張哲源，劉怡文，付 臻，代寧濤，楊海軍，李軍擴，孫 蔚，郭藝博，梁夢夏，張 寧，孔金玉，周福有

食管癌是常見的消化道惡性腫瘤，發(fā)病率與死亡率極高。隨著診療技術醫(yī)學的不斷進步，食管癌的治療效果明顯好轉，但預后仍很差[1]。因此，尋找精準的早期指標、有效的預防措施及靶向治療方法，非常重要。

自19世紀以來，人們一直認為癌癥和慢性炎癥之間既有相似性，又有關聯(lián)性[2]。近年大量的研究表明，炎癥是導致腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素[3-5]。炎癥是人體對有害刺激物的免疫防御機制，它可以減輕感染、清除損傷細胞、啟動組織修復[6]。持續(xù)性炎癥刺激和免疫細胞激活會導致長期重復的組織破壞和再生，造成慢性炎癥[7]。由于分子生物學的進步和轉基因小鼠技術的發(fā)展，炎癥在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉移過程中的分子和細胞機制慢慢被揭示，包括各種免疫細胞的功能以及由多種細胞因子、趨化因子和生長因子協(xié)調構建的復雜信號通路[8-10]。此外，以高通量測序技術(next-generation sequencing,NGS)和單細胞測序技術為代表的新技術的興起，進一步完善了癌癥與炎癥領域的理論框架[11-12]。炎癥是大多數惡性腫瘤的重要致病因素，了解炎癥與腫瘤進展的分子機制對于抗癌治療策略的制定與發(fā)展至關重要。

本文就腫瘤相關炎癥的機制及炎癥在食管癌中的作用予以綜述，以期為食管癌治療提供理論基礎。

1 腫瘤炎癥微環(huán)境中的細胞類型

腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment,TME)由異質細胞群組成，其中包括癌細胞、免疫細胞和基質細胞(如成纖維細胞和內皮細胞)[13-14]。這些細胞具有高度可塑性，可不斷改變自身表型和功能，通過直接的細胞—細胞接觸或可溶性因子(如細胞因子、趨化因子和生長因子)之間的動態(tài)串擾形成維護腫瘤發(fā)展的炎癥微環(huán)境[15]。

1.1 髓系細胞

腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophages,TAMs)是TME中最常見的免疫細胞亞群之一，其作為炎性細胞因子的來源，在腫瘤相關炎癥中發(fā)揮著不可或缺的作用[16]。該細胞群受環(huán)境信號調節(jié)極化為M1和M2兩種亞型。M1型巨噬細胞是TME中促腫瘤炎性細胞因子的主要來源，具有促炎表型和細胞毒活性，其特征是產生炎性細胞因子，如IL-1、IL-6、IL-12、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、活性氧(reactive oxygen species,ROS)和一氧化氮(NO)。相比之下，M2型巨噬細胞在抑制炎癥反應中發(fā)揮關鍵作用，其特征是：①表達IL-10、轉化生長因子-β、前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)和精氨酸酶-1，參與免疫抑制反應；②表達IL-8、血管內皮生長因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGF-A)和基質金屬蛋白酶9(matrix metalloprotease 9,MMP-9)等，調控血管生成；③表達胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)和雙調蛋白等，參與細胞增殖和組織修復[17]。

在TME中，腫瘤源性因子可誘導巨噬細胞M2樣極化，大多數TAMs也被歸類于M2亞型，參與促進腫瘤生長和血管生成。近年研究顯示，腫瘤誘導巨噬細胞釋放的嘧啶核苷酸增強了癌細胞對吉西他濱的耐藥性，這表明了TAMs的新作用[18]。

腫瘤相關中性粒細胞(tumor-associated neutrophils,TANs)是急性炎癥的核心，也參與了腫瘤相關的慢性炎癥。在大多數人類上皮性腫瘤中，中性粒細胞與淋巴細胞的高比值與低生存率相關，且腫瘤患者中性粒細胞增高有助于腫瘤細胞的轉移[19]。近年研究表明，荷瘤動物和腫瘤患者體內中性粒細胞的大量富集可通過抑制有效的抗腫瘤免疫應答，從而促進轉移灶的形成，協(xié)助腫瘤惡性增殖。這些中性粒細胞被稱作多形核髓源性抑制細胞(polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cells,PMN-MDSCs)，腫瘤患者瘤體內MDSCs的大量富集可作為預后不良和抗腫瘤治療無效的指標[20]。除了PMN-MDSCs外，在荷瘤動物體內還發(fā)現了另一種形態(tài)類似于單核細胞的MDSCs亞型(monocytic MDSCs,M-MDSCs)。有研究表明M-MDSCs可分化為促腫瘤巨噬細胞，其特征是表達S100A9[21]。

