楊艷妮, 趙子葳, 李新華

(1.山西醫(yī)科大學第九臨床醫(yī)學院 皮膚科, 山西 太原, 030009;2.山西醫(yī)科大學 公共衛(wèi)生學院, 山西 太原, 030001)

銀屑病是常見的慢性皮膚病[1], 不僅會導致患者生活能力降低，而且患者大多存在精神障礙、抑郁等心理問題[2]。銀屑病病因復雜，主要包括遺傳、環(huán)境和行為因素等，其發(fā)病機制主要為免疫細胞功能紊亂、角質形成細胞(KC)增殖分化失調等。相應的組織病理學特征為表皮增生、真皮炎癥細胞浸潤、新生血管生成和角質層中性粒細胞聚集(Munro′s微膿腫)[3]。目前關于銀屑病的發(fā)病機制仍需要持續(xù)探索。

絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族是將細胞外信號傳遞至細胞核內的一組絲氨酸-蘇氨酸激酶，主要參與細胞增殖、凋亡、分化和免疫應答[4]。這一途徑被不同細胞外信號激活，如細胞因子、神經遞質、細胞應激、miRNA等[5], 接下來通過依次磷酸化將上游信號傳遞至下游應答分子調節(jié)各種細胞活動。MAPK信號通路由細胞外信號調節(jié)激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、P38絲裂原活化蛋白激酶(P38 MAPK)、ERK5等4條亞通路組成。MAPK信號通路相關蛋白(ERK、JNK、P38)在銀屑病中高表達，且分布部位有所改變。磷酸化的ERK在銀屑病皮損基底層和棘層細胞內高表達，且主要表達于胞核中; 而銀屑病非皮損區(qū)和正常人皮膚只表達于基底層細胞的胞漿內[6]。銀屑病皮損KC核中JNK的表達增加[7]。FUNDING A T等[8]研究發(fā)現, P38在銀屑病皮損棘層及顆粒層的胞核內表達，在患者非皮損及正常人的表皮中僅在顆粒層胞漿中表達。MAPK信號通路在銀屑病組織病理形成過程中有著舉足輕重的作用，目前ERK5作用尚不明了，以下對ERK、JNK、P38等3條MAPK的分支通路在銀屑病中的作用進行論述。

1 角質形成細胞的增殖、分化與凋亡

1.1 ERK信號通路

ERK信號通路與銀屑病KC異常生物學行為有密切關系。首先，在尋常型銀屑病的發(fā)展過程中，多種因素可以激活ERK通路。有研究[9-10]表明皮損中低表達的miRNA與靶基因結合可以激活ERK通路，如miR-876-5p與血管生成素-1(Ang-1)靶向結合、miR-215-5p靶向調控DYRK1A。銀屑病中高表達的LncRNA RP6-65G23.1和抗癌素M均可以激活ERK通路[11-12], 從而促進KC增殖且抑制凋亡。此外, ERK通路激活后，還可以促進KC分化。研究[13-14]發(fā)現銀屑病中過表達Lin28a可下調miR-let-7的表達水平, miR-let-7b通過靶向IL-6介導的ERK信號通路使分化標記物K10蛋白表達增加，從而使KC分化受損。

其他研究[15-17]發(fā)現，銀屑病中ERK通道激活后，皮損中ETS癌基因家族成員1(ELK-1)、FOS樣蛋白抗原1、c-jun、AP-1、細胞周期蛋白D1(cyclin D1)的表達升高，促進KC的增殖。磷酸化ERK激活核內E26轉化特異性轉錄因子(ETS)，其結構域包含ELK1、ELK3和ELK4蛋白。一方面ETS蛋白作為一組進化相關的DNA結合轉錄因子，通過與特定的啟動子和增強子結合促進基因表達[18]。另一方面ETS磷酸化可誘導編碼轉錄因子的JUN和FOS家族，兩者不僅形成不同的AP-1二聚體識別基因上游的應答元件促進KC增殖; 同時JUN和FOS家族又可促進cyclin D1表達，驅動KC從G1期向S期過渡[19]。此外, ERK通路激活后，凋亡標志物Bax、Livin表達降低，抗凋亡標志物Bcl2表達升高，促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白比例失衡，抑制KC的程序化凋亡[20]。

1.2 JNK信號通路

銀屑病中JNK通路被激活，進而誘導KC異常增殖與分化。WANG Y等[21]研究表明在銀屑病KC中miR-320b下調，靶向sox9、AKT3, 正向調控SAPK/JNK信號通路，從而促進KC增殖。研究[22]表明銀屑病中IL-22通過激活JNK信號通路降低縫隙連接細胞間通訊和Cx43的表達，促進KC增殖。RIZALDY D等[23]發(fā)現銀屑病患者Th2細胞因子(IL-4、IL-13和IL-31)和Th17細胞因子(IL-17A和IL-22)可通過激活JNK信號通路刺激KC中纖毛生成和IFT88活性增加，損害KC分化。

1.3 其他

銀屑病中的某些細胞外因子可同時激活多條通路而影響KC。JIANG M等[24]研究發(fā)現血管內皮生長因子(VEGF)在銀屑病患者中顯著升高，激活ERK和P38通路，上調K6、K16和K17, 從而促進KC增殖和遷移。ERK通路激活后，降低K1和K10使KC不完全分化。IL-22可以使JNK、ERK和P38的磷酸化水平增加，從而誘導KC增殖[25]。

