馬嘉翼 謝 涵 劉慶祝 王若凡 季濤云, 蔡立新 姜玉武, 吳 曄,

迷走神經(jīng)刺激(VNS)是一種將電極埋藏于胸壁下，以間斷脈沖信號刺激迷走神經(jīng)傳入支的神經(jīng)調(diào)控方式。經(jīng)過30年左右的臨床實踐，VNS治療DRE的療效和安全性在成人和>3歲兒童已得到充分驗證。2011年基于3 321例不同年齡DRE患者的Meta分析[9]顯示，VNS有效率(發(fā)作頻率較術(shù)前減少≥50%的患者比例)約50%，無發(fā)作率約4.6%。2021年基于兒童人群的Meta分析[10]提示VNS術(shù)后中位隨訪2.5年時，有效率及無發(fā)作率分別為56.4%和11.6%。

目前臨床超年齡適應(yīng)證應(yīng)用VNS治療嬰幼兒DRE，關(guān)于療效和安全性研究多為小樣本或病例報告[11, 12]。本研究通過對VNS治療嬰幼兒DRE的長期隨訪并評估療效及安全性，為臨床提供參考依據(jù)。

1 方法

1.1 倫理與知情同意 本研究經(jīng)北京大學(xué)第一醫(yī)院(我院)倫理委員會批準(zhǔn)(倫理審查編號：2020研015)，已通過免知情同意審核。

1.4 VNS的適應(yīng)證和方法

1.4.2 方法 選擇左側(cè)迷走神經(jīng)進行手術(shù)，術(shù)后分為2個階段程控，第一階段(術(shù)后≤3個月)通過規(guī)律程控調(diào)整輸出電流從0 mA逐漸調(diào)整至1.5 mA；第二階段(術(shù)后>3個月)通過評估患兒的發(fā)作情況及耐受情況繼續(xù)調(diào)整占空比[(刺激時間+4 s)/(刺激時間+間歇時間)×100%]或輸出電流。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 所有統(tǒng)計分析應(yīng)用IBM SPSS Statistics 22版完成。分類變量均采用n(%)描述，應(yīng)用卡方或Fisher精確檢驗。連續(xù)變量均行單樣本Kolmogorov-Simimov檢驗，如符合正態(tài)分布，采用平均值和標(biāo)準(zhǔn)差描述，應(yīng)用獨立樣本t檢驗(雙變量)或單因素方差分析(多變量)進行組間比較；如不符合正態(tài)分布，采用中位數(shù)和范圍描述，應(yīng)用Mann-Whitney-U檢驗(雙變量)或Kruskal-Wallis-H檢驗(多變量)進行組間比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

VNS術(shù)前發(fā)作4～12 000次/月，中位數(shù)555次/月。VNS電極植入年齡1.2～3.0歲，中位年齡2.3歲。

病程中共應(yīng)用了14種ASMs，苯巴比妥、卡馬西平、氯硝西泮、硝西泮、氯巴占、丙戊酸鈉、氨己烯酸、拉莫三嗪、唑尼沙胺、托吡酯、奧卡西平、左乙拉西坦、拉考沙胺和吡侖帕奈，另有促腎上腺皮質(zhì)激素和生酮飲食。病程中曾應(yīng)用ASM 3～10種，中位數(shù)6種；VNS術(shù)前3個月應(yīng)用ASM及其他治療1～4種，中位數(shù)3種。

頭顱MR未見異常13例；異常12例，表現(xiàn)為腦萎縮、腦軟化灶和膠質(zhì)增生等。

發(fā)現(xiàn)7種發(fā)作形式：局灶性發(fā)作(F)、痙攣發(fā)作(S)、強直發(fā)作(T)、強直-陣攣發(fā)作(GTCS)、肌陣攣發(fā)作(M)、失神發(fā)作(A)和不典型失神發(fā)作(AA)，其中存在4種發(fā)作形式4例(S+F+T+M 2例，S+M+AA+D和S+T+AA+D各1例)，3種發(fā)作形式5例(S+M+D、S+F+AA、S+T+AA、S+F+GTCS和S+F+M各1例)，2種發(fā)作形式6例(S+F 3例，F(xiàn)+A、S+M和S+T各1例)，1種發(fā)作形式10例(F 3例，S 7例)。

25例DRE嬰幼兒VNS電極植入時均存在發(fā)育遲緩。VNS術(shù)前3個月完成Griffith發(fā)育評估13例，DQ 1.6～36.6，中位數(shù)13.8，12例(92.3%)為重度遲緩，1例為中度遲緩。

2.2 隨訪時間 VNS術(shù)后隨訪1.0～5.4年，中位數(shù)2.4年，15例隨訪>2年，5例>3年。

2.3 療效

2.3.2 有效率 末次隨訪時有效率為64%(16/25)，無發(fā)作率為20%(5/25)，最長隨訪2年5個月無發(fā)作。VNS術(shù)后1年、2年及3年有效率均為60%(15/25、9/15和3/5)。VNS術(shù)后1年15例有效病例中1例在VNS術(shù)后2年轉(zhuǎn)為無效；VNS術(shù)后1年10例無效病例中2例在術(shù)后2年轉(zhuǎn)為有效。

2.3.3 應(yīng)用ASM情況 末次隨訪時，9例(36%)增加了新ASM種類，2例(8%)無發(fā)作患兒停用ASM，應(yīng)用ASM 0～4種，中位數(shù)3種。

2.3.4 末次隨訪程控參數(shù) 末次隨訪輸出電流1.0～2.5 mA，中位數(shù)1.8 mA，占空比10.3%～35.4%，平均16.2%，刺激頻率20 Hz或30 Hz，脈沖寬度為250 μs或500 μs。

2.3.5 安全性 未觀察到圍術(shù)期故障及設(shè)備相關(guān)不良反應(yīng)，4例(16.0%)在程控時出現(xiàn)刺激相關(guān)不良反應(yīng)，其中2例為一過性咳嗽，2例為咽部不適，均可在短時間內(nèi)耐受。

2.4 療效相關(guān)因素分析 根據(jù)末次隨訪時的VNS療效分為有效(組)和無效(組)，表1顯示，兩組在15項臨床信息中差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 有效組及無效組患兒臨床信息及程控參數(shù)差異性分析[n(%)，M(范圍)]

3 討論

本研究中未觀察到圍術(shù)期相關(guān)不良反應(yīng)及設(shè)備故障，有16%的嬰幼兒在參數(shù)調(diào)整時出現(xiàn)刺激相關(guān)不良反應(yīng)，均為一過性并于短期內(nèi)耐受。提示VNS治療對DRE嬰幼兒安全性較好。Muthiah等[11]報告了99例VNS治療的<6歲DRE患兒的隨訪隊列中，6.5%患兒出現(xiàn)刺激相關(guān)不良反應(yīng)，5.6%的患兒出現(xiàn)設(shè)備故障。

綜上所述，本研究為VNS治療嬰幼兒DRE有效性和安全性提供了依據(jù)，但對于VNS治療的年齡下限仍需進一步探討。