病變的主要類型，是慢性病中的典型，患者需長期甚至是終身治療?；颊甙l(fā)病時可有肌肉僵直、動作協(xié)調(diào)性下降和靜止性震顫等表現(xiàn)，導(dǎo)致患者難以正常參與日常生活和社會交往，進而降低生活水平與工作質(zhì)量，也給患者所在家庭和整個社會帶來沉重負擔[1]。保守藥物方案在帕金森病的治療中較為常用，如鹽酸苯海索、吡貝地爾等，可對患者病情起到明顯的緩解與控制作用，進而降低疾病嚴重程度，促進治療效果的提升。但在疾病的治療僅使用一種藥物，見效慢，未能在短時間內(nèi)改善腦組織神經(jīng)功能，也未能有針對性地改善患者認知功能，為促進疾病治療效果的發(fā)揮，應(yīng)采取聯(lián)合用藥方式。為此，本院以收治的帕金森病患者為研究對象，將鹽酸苯海索+吡貝地爾的作用總結(jié)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究對象為固始縣人民醫(yī)院2016年2月至2018年2月收治的90例帕金森病患者，共研究2年。經(jīng)隨機數(shù)字表法分組處理。對照組45例，其中男23例，女22例；年齡48～80歲，平均(60.72±2.56)歲；發(fā)病時長2～10年，平均(6.21±1.18)年；疾病類型：20例原發(fā)性帕金森病，14例繼發(fā)性帕金森綜合征，11例帕金森疊加綜合征；帕金森癥病情分級表Hoehn-Yahr 分 級[2]：1期8例，2期12例，3期13例，4期8例、5期4例。觀察組男21例，女24例；年齡49～78歲，平均(60.81±2.42)歲；發(fā)病時長1～12年，平均(6.24±1.12)年；疾病類型：24例原發(fā)性帕金森病，12例繼發(fā)性帕金森綜合征，9例帕金森疊加綜合征；帕金森癥病情分級表Hoehn-Yahr分級：1期5例，2期13例，3期14例，4期7例、5期6例。本研究經(jīng)過醫(yī)學倫理委員會的批準，患者和家屬知情同意。組間基線數(shù)據(jù)一致，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

納入標準：(1)患者病情滿足《中國帕金森病的診斷標準(2016版)》[3]相關(guān)診斷標準，經(jīng)生化指標、CT、核磁共振檢查確診為帕金森病，伴隨不同程度麻痹、震顫和運動障礙；(2)年齡超過40歲；(3)病情滿足所用藥物適應(yīng)癥；(4)入組者主動參與，簽署相關(guān)協(xié)議；(5)資料完整，數(shù)據(jù)真實可靠。

排除標準：(1)重要臟器功能異于常人者；(2)合并兩種以上神經(jīng)系統(tǒng)病變者；(3)現(xiàn)行其他治療者；(4)認知水平有限，無法配合者；(5)中途失訪者。

1.2 方法

對照組所用藥物為泰舒達吡貝地爾緩釋片[生產(chǎn)廠家：施維雅(天津)制藥有限公司；批準文號：國藥 準 字H20090075；規(guī) 格：50 mg*3片]?？?服，初始 劑 量 為25 mg/次，2次/d，15 d后 將 給 藥 量 增 至50～75 mg/次，用藥2次/d。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用安坦鹽酸苯海索片(生產(chǎn)廠家：天津力生制藥股份有限公司；批準文號：國藥準字H12020224；規(guī)格：2 mg*100片)，起始劑量為4 mg/d，3次/d，15 d后將日用藥量增至8 mg，分三次使用。吡貝地爾用法用量與對照組一致。

兩組用藥時長均為6個月，觀察患者用藥情況，及時處理解決藥物不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標

1.3.1 兩組治療效果比較

依照帕金森癥狀評分[4]判定疾病治療效果，治療后評分下降幅度超過90%為顯效；治療后評分下降幅度介于50%～89%為有效；評分下降幅度不足50%為無效。治療有效率=1-(無效例數(shù)/總例數(shù))×100%。

1.3.2 兩組治療前后癥狀嚴重程度比較

參照統(tǒng)一帕金森病評分量表(UPDRS)[5]判定患者治療前后病情嚴重程度，量表包括17個項目，分為精神、情緒和行為以及日常活動兩個維度，采用0～4分五級評分法，兩個維度得分范圍依次為0～16分和0～18分，最終得分越高，證實患者病情越嚴重。

1.3.3 兩組認知功能比較

分別參照簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)和蒙特利爾認知評估量表(MoCA)判定認知功能[6]；MMSE在0～30分，≥27分提示患者無認知功能障礙，0～9分為輕度障礙，10～20分為中度障礙，21～26分為重度障礙，分數(shù)增加提示認知功能改善；MoCA中所含條目數(shù)為11個，總分為30分，26分以上(含26分)提示患者認知功能正常。