樹突狀細胞(dendritic cells,DC)是TME內罕見的免疫細胞群，但已被大量研究證實是最有效的抗原提呈細胞，能夠誘導腫瘤特異性T細胞反應[22]。然而，這種抗腫瘤功能往往在TME的背景下受損，并且被極化為促腫瘤表型。

1.2 淋巴細胞

T淋巴細胞是一種浸潤于TME的免疫細胞群。根據T細胞受體的表達將T淋巴細胞分為αβ T細胞和γδ T細胞兩大類。大多數T細胞是αβ T細胞，進一步可分為CD8+細胞毒性T細胞和CD4+輔助T細胞(Th)，其中包括Th1、Th2、Th9、Th17、Th22、Tfh和調節(jié)性T(Treg)細胞。CD8+T細胞和Th1細胞是抗腫瘤免疫的核心細胞，可破壞腫瘤細胞。而在腸道腫瘤發(fā)生過程中，Th17和Th22細胞可分別作為促腫瘤細胞因子IL-17和IL-22的重要來源，從而協(xié)助腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視。Treg細胞是一種免疫抑制性T細胞亞群，可抑制有效的抗腫瘤反應并促進腫瘤進展。然而，在TME中，Treg細胞也可轉化為類似于Th17和Th22的促腫瘤炎癥表型[23]。

固有淋巴細胞(ILCs)是一種新型的固有淋巴細胞群，可調節(jié)組織穩(wěn)態(tài)、炎性反應、腫瘤發(fā)生和腫瘤監(jiān)測。ILCs分為3組：自然殺傷細胞(natural killer,NK)和ILC1s為第1組ILCs；ILC2s為第2組ILCs；淋巴組織誘導細胞(lymphoid tissue-inducer,LTi)和ILC3s為第3組ILCs。第1組ILCs主要具有抗腫瘤性，而第2組和第3組ILCs大多被認為具有促腫瘤性[24]。盡管NK細胞在腫瘤中的作用已得到公認，但對腫瘤中其他ILCs亞群的研究依然有限，它們在炎癥誘導的腫瘤發(fā)生、轉移以及抗腫瘤免疫中的作用仍需進一步深入探討。

1.3 腫瘤內皮細胞

腫瘤內皮細胞(tumor endothelial cells,TECs)是指排列在腫瘤血管上的細胞，它通過提供營養(yǎng)和氧氣來支持腫瘤的發(fā)展，并作為腫瘤細胞擴散的通道。持續(xù)的新血管生成是腫瘤的標志之一，缺氧是腫瘤血管生成的主要觸發(fā)因素，缺氧誘導因子1(hypoxia-inducible factor 1,HIF-1)是這一過程中的關鍵調節(jié)因子，TAMs通過產生促血管生成因子(如VEGF-A)來響應缺氧信號，從而在腫瘤血管生成中發(fā)揮重要作用[25]。腫瘤細胞和TECs通過炎癥介質的相互作用可以調節(jié)轉移性腫瘤細胞的內滲和外滲。

1.4 腫瘤相關成纖維細胞

腫瘤相關成纖維細胞(cancer-associated fibroblasts,CAFs)是實體腫瘤微環(huán)境中最重要的基質細胞[13]。大量研究已證實CAFs可通過多種機制促進腫瘤生長：①通過分泌生長因子直接刺激腫瘤細胞增殖；②通過誘導血管生成和重塑細胞外基質(ECM)促進腫瘤細胞侵襲；③通過分泌細胞因子和趨化因子介導TME內免疫細胞的招募和功能調節(jié)，從而誘導促腫瘤炎癥[26]。例如，CAFs中NLRP3炎癥小體的激活和IL-1β的分泌促進了乳腺癌的惡性進展和肺轉移[27]。相反，促炎細胞因子TNF、IL-1α和IL-1β可誘導CAFs細胞衰老，在衰老的CAFs中，通過EZH2下調介導的H3K27me3去甲基化，使IL-6高表達，增強了胃癌的腹膜擴散。同時，高表達的促炎細胞因子與胃癌患者的不良預后顯著相關[28]。

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2 炎癥誘導腫瘤的發(fā)生和轉移

持續(xù)感染病毒或腸道微生物等致癌刺激物，往往會激活炎癥信號，導致促腫瘤的慢性炎癥，影響腫瘤的發(fā)生、進展和轉移[4]。炎癥細胞通常是各種促腫瘤炎癥介質的重要來源，包括ROS、TNF、IL-1和IL-6等細胞因子，以及直接或間接支持腫瘤發(fā)生發(fā)展的生長因子。腫瘤細胞也有助于增強這種炎性循環(huán)。腫瘤相關基因的失調可引起趨化因子和細胞因子的過度產生，進一步招募和激活各種免疫細胞。