2 免疫炎癥反應

2.1 ERK與JNK信號通路

在銀屑病中, IL-17和IL-23的分泌是協(xié)調局部組織炎癥的關鍵介質[3]。CHEN H L等[26]研究發(fā)現銀屑病皮損中半乳糖凝集素-7(Galectin-7)降低。Galectin-7通過KC中的miR-146a/ERK通路減弱IL-17A和IL-17A誘導的IL-6和IL-8的產生。有研究[27]表明在銀屑病中，f富含半胱氨酸血管生成誘導因子61(CYR61/CCN1)表達增加，激活JNK/AP-1通路，誘導KC產生CCL20, CCL20作用于CCR6, IL-17表達增加。另外NOVOSZEL P等[17]發(fā)現樹突狀細胞(DC)中c-Jun/AP-1是DC誘導toll樣受體7(TLR7)免疫應答的核心驅動因子, TLR7可以激活c-Jun/AP-1, 從而正向調控CCL2和IL-23的表達，促進銀屑病皮膚炎癥。

2.2 P38信號通路

在銀屑病的發(fā)展過程中, P38 MAPK信號通路被炎癥介質激活同時可以誘導炎癥介質的表達。① 皮膚中P38 MAPK的激活參與了IL-17依賴的銀屑病發(fā)病機制。研究[28-29]表明IL-17A通過激活P38 MAPK促進IL-19、IL-20、IL-36γ的產生; IL-17A、IL-17F通過激活P38MAPK信號通路, IκBζ(NFKBIZ基因編碼)表達升高，而IκBζ是銀屑病相關基因CCL20、β-防御素(DEFB4)、IL-8、殼多糖酶3樣蛋白1(CHI3L1)的關鍵調控因子[30-31]。朗格漢斯細胞中P38激活后，通過增加IL-23和IL-6特異性地促進IL-17的產生[32]。② TNF-α也參與了P38 MAPK的激活。P38蛋白酶的激活介導TNF-α誘導的EGFR磷酸化, p-EGFR可以激活ERK通路，從而誘導TSLP的產生[33]。TNF-α誘導蛋白(TNFAIP)家族是由TNF-α誘導產生的一組蛋白質，主要參與免疫穩(wěn)態(tài)的調節(jié)過程，銀屑病中TNFAIP3下調與P38活化相關[34]。③ P38通路的激活也與KC中其他因子有關。KC外泌體激活P38通路促使中性粒細胞產生IL-6、IL-8和TNF-α[35]?？咕鞍譙100A7已被發(fā)現在銀屑病皮損中高表達，隨后激活P38 MAPK通路，誘導KC中成熟IL-1α表達[36]。CYR61/CCN1通過激活P38信號通路促進銀屑病KC中IL-1β、CCL20的產生[27, 37]。

3 血管增生

新生血管增多作為銀屑病的病理特征之一，主要與銀屑病血漿和皮損組織中增多的血管生成因子水平升高有關，如VEGF、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、Ang-1、Ang-2[38]。XUE Y D等[39]研究發(fā)現銀屑病皮膚組織中miR-205-5p的表達水平降低，在體內外的研究發(fā)現其靶向Ang-2、VEGF, 激活P38和ERK信號通路，促進表皮增生和血管生成。

4 Munro′s微膿腫形成

WU P等[40]研究表明銀屑病患者皮損中IL-8顯著升高, IL-8作為中性粒細胞的趨化劑，可以趨化中性粒細胞進入角質層，進而形成Munro′s微膿腫[41-42]。研究[40]發(fā)現銀屑病中有多種途徑可以促進IL-8的增加，如CYR61/CCN1通過JNK/NF-κb通路促進KC產生IL-8; 半乳糖凝集素-3(Galectin-3)在銀屑病皮損中表達降低，通過JNK通路高表達IL-8[41]; IL-17E刺激巨噬細胞后，激活P38通路，產生IL-8[42]。

綜上所述, MAPK信號通路與尋常型銀屑病有著千絲萬縷的聯系。首先miRNA、細胞因子、半乳糖凝集素等可以激活MAPK信號通路，而MAPK信號通路的激活可誘導銀屑病KC異常增殖分化、促進免疫應答、新生血管以及Munro′s微膿腫的形成。MAPK信號通路作為銀屑病發(fā)病機制的交叉點，在治療方面針對其靶點的抑制劑呼之欲出。目前大量試驗證明抑制MAPK通路可以顯著改善銀屑病的癥狀。ERK抑制劑JS1287能夠降低咪喹莫特誘導的小鼠表皮厚度，減輕其表皮充血水腫和炎癥細胞浸潤[43]。P38抑制劑BIRB796局部治療可能會防止銀屑病皮膚的進一步發(fā)展, P38抑制劑ATI-450現在處于銀屑病的臨床前研究階段[44]。在現階段基礎上仍需大量的臨床前期研究及臨床研究，以提高對MAPK通路抑制劑的認知，完善MAPK信號通道在銀屑病治療中的作用，為臨床治療提供新的思路。