李云婷 李芬 邢柏

海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院急診科（?？?570311）

膿毒癥是一種潛在的致命疾病，由機(jī)體對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙[1]。盡管近年來隨著膿毒癥的防治意識(shí)和管理水平的提高，早期病死率較過去10年中有所下降，但越來越多的幸存者會(huì)并發(fā)重癥監(jiān)護(hù)病房獲得性衰弱（intensive care unit acquired weakness，ICUAW），發(fā)生率為26%～65%，并導(dǎo)致脫機(jī)延遲、ICU和住院時(shí)間延長(zhǎng)、醫(yī)療費(fèi)用增加以及生活質(zhì)量和長(zhǎng)期生存率降低[2-3]。ICUAW是一種由急危重疾病導(dǎo)致的急性神經(jīng)肌肉損傷，以四肢和呼吸肌無力為主要臨床特征[4]。由于目前對(duì)ICUAW的病理生理學(xué)機(jī)制和危險(xiǎn)因素尚未完全明確，造成對(duì)ICUAW缺乏有效的治療措施[5-6]。因此，積極探索ICUAW發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素以早期識(shí)別高危人群并給予積極個(gè)體化干預(yù)可能是降低ICUAW發(fā)生率的重要手段。接受機(jī)械通氣的老年膿毒癥患者在ICU中占有較高比例，并且可能是發(fā)生ICUAW的高危人群，但目前尚缺乏對(duì)該類患者并發(fā)ICUAW風(fēng)險(xiǎn)因素的相關(guān)研究。此外，至今臨床上仍缺乏有效的識(shí)別工具或敏感的血清生物標(biāo)志物以應(yīng)用于ICUAW發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的早期評(píng)估，也是目前研究的熱點(diǎn)之一[6]。改良版危重癥營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)（the modified NUTrition Risk in the Critically ill，mNUTRIC）評(píng)分涵蓋年齡、慢性合并癥情況、疾病嚴(yán)重程度、入住ICU前住院天數(shù)等指標(biāo)，能反映重癥患者病理生理學(xué)演變過程中炎癥反應(yīng)和器官損傷的嚴(yán)重程度，被廣泛應(yīng)用于評(píng)估ICU患者營養(yǎng)不良發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并與病情進(jìn)展和預(yù)后密切相關(guān)[7]。因此，mNUTRIC評(píng)分也可能是評(píng)估ICUAW發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的潛在工具，但目前尚缺乏相關(guān)研究。故本研究擬以機(jī)械通氣老年膿毒癥患者為研究對(duì)象，探討該類患者ICUAW的發(fā)生率和風(fēng)險(xiǎn)因素，同時(shí)探討入ICU時(shí)mNUTRIC評(píng)分對(duì)ICUAW的預(yù)測(cè)價(jià)值，旨在為臨床醫(yī)護(hù)人員早期識(shí)別ICUAW高危人群提供一種客觀工具。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象使用前瞻性觀察研究的方法，選擇2019年1月至2022年3月海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院ICU收治的機(jī)械通氣老年膿毒癥患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥ 65歲；（2）診斷符合2016年歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《膿毒癥和膿毒性休克定義的第三次國際共識(shí)（Sepsis-3.0）》中膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，即存在感染且序貫器官衰竭評(píng)估（sequential organ failure assessment，SOFA）評(píng)分≥2分[1]；（3）機(jī)械通氣時(shí)間≥ 48 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）自發(fā)病至進(jìn)入ICU時(shí)間≥24 h或ICU停留時(shí)間＜48 h；（2）伴有神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致肌肉無力的患者，包括顱腦腫瘤、腦梗死、腦出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、格林-巴利綜合征、顱腦創(chuàng)傷、脊髓損傷等疾??；（3）因其他原因?qū)е乱庾R(shí)障礙或長(zhǎng)期臥床的患者；（4）因下肢血栓、骨科手術(shù)、骨折等原因必須四肢固定牽引或制動(dòng)的患者；（5）長(zhǎng)期使用激素、免疫抑制劑等藥物或伴有慢性器官衰竭、血液病、惡性腫瘤等疾病終末期患者；（6）放棄治療、轉(zhuǎn)院或臨床資料不完整者。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核和批準(zhǔn)（審批號(hào)：LW2019829）；參與研究者和（或）家屬均被告知研究的目的與用途，并自愿簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)（1）一般指標(biāo)：包括年齡、性別分布、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index BMI）、基礎(chǔ)疾病并計(jì)算查爾森合并癥指數(shù)（charlson comorbidity index，CCI）評(píng)分、感染部位分布以及其他進(jìn)行SOFA評(píng)分和急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)價(jià)系統(tǒng)Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）評(píng)分所需要的生命體征和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（呼吸、心率、體溫、平均動(dòng)脈壓、血常規(guī)、血?dú)夥治?、肝腎功能等），并根據(jù)入ICU后24 h內(nèi)臨床指標(biāo)最差值計(jì)算SOFA評(píng)分和APACHEⅡ評(píng)分；（2）進(jìn)入ICU后24 h內(nèi)計(jì)算mNUTRIC評(píng)分，該評(píng)分共含有5個(gè)指標(biāo)，總分0～9分，包括年齡（＜50歲、50～ 74歲、≥ 75歲分別賦值0、1、2）、SOFA 評(píng)分（＜ 6分、6～ 9分、≥ 10分分別賦值0、1、2）、APACHEⅡ評(píng)分（＜15分、15～19分、20～27分、≥ 28分，分別賦值0、1、2、3）、合并癥（個(gè)數(shù)≤ 1、≥ 2，分別賦值0、1）、入ICU前住院時(shí)間（＜1 d、≥1 d，分別賦值0、1），mNUTRIC評(píng)分≥5分被認(rèn)為患者存在營養(yǎng)不良高風(fēng)險(xiǎn)[7-8]；（3）入ICU后24 h內(nèi)采取外周靜脈血檢測(cè)血清白蛋白（albumin，ALB）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）及血乳酸（lactate，Lac）水平；（4）所有納入患者入住ICU后均依據(jù)膿毒癥診療指南[1]給予規(guī)范治療，并記錄膿毒性休克發(fā)生率、是否連續(xù)腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）、機(jī)械通氣時(shí)間、是否約束制動(dòng)和ICUAW發(fā)生情況。