腫瘤發(fā)生的條件，是在正常細胞中積累腫瘤相關基因的突變、表觀遺傳學改變或兩者兼具，而炎癥微環(huán)境在很大程度上促成了這一過程[29]?；罨难装Y細胞(如巨噬細胞和中性粒細胞)是ROS和活性氮中間體(reactive nitrogen intermediates,RNIs)的主要來源，可導致DNA損傷和基因組不穩(wěn)定。研究表明，來源于髓系細胞的ROS在上皮細胞中可觸發(fā)全基因組突變并刺激其惡變。炎癥細胞釋放的細胞因子也可通過提高癌前細胞內的ROS和RNI來促進其突變。這種炎癥誘導的突變存在于幾個重要的腫瘤相關基因，如錯配修復(MMR)反應基因和腫瘤抑制基因TP53。慢性炎癥還可以導致染色體不穩(wěn)定和表觀遺傳機制的失調(如DNA和組蛋白修飾酶、microRNA和LncRNA)，從而導致腫瘤的發(fā)生[30]。

基因組DNA損傷可引發(fā)炎癥。致癌物引起的遺傳毒性應激可導致DNA損傷，誘發(fā)炎癥介導的皮膚癌[31]。近年來有學者發(fā)現大腸桿菌可引起宿主細胞DNA烷基化，有助于結腸癌的發(fā)生[32]。

在腫瘤惡性進展過程中，腫瘤細胞易發(fā)生轉移，導致其無法控制并威脅生命。上皮-間質轉化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)是此階段的標志之一，通過EMT，上皮腫瘤細胞獲得間質特性，細胞運動和遷移活性增強。EMT不僅可促進組織損傷后的組織愈合和組織纖維化，也可促進腫瘤進展和遠處轉移[33]。TNF、IL-1β、IL-6、IL-11和IL-8等多種炎癥介質均是EMT的有效誘導因子。

腫瘤間質的重塑是腫瘤細胞有效遷移和侵襲的必要條件，炎癥反應也參與了這一過程。例如，TAMs通過產生基質金屬蛋白酶(matrix Metalloproteinases,MMPs)破壞細胞黏附和細胞外基質，從而促進腫瘤細胞轉移[34]。此外，腫瘤細胞向特定遠端器官轉移是由TME內形成的趨化因子梯度所引導的，并被趨化因子受體感應，其方式與白細胞轉移類似[35]。某些在TME中較為富集的促炎細胞因子(如TNF和IL-1β)，可誘導趨化因子的表達，如CXCL1(角質細胞源性趨化因子)、CXCL5、CXCL8(IL-8)、CCL2(MCP-1)和CCL5(RANTES)[36]。

腫瘤細胞通過淋巴管和血管轉移[35]。激活的巨噬細胞是血管生成和淋巴管生成刺激因子的來源。一旦腫瘤細胞進入血液循環(huán)，免疫細胞釋放的炎性介質就會支持其在靶器官中存活和定植。研究表明，暴露于煙草煙霧或脂多糖( lipopolysaccharide,LPS)下所引起的持續(xù)實驗性肺部炎癥，以及伴隨形成的中性粒細胞胞外殺菌網絡(neutrophil extracellular traps,NETs)，可以將小鼠處于休眠狀態(tài)的腫瘤細胞轉化為侵襲性生長的轉移瘤[37]。

3 腫瘤促炎信號

細胞因子、趨化因子和生長因子在TME炎癥環(huán)境的形成中起主導作用，并通過直接作用于腫瘤細胞或間接調節(jié)TME的其他成分來促進腫瘤進展[13]。多個信號分子和轉錄因子所協(xié)調的復雜信號網絡決定了不同炎癥介質的產生和功能，其中，核因子-κB(NF-κB)軸、Janus激酶(Janus kinase,JAK)-信號轉導和轉錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)軸、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)—激活蛋白-1(activator protein-1,AP-1)軸起主導作用[38-40]。

STAT3最初被認為是IL-6活化的肝細胞中的DNA結合蛋白。目前，多項研究顯示，TME內腫瘤細胞和非腫瘤細胞中均存在STAT3的過度激活，也有研究表明STAT3高表達與患者的不良預后密切相關[39]。STAT3的激活主要由IL-6家族細胞因子(IL-6、IL-11、LIF和抑瘤素M)、IL-22、IL-23和各種生長因子[如，表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)和血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor,PDGF)]通過其同源受體激活，隨后被JAK磷酸化，使STAT3與目標序列結合以啟動轉錄[39]。

