陳巧媚 李承燕 曾詞正 黃炳龍 楊麒平

1 病例資料

男，2月齡，因“反復(fù)抽搐1月”于2020年1月就診于廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心?；純褐匾R床信息時(shí)間軸見圖1。

圖1 患兒重要臨床信息時(shí)間軸

查體：頭圍40 cm，身高63 cm，體重6 kg?，F(xiàn)俯臥位不會(huì)抬頭，有喂養(yǎng)困難。神志清，反應(yīng)呆滯，追視、追聲差，特殊面容(弓形眉、眼距寬、鼻梁低平、鼻尖寬大、寬唇、耳位低)，胸骨左緣第3肋間可聞及2/6級收縮期雜音，未向他處傳導(dǎo)，肺部及腹部未見異常。四肢肌力正常，肌張力減低，病理征陰性。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、血乳酸、生化、凝血功能、電解質(zhì)、血尿串聯(lián)質(zhì)譜結(jié)果均未見異常。視頻腦電圖示：睡眠期雙側(cè)中央、頂、枕、前顳、中顳及后顳區(qū)多量棘波、棘慢波同步或不同步發(fā)放，監(jiān)測到1次睡眠期局灶繼發(fā)全面性發(fā)作(圖2A和2B)。頭顱MR平掃提示雙側(cè)額部蛛網(wǎng)膜下腔增寬(圖3A和3B)。心臟彩超示：房間隔缺損(篩孔型，左向右分流)，永存左上腔靜脈，右心稍增大。腹部和泌尿系彩超未見明顯異常。

基因檢測：經(jīng)患兒父母簽署知情同意書后，分別抽取患兒及其父母外周血各2 mL提取DNA行全外顯子測序，結(jié)果提示PACS1基因c.607C>T(p.Arg203Trp)雜合變異，未提示拷貝數(shù)異常?；純涸赑ACS1基因第607位胞嘧啶突變成胸腺嘧啶，導(dǎo)致203號氨基酸由精氨酸變?yōu)樯彼?。?jīng)Sanger測序驗(yàn)證，父母均未見變異，患兒為新發(fā)錯(cuò)義變異。到目前為止，該變異在人類基因頻率數(shù)據(jù)庫(gnomAD)中最小等位基因頻率為0。多種預(yù)測結(jié)果(SIFT：D；Polyphen2_HDIV：D；Polyphen2_HVAR：D；REVEL：0.443)提示該變異可能對基因/蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能造成有害影響。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)指南判定，該變異為致病性變異(PS2+PS3+PM2+PP3)。

診療經(jīng)過：根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)、腦電圖及基因檢測結(jié)果診斷為Schuurs-Hoeijmakers 綜合征(SHMS)?；純喝朐汉蟪榇ぐl(fā)作頻繁，表現(xiàn)為雙眼凝視、面色發(fā)紺、嘴角抖動(dòng)、四肢強(qiáng)直抖動(dòng)，持續(xù)30～50 s后緩解，每天2～5次，予靜脈滴注丙戊酸鈉、咪唑安定及口服左乙拉西坦等發(fā)作無明顯減少，改用苯巴比妥片(5 mg·kg-1·d-1)和咪唑安定治療后發(fā)作停止。出院前予托吡酯(1 mg·kg-1·d-1)和苯巴比妥片(5 mg·kg-1·d-1)治療。

隨訪：門診隨診期間托吡酯逐漸加至5.5 mg· kg-1·d-1，并停用苯巴比妥片。5月齡復(fù)查視頻腦電圖示睡眠期多灶稍多量尖波同步或不同步散發(fā)(圖2C和2D)；7月齡復(fù)查視頻腦電圖示雙側(cè)前頭部為主多量混合慢波發(fā)放，睡眠期多灶稍多量尖波同步或不同步散發(fā)(圖2E和2F)；1歲11月齡復(fù)查頭顱MR平掃未見異常(圖3C和3D)，家屬因患兒精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后自行停藥。目前患兒2歲6個(gè)月，無發(fā)作2年，語言發(fā)育落后，不會(huì)發(fā)“爸爸、媽媽”音，不會(huì)手指示物，1歲能獨(dú)坐，2歲可獨(dú)立行走，無吞咽功能障礙，與人目光交流欠佳，不會(huì)獨(dú)立進(jìn)食。Gesell量表評估發(fā)育商32，其中大運(yùn)動(dòng)55，精細(xì)運(yùn)動(dòng)35，認(rèn)知30，語言10，社交30；孤獨(dú)癥行為評定量表55分。

圖2 患兒視頻腦電圖結(jié)果

圖3 患兒頭顱MR結(jié)果

2 討論

SHMS(OMIM#615009)是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，以特殊面容、發(fā)育遲緩和輕至重度智力障礙為主要臨床特征，由Schuurs-Hoeijmakers等[1]于2012年首次報(bào)道。該病與磷酸弗林蛋白酶酸性氨基酸簇分選2(PACS1，OMIM *607492)基因突變相關(guān)，又稱PACS1神經(jīng)發(fā)育障礙(PACS1-NDD)[2]。

SHMS的致病變異位于PACS1基因第4號外顯子。Liu等[3]報(bào)道PACS1多外顯子缺失雜合變異的家系中患者有一過性四肢肌張力增高伴輕度認(rèn)知及言語障礙，無SHMS典型特殊面容，提示PACS1基因功能喪失變異可能不是SHMS的致病機(jī)制。目前SHMS致病變異位點(diǎn)報(bào)道僅2個(gè)，即c.607C>T(p.Arg203Trp) 和 c.608G>A (p.Arg203Gln)，均為新生變異[1,2,4-9]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示變異的Pacs1蛋白(p.Trp203)穩(wěn)定性增強(qiáng)，形成細(xì)胞質(zhì)聚合體導(dǎo)致蛋白運(yùn)輸缺陷，即功能獲得效應(yīng)機(jī)制。斑馬魚的反義實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，c.607C>T變異通過影響SOX10陽性神經(jīng)嵴細(xì)胞異常遷移從而造成面部畸形[5]。故PACS1基因是顱面結(jié)構(gòu)形成所必需的，其功能的異常導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育延遲表型[1]。