1.3 ICUAW評(píng)估方法入住ICU后每天采用醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)（medical research council，MRC）肌力評(píng)定量表對(duì)納入研究的患者進(jìn)行ICUAW評(píng)估，處于鎮(zhèn)靜狀態(tài)的患者通過減少或停用鎮(zhèn)靜藥物劑量使Richmond躁動(dòng)-鎮(zhèn)靜評(píng)分為-1～1分時(shí)進(jìn)行評(píng)估。ICUAW被定義為間隔24 h連續(xù)2次MRC＜48分，且排除其他神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病所致肌無力[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數(shù)Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素logistic回歸分析探討機(jī)械通氣老年膿毒癥患者并發(fā)ICUAW的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。應(yīng)用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)價(jià)mNUTRIC評(píng)分對(duì)機(jī)械通氣老年膿毒癥患者并發(fā)ICUAW的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 機(jī)械通氣老年膿毒癥患者ICUAW發(fā)生情況對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的320例機(jī)械通氣老年膿毒癥患者進(jìn)行隨訪，其中男202例，女118例，年齡65～88歲，平均（73.37±6.09）歲。98例患者發(fā)生ICUAW，發(fā)生率為30.63%，歸為ICUAW組；222例患者未發(fā)生ICUAW，歸為非ICUAW組。

2.2 ICUAW組和非ICUAW組間臨床資料比較兩組間性別分布、感染部位分布、CRRT比例、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和制動(dòng)比例以及血清PCT、CRP水平相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與非ICUAW組比較，ICUAW組患者的年齡、BMI、CCI評(píng)分、SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、mNUTRIC評(píng)分、膿毒性休克比例、機(jī)械通氣時(shí)間以及血清Lac水平增高或延長(zhǎng)，血清ALB水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 ICUAW組和非ICUAW組間臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between ICUAW group and non-ICUAW group M（P25，P75）