AP-1是一種由Jun和Fos組成的二聚體DNA結合轉錄因子，其作用于MAPK信號的下游[40]。與NF-κB類似，MAPK-AP-1軸在炎性細胞因子(TNF和IL-1)和PRRs受體的下游被激活，誘導一系列靶基因的表達。

NF-κB、STAT3和AP-1通過串擾和協(xié)同作用來調控維持腫瘤促炎基因的表達。除此之外，三者也可與其他轉錄因子和信號轉導通路相互作用，如p53、HIF-1α和WNT-β-catenin[42]。在胃腸道腫瘤中，IL-6家族細胞因子除了可調控JAK-STAT3通路外，還可通過其共同的受體糖蛋白130(gp130)/IL6ST，激活下游控制組織生長再生的轉錄調節(jié)因子YAP和Notch[43]。

4 炎癥在食管癌中的作用

95%以上的食管癌為食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)和食管腺癌(esophageal adenocarcinoma,EAC)。亞洲和非洲部分地區(qū)主要為ESCC，歐洲和美洲主要為EAC[44]。

ESCC的危險因素有很多，包括常飲熱飲、營養(yǎng)不良、慢性感染、遺傳因素等，但主要危險因素仍是吸煙和飲酒，而兩者都與炎癥密切相關[45]。乙醛是乙醇的第一種代謝產物，為一種已知的局部致癌物，且為煙草煙霧的組成成分之一。與單獨飲酒相比，飲酒期間主動吸煙會增加人體內的乙醛含量[46]。食管上皮內瘤變(esophageal intraepithelial neoplasia,IEN)是ESCC的癌前病變，易伴有長期持續(xù)性慢性炎癥，其發(fā)展為ESCC的風險顯著增加[47]。IEN細胞和ESCC細胞具有相似的基因組不穩(wěn)定性標志物——載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽樣蛋白(apolipoprotein B messenger RNA editing enzyme,catalytic polypeptide-like,APOBEC)，它可引起DNA損傷。在IEN中也檢測到γH2AX的高表達，證實了DNA損傷是食管癌變的重要突變模式[48-49]。ESCC的早期階段和進展過程中均存在DNA損傷修復和細胞周期調控缺陷，這些缺陷可能引起了ESCC的惡性進展[48]。TP53和CDKN2A被確定為ESCC的早期突變驅動基因，CCND1和SOX2的擴增以及NOTCH1的突變是ESCC常見的基因突變[50]。ESCC細胞可分泌IL-6和其他促炎細胞因子(如IL-8和LIF)，它們通過激活STAT3和YAP信號通路參與腫瘤進展和免疫逃避[51]。

EAC的主要危險因素是胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)。GERD是反流性食管炎的主要原因，當胃液中的胃酸、膽汁酸和其他有害物質倒流入食管中時就會發(fā)生反流性食管炎[52]。Barrett上皮是一種鱗狀上皮化生為柱狀上皮，其起源于GERD，可發(fā)展為EAC和食管神經內分泌癌[53]。研究表明，長期暴露于膽汁酸后，NF-κB的過度表達可促進Barrett食管的癌變，且該癌變過程可能是由生成具有誘導基因突變的N-亞硝基膽汁酸啟動，并由持續(xù)的慢性炎癥推動[54]。

在胃腸道腫瘤中，食管癌的腫瘤突變負荷相對較高，由此推測其對免疫檢查點抑制劑(ICIs)的反應也相對較高，且相關研究已證實了免疫治療在食管癌晚期和局限性食管癌中的潛力[55]。

5 結論和展望

綜上所述，多項研究陸續(xù)揭示了炎癥促進腫瘤發(fā)生和轉移的分子機制。一些機制是普遍存在的，一些機制是某些腫瘤所特有的。但都表明了，慢性炎癥和促炎信號通路是預防和治療癌癥的有效靶點。慢性炎癥可通過誘導DNA損傷修復和細胞周期缺陷促進食管癌發(fā)生。同時，食管癌細胞可分泌促炎因子，激活NF-κB、STAT3、YAP等多種信號通路參與腫瘤惡性進展和免疫逃避。具體而言，促炎細胞因子、炎癥相關激酶和炎癥相關轉錄因子是食管癌潛在的治療靶點。然而，長期抑制炎癥和炎癥相關分子會引起免疫抑制，從而增加感染的風險，且會抑制組織修復和再生以及抗腫瘤免疫。因此，識別與食管癌相關的炎癥以及某些炎癥特有的關鍵因子，并靶向針對這些因子，以避免副作用，至關重要。為實現這一目標，仍需對炎癥和食管癌進行更深入的研究。