1.3.4 兩組用藥前后炎癥因子水平比較

于患者用藥前和用藥6個月后抽取空腹靜脈血3～5 mL，以3000 r/min的速度離心處理，使用多功能酶標儀測定腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6和白細胞介素-10水平，所用檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附試驗。

1.3.5 兩組用藥前后生活質(zhì)量比較

患者生活質(zhì)量判定依據(jù)為生活質(zhì)量綜合評定問卷(GQOLI-74)[7]，物質(zhì)生活為首項，最低16分，最高80分，后三項(軀體功能、社會功能和心理功能)均在20～100分，整個問卷得分區(qū)間為76～380分，得分越高提示生活質(zhì)量越好。

1.3.6 兩組藥物不良反應(yīng)比較

比較兩組出現(xiàn)惡心、食欲不振和腹脹的概率。

1.4 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)錄入SPSS 22.0后統(tǒng)一處理，無序分類資料(治療效果和并發(fā)癥)經(jīng)%表示，χ2檢驗，名義變量資料(癥狀評分、認知功能、炎癥因子和生活質(zhì)量)經(jīng)±s表示和t檢驗，P＜0.05證實差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療效果比較

觀察組治療有效率明顯高于對照組，組間對比差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療效果比較[n(%)]

2.2 兩組治療前后癥狀嚴重程度比較

患者用藥前疾病嚴重程度一致，數(shù)據(jù)對比差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，觀察組接受藥物治療后精神情緒和行為、日常生活和UPDRS評分均低于對照組，組間對比差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后癥狀嚴重程度比較(±s)單位：分

表2 兩組治療前后癥狀嚴重程度比較(±s)單位：分

組別 例數(shù) 精神、情緒和行為評分 日?；顒釉u分 UPDRS評分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 456.54±1.125.12±0.7820.26±2.4214.36±1.4826.80±3.5419.48±2.26觀察組 456.58±1.163.76±0.4220.24±2.407.28±1.1626.82±3.5611.04±1.58 t 0.16610.2980.03925.2570.02720.532 P 0.868 ＜0.0010.969 ＜0.0010.979 ＜0.001

2.3 兩組認知功能比較

患者接受藥物治療前，認知功能評分對比差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，觀察組治療后MMSE評分MoCA評分均高于對照組，組間對比差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組認知功能比較(±s)單位：分

表3 兩組認知功能比較(±s)單位：分

組別 例數(shù) MMSE評分 MoCA評分用藥前 用藥后 用藥前 用藥后對照組 4520.12±1.1825.18±1.1619.72±1.5624.78±1.18觀察組 4520.32±1.4427.12±1.2420.08±1.4826.98±1.54 t 0.7217.6641.1237.607 P 0.473 ＜0.0010.264 ＜0.001

2.4 兩組用藥前后炎癥因子水平比較

患者接受藥物治療前，各項炎癥因子水平差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，觀察組用藥后腫瘤壞死因子-α水平、白細胞介素-6水平低于對照組，白細胞介素-10水平高于對照組，組間對比差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組用藥前后炎癥因子水平比較(±s)

表4 兩組用藥前后炎癥因子水平比較(±s)

組別 例數(shù) 腫瘤壞死因子-α/(μg·mL-1) 白細胞介素-6/(pg·mL-1) 白細胞介素-10/(pg·mL-1)用藥前 用藥后 用藥前 用藥后 用藥前 用藥后對照組 452.96±0.542.12±0.42222.16±30.32190.78±22.2450.27±7.1866.21±6.54觀察組 452.98±0.481.64±0.27225.18±28.70169.21±20.1849.80±7.7274.12±8.16 t 0.1866.4490.4854.8180.2995.074 P 0.853 ＜0.0010.629 ＜0.0010.766 ＜0.001

2.5 兩組用藥前后生活質(zhì)量比較

患者接受藥物治療前，生活質(zhì)量各維度和總分對比差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，觀察組用藥后物質(zhì)生活、軀體功能、社會功能、心理功能、生活質(zhì)量評分均高于對照組，組間對比差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表5。