2.3 不同mNUTRIC評(píng)分危險(xiǎn)分層ICUAW發(fā)生率比較根據(jù)mNUTRIC評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)分為低危（0～4分）、高危（5～9分），機(jī)械通氣老年膿毒癥患者ICUAW發(fā)生率分別為6.28%（12/191）、66.67%（86/129），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=132.141，P＜0.001）。

2.4 機(jī)械通氣老年膿毒癥患者ICUAW影響因素的logistics回歸分析以機(jī)械通氣老年膿毒癥患者是否發(fā)生ICUAW為因變量，以單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，進(jìn)行多因素logistics回歸分析，結(jié)果顯示，合并膿毒性休克（OR=2.238，95%CI：1.099 ～ 4.555，P=0.026）、長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣（OR=1.131，95%CI：1.019 ～ 1.254，P=0.020）和mNUTRIC評(píng)分升高（OR=2.508，95%CI：1.968～3.196，P＜0.001）為機(jī)械通氣老年膿毒癥患者并發(fā)ICUAW的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 機(jī)械通氣老年膿毒癥患者ICUAW影響因素的logistics回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of influencing factors of ICUAW in elderly patients with sepsis undergoing mechanical ventilation

2.5 mNUTRIC評(píng)分對(duì)機(jī)械通氣老年膿毒癥患者ICUAW預(yù)測(cè)價(jià)值ROC曲線分析結(jié)果顯示，當(dāng)mNUTRIC評(píng)分為4分時(shí)，此時(shí)ROC曲線下面積（AUC）最大，AUC為0.870（95%CI：0.828 ～ 0.905），靈敏度為87.76%，特異度為80.63%。見圖1、表3。

表3 不同cut-off值mNUTRIC評(píng)分的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值Tab.3 Sensitivities，specificities，positive predictive values（PPV），and negative predictive values（NPV）at different cut-off values for the mNUTRIC score

3 討論

近年來，隨著膿毒癥診療的規(guī)范化和器官支持技術(shù)的進(jìn)步，該病的早期病死率明顯下降，但I(xiàn)CUAW的患病率卻逐漸上升并長(zhǎng)期存在，嚴(yán)重影響這類患者的生存質(zhì)量和遠(yuǎn)期預(yù)后，給家庭乃至社會(huì)帶來極大負(fù)擔(dān)[3-5]。邱昱等[10]在觀察機(jī)械通氣患者早期ICUAW發(fā)生率的研究中發(fā)現(xiàn)，ICUAW早期發(fā)生率為31.7%。在本研究中，機(jī)械通氣老年膿毒癥患者ICUAW的發(fā)生率為30.63%（98/320），與上述的研究結(jié)果基本一致。因此，ICUAW在機(jī)械通氣老年膿毒癥患者中具有較高發(fā)生率，也是目前ICU臨床工作中亟須解決的重大難題，應(yīng)引起醫(yī)護(hù)人員的高度重視[6]。雖然目前膿毒癥所致ICUAW的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，也缺乏有效的治療措施，但研究亦顯示ICUAW是一種動(dòng)態(tài)、可逆轉(zhuǎn)的病理生理改變，如能早期識(shí)別和干預(yù)可以有效延緩ICUAW的發(fā)展[11]。因此，探索機(jī)械通氣老年膿毒癥患者發(fā)生ICUAW的風(fēng)險(xiǎn)因素及早期預(yù)警評(píng)估工具，從而達(dá)到早期對(duì)其危險(xiǎn)因素進(jìn)行及時(shí)有效的干預(yù)，對(duì)降低該類患者ICUAW的發(fā)生率和改善長(zhǎng)期預(yù)后至關(guān)重要。

本研究對(duì)機(jī)械通氣老年膿毒癥患者發(fā)生ICUAW的各種可能風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，年齡、BMI、CCI評(píng)分、SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、mNUTRIC評(píng)分、膿毒性休克比例、機(jī)械通氣時(shí)間以及血清Lac和ALB水平在ICUAW組與非ICUAW組之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道中所提到的ICUAW風(fēng)險(xiǎn)因素基本相符[12-13]；進(jìn)一步多因素logistics回歸分析結(jié)果顯示，合并膿毒性休克、長(zhǎng)時(shí)間MV和mNUTRIC評(píng)分升高為機(jī)械通氣老年膿毒癥患者并發(fā)ICUAW的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。張嫻等[13]研究發(fā)現(xiàn)，膿毒性休克是ICUAW發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與本研究結(jié)果一致。究其原因可能與膿毒癥所致的全身炎癥反應(yīng)有關(guān)：一方面，炎癥反應(yīng)所釋放的細(xì)胞因子、趨化因子促進(jìn)蛋白水解酶反應(yīng)增強(qiáng)和分解代謝激素水平增加，導(dǎo)致肌肉纖維損傷[14]；另一方面，炎癥反應(yīng)通過激活泛素-蛋白酶體降解途徑增加肌肉蛋白質(zhì)水解，從而促進(jìn)肌肉萎縮和肌力下降；此外，炎癥反應(yīng)通過刺激活性氧和自由基的產(chǎn)生增多，造成肌肉組織細(xì)胞中的超微結(jié)構(gòu)破壞和線粒體功能受損，導(dǎo)致線粒體生成三磷酸腺苷的能力降低和肌細(xì)胞靜息電位異常，從而影響肌肉收縮功能[15]。膿毒性休克是膿毒癥最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，往往伴有更嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，可誘發(fā)大量促炎細(xì)胞因子的釋放和活性氧產(chǎn)量的增加，進(jìn)一步加重肌肉功能障礙[13]。因此，對(duì)膿毒癥患者應(yīng)盡早進(jìn)行干預(yù)治療，抑制炎癥風(fēng)暴，減少膿毒性休克的發(fā)生，從而降低ICUAW的發(fā)病率。既往研究[12]表明，機(jī)械通氣時(shí)間越長(zhǎng)患者越容易發(fā)生ICUAW，本研究也進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。由于呼吸機(jī)正壓通氣與正常呼吸運(yùn)動(dòng)機(jī)制相反，容易引起膈肌損傷和萎縮，并隨著機(jī)械通氣時(shí)間的延長(zhǎng)而進(jìn)行性加重；此外，機(jī)械通氣時(shí)間越長(zhǎng)意味著應(yīng)用更多的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物和更長(zhǎng)的制動(dòng)時(shí)間，這也是導(dǎo)致ICUAW的重要原因[16]。因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)通過采用低潮氣量的肺保護(hù)性通氣、保持適度吸氣努力、促進(jìn)人機(jī)協(xié)調(diào)等通氣策略以縮短機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間，這可能有助于降低ICUAW的發(fā)生率。