表5 兩組用藥前后生活質(zhì)量比較(±s)單位：分

表5 兩組用藥前后生活質(zhì)量比較(±s)單位：分

生活質(zhì)量評分 對照組(N=45)觀察組(N=45) t P 生活質(zhì)量評分 對照組(N=45)觀察組(N=45) t P物質(zhì)生活評分 心理功能評分用藥前 44.72±4.1845.12±4.360.4440.658 用藥前 44.32±4.2444.48±4.360.1760.860用藥后 50.12±3.5655.24±3.127.256 ＜0.001 用藥后 49.56±3.1854.12±4.325.702 ＜0.001軀體功能評分 生活質(zhì)量評分用藥前 45.18±3.3244.80±3.480.5300.597 用藥前 179.02±15.22179.36±15.840.1040.918用藥后 49.12±3.7253.40±4.185.131 ＜0.001 用藥后 198.40±14.00216.96±15.745.910 ＜0.001社會功能評分用藥前 44.80±3.4844.96±3.640.2130.832用藥后 49.60±3.5454.20±4.125.681 ＜0.001

2.6 兩組藥物不良反應(yīng)比較

觀察組用藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率為6.67%，低于對照組的22.22%，組間對比差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表6。

表6 兩組藥物不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討 論

帕金森病以中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡為病理改變，它以年齡超過60歲的老年人為主要發(fā)病對象，近些年來，人口老齡化進程加快，使得帕金森病發(fā)生風險日趨增長?，F(xiàn)階段，臨床相關(guān)工作者尚未歸納總結(jié)出此病確切發(fā)病機制，猜測帕金森病發(fā)生發(fā)展可能與家族遺傳、神經(jīng)系統(tǒng)病變和環(huán)境有關(guān)。有學者在研究中發(fā)現(xiàn)[8]，帕金森病患者多巴胺合成低于常人，抑制乙酰膽堿能力下降，進而刺激乙酰膽堿興奮性的發(fā)揮。目前臨床尚未研制出根治帕金森病的特效藥，主要是根據(jù)患者具體表現(xiàn)選擇合適的治療方案來緩解病情，控制疾病發(fā)展進程。救治不及時，不但會加重原有疾病的復(fù)雜性，增加后續(xù)治療工作難度，影響預(yù)后工作的開展。

藥物方案在該疾病的治療中較為常用，可對患者腦部缺失的多巴胺予以補充，在此基礎(chǔ)上改善患者受損多巴胺神經(jīng)傳導(dǎo)功能，進而改善臨床癥狀。吡貝地爾屬于2-嘧啶基衍生物，為緩釋型多巴胺受體激動劑，可對多巴胺受體產(chǎn)生抑制作用，進而作用于D2受體和D3受體，對多巴胺受體興奮性有刺激作用，利于多巴胺受體反應(yīng)性更好地發(fā)揮，可在此基礎(chǔ)上促進多巴胺及其受體水平的提升[9]。帕金森病患者用藥時，多采用口服用藥方式，可迅速發(fā)揮作用，順利穿透血腦屏障。獲得與多巴胺水平大體一致的作用，在此基礎(chǔ)上促進各項癥狀的緩解。帕金森患者黑質(zhì)和紋狀體多巴胺相關(guān)神經(jīng)元變性壞死，多巴胺能神經(jīng)元遞質(zhì)缺乏，影響其功能的發(fā)揮，該藥物中含有左旋多巴，對上述缺陷有彌補作用，可作為多巴胺的替代，對多巴胺細胞能神經(jīng)細胞有激活作用，對患者認知障礙和運動功能障礙[10]。鹽酸苯海索是中樞抗膽堿類藥物的一種，對膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)有理想的選擇性阻斷作用，基本不影響外周神經(jīng)，對帕金森病患者多巴胺和乙酰膽堿水平有著平衡作用，可直接性阻斷膽堿受體，可緩解乙酰膽堿所致不良反應(yīng)[11-12]。該藥物在治療過程中可發(fā)揮明顯的抗震顫作用，也對改善患者運動功能和神經(jīng)功能，緩解各項癥狀，控制病情發(fā)展。其作用機制體現(xiàn)在它可阻斷膽堿受體，對黑質(zhì)—紋狀體通路中乙酰膽堿功能的發(fā)揮有抑制作用。不僅如此，使用鹽酸苯海索，可對帕金森病患者焦慮、抑郁等負面情緒和多汗等繼發(fā)癥狀產(chǎn)生抑制作用?？捎糜诙喟桶肥荏w藥物、左旋多巴不耐者或是多巴胺受體阻斷劑導(dǎo)致的錐體外系反應(yīng)者的治療。