多項(xiàng)研究顯示，影響重癥患者發(fā)生ICUAW的危險(xiǎn)因素種類繁多[12-13]。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、膿毒性休克、高乳酸水平、營養(yǎng)不良、機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間是ICUAW發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。另一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，高齡、慢性合并癥數(shù)量與ICUAW發(fā)生獨(dú)立關(guān)聯(lián)[12]。此外，GOOSSENS等[17]研究表明病前肥胖被發(fā)現(xiàn)是一個(gè)獨(dú)立的保護(hù)因素，可以防止ICUAW的發(fā)生和肌肉萎縮。因此，ICUAW的發(fā)生是年齡、基礎(chǔ)健康狀態(tài)、病情嚴(yán)重程度等多種因素綜合作用的結(jié)果，患者的年齡越大，病前健康和營養(yǎng)狀況越差，疾病程度越嚴(yán)重，發(fā)生ICUAW的風(fēng)險(xiǎn)越大。mNUTRIC評(píng)分是ICU患者營養(yǎng)評(píng)估的推薦篩查工具，該評(píng)分根據(jù)5個(gè)變量計(jì)算得出，包括年齡、SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、慢性合并癥數(shù)量和入ICU前住院時(shí)間，從慢性狀態(tài)和急性狀態(tài)2個(gè)維度綜合評(píng)估和識(shí)別出重癥患者潛在的營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)[9]。鑒于mNUTRIC評(píng)分不僅反映患者基礎(chǔ)健康狀態(tài)，又反映器官功能障礙程度和疾病嚴(yán)重程度，包含了以上所述影響ICUAW發(fā)生的多種危險(xiǎn)因素，故推測(cè)其可能比單個(gè)預(yù)測(cè)因子更好地預(yù)測(cè)ICUAW發(fā)生。本研究結(jié)果也證實(shí)了mNUTRIC評(píng)分值升高是機(jī)械通氣老年膿毒癥患者ICUAW發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，mNUTRIC評(píng)分值越高，ICUAW發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)越高；而且mNUTRIC評(píng)分對(duì)ICUAW發(fā)生的預(yù)測(cè)效能較高，當(dāng)其評(píng)分為4分時(shí)，AUC為0.870（95%CI：0.828～0.905），靈敏度為87.76%，特異度為80.63%；提示mNUTRIC評(píng)分作為量化指標(biāo)能對(duì)機(jī)械通氣老年膿毒癥患者ICUAW發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)快速準(zhǔn)確分層，也具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，可作為ICUAW早期識(shí)別工具。王玲玲等[18]研究發(fā)現(xiàn)，mNUTRIC評(píng)分是老年膿毒癥患者進(jìn)展為慢重癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且其對(duì)老年膿毒癥患者慢重癥的發(fā)生具有較好預(yù)測(cè)價(jià)值，這與本研究結(jié)果類似。既往研究[19]表明，肌肉蛋白質(zhì)的消耗增加是膿毒癥患者發(fā)生ICUAW的一種關(guān)鍵環(huán)節(jié)，對(duì)營養(yǎng)不良高風(fēng)險(xiǎn)膿毒癥患者，通過早期腸內(nèi)營養(yǎng)治療以保證發(fā)病后1周內(nèi)熱量≥25 kcal/（kg·d）和蛋白質(zhì)≥1.2 g/（kg·d）將有助于減少膿毒癥患者的肌肉蛋白消耗，促進(jìn)腸功能恢復(fù)，減少繼發(fā)感染，從而降低ICUAW的發(fā)生率，但對(duì)營養(yǎng)不良低風(fēng)險(xiǎn)膿毒癥患者無影響。WANG等[20]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)mNUTRIC評(píng)分≥5分的營養(yǎng)不良高風(fēng)險(xiǎn)危重患者進(jìn)行早期空腸喂養(yǎng)可以提高熱量和蛋白質(zhì)的攝取率，并降低30、60、90 d病死率。此外，ZHANG等[21]研究也顯示，與mNUTRIC評(píng)分＜5分的COVID-19危重患者相比，mNUTRIC評(píng)分≥5分的患者不僅具有更高的休克、心肌損傷、繼發(fā)感染、急性呼吸窘迫綜合征等急性并發(fā)癥發(fā)生率，而且病死率也更高。以上所述，不僅驗(yàn)證了美國危重病醫(yī)學(xué)會(huì)和腸外和腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會(huì)推薦應(yīng)用mNUTRIC評(píng)分評(píng)估重癥患者的營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)的有效性，也說明應(yīng)用mNUTRIC評(píng)分可以預(yù)測(cè)機(jī)械通氣老年膿毒癥患者ICUAW發(fā)生的潛在原因。

綜上所述，合并膿毒性休克、長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣與mNUTRIC評(píng)分值升高是機(jī)械通氣老年膿毒癥患者并發(fā)ICUAW的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；入ICU時(shí)mNUTRIC評(píng)分能準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)機(jī)械通氣老年膿毒癥患者并發(fā)ICUAW，具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，有助于臨床醫(yī)護(hù)人員早期對(duì)機(jī)械通氣老年膿毒癥患者發(fā)生ICUAW進(jìn)行危險(xiǎn)分層及預(yù)測(cè)評(píng)價(jià)。但本研究尚存在一些不足之處：首先，本研究為單中心研究，樣本量小，且排除了部分病例，因此不排除由于存在選擇偏倚而影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性；其次，本研究?jī)H關(guān)注入ICU時(shí)首次mNUTRIC評(píng)分，未動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)其變化，不能排除治療因素的影響。因此，mNUTRIC評(píng)分與ICUAW的關(guān)聯(lián)尚需要多中心、更大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。