文中數(shù)據(jù)表明，觀察組疾病治療治療有效率高于對照組，相比于對照組，組間對比差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，所得結(jié)論提示鹽酸苯海索和吡貝地爾聯(lián)合使用治療帕金森病，可獲得比單一用藥方案更為理想的疾病治療效果。學者吳超君[13]對收治的帕金森患者實施鹽酸苯海索+吡貝地爾治療方式，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組治療有效率(92.00%)高于單一用藥組(78.00%)，與本文研究結(jié)論一致。文中對比兩組臨床癥狀嚴重性和不良反應(yīng)發(fā)生情況，數(shù)據(jù)顯示，觀察組UPDRS評分和出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的概率均低于對照組，組間對比差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，提示聯(lián)合用藥方案的實施可對患者病情起到明顯的緩解作用，也可為用藥安全提供保障。學者張艷華[14]在帕金森病患者的治療中予以鹽酸苯海索+吡貝地爾方案，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者UPDRS評分和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，組間對比差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。再次驗證了本文觀點。對上述結(jié)果產(chǎn)生原因進行分析，吡貝地爾為多巴胺能激動劑，對大腦黑質(zhì)紋狀體突觸后的D2受體及中腦皮質(zhì)有刺激作用，可產(chǎn)生多巴胺效應(yīng)，也可刺激大腦代謝，改善腦組織血液循環(huán)，對帕金森病患者認知或感覺功能障礙有改善作用；與鹽酸苯海索聯(lián)合使用，對紋狀體的膽堿能神經(jīng)通路有選擇性阻斷作用，使得腦組織內(nèi)乙酰膽堿和多巴胺維持相對平衡狀態(tài)，改善癥狀作用明顯；兩種藥物藥性平穩(wěn)，可在較長時間內(nèi)維持有效血藥濃度，患者用藥依從性好，既可保障治療效果，也減少藥物不良反應(yīng)，確?；颊甙踩盟?。

帕金森患者普遍存在認知功能障礙，以執(zhí)行功能和視空間損害為主，早期癥狀較輕，晚期可進一步發(fā)展，甚至可出現(xiàn)癡呆，其發(fā)生率隨患者年齡增長而上升；患者伴隨不同程度β淀粉樣蛋白和微管相關(guān)蛋白病理改變，腦脊液α-突觸核蛋白水平過高提示帕金森患者認知功能下降。文中對比結(jié)果顯示，觀察組MMSE評分和MoCA評分更高，主要是因為兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用，吡貝地爾對交感神經(jīng)肌張力有抑制作用，能夠在多巴胺受體上發(fā)揮作用，增加多巴胺受體反應(yīng)性，提高多巴胺水平；鹽酸苯海索發(fā)揮作用時，基本不影響外周組織，在抗震顫的同時可改善患者認知功能障礙。

炎癥因子與帕金森發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，膠質(zhì)細胞激活后可產(chǎn)生炎癥因子，破壞血腦屏障，損傷神經(jīng)元，反過來激活膠質(zhì)細胞，形成惡性循環(huán)。與正常人比較，帕金森患者血清腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6水平均處于較高水平，因此進行治療時，應(yīng)注意監(jiān)測炎癥因子水平變化情況。上述對比顯示，觀察組腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6水平更低，白細胞介素-10水平更高，可見鹽酸苯海索+吡貝地爾可激活多巴胺受體，對神經(jīng)元放電頻率有控制作用，進而抑制氧自由基釋放，減少促炎因子釋放，促進抗炎因子產(chǎn)生，維持促炎因子和抗炎因子間的平衡，在此基礎(chǔ)上保護神經(jīng)元，緩解機體炎癥狀態(tài)，降低炎癥因子水平。

為探討聯(lián)合用藥方案對患者預(yù)后的影響，結(jié)果顯示觀察組生活質(zhì)量各維度和總分明顯高于對照組，證實在吡貝地爾的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用鹽酸苯海索，可獲得比單一用藥方案更為理想的疾病治療效果，其中鹽酸苯海索可阻斷紋狀體膽堿神經(jīng)通路，與吡貝地爾聯(lián)合，對帕金森患者臨床癥狀有明顯的緩解作用，可保障藥物治療效果，在長期用藥過程中逐漸恢復(fù)患者認知功能和社會交往能力，提高生活質(zhì)量作用明顯。

需要注意的，本次研究中兩組樣本數(shù)量較少，患者疾病類型和病情程度間存在；此外受患者個人認知水平和對疾病重視程度的影響，用藥依從性可能存在差異，治療消效果或超出或是不及預(yù)期，研究結(jié)果可信度不高；在之后的研究中，應(yīng)進一步增加樣本數(shù)量，將患者根據(jù)疾病類型和病情程度分組深入探討聯(lián)合用藥方案的作用，同時注意監(jiān)測藥物不良反應(yīng)，以獲得更具應(yīng)用價值的研究結(jié)論，在此基礎(chǔ)上改善帕金森患者預(yù)后。

綜上所述，對帕金森病患者以鹽酸苯海索+吡貝地爾療法，可獲得理想的疾病治療效果，對患者癥狀有明顯的緩解作用，可改善認知功能與生活質(zhì)量，也可調(diào)節(jié)炎癥因子，防范藥物不良反應(yīng)作用明顯。