劉 敏 孟 娟

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院急診科，北京 100020; 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100020)

痛風(fēng)是一種嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄減少所引起的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，可表現(xiàn)為急性復(fù)發(fā)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石形成、痛風(fēng)石性慢性關(guān)節(jié)炎、尿酸鹽腎病、尿酸性尿路結(jié)石，嚴(yán)重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)致殘、腎功能不全等重要臟器損害。我國部分醫(yī)務(wù)工作者對(duì)痛風(fēng)的診斷、治療及預(yù)防等的認(rèn)知方面存在部分盲區(qū)，且存在患者依從性差、轉(zhuǎn)歸不良等狀況[1-2]。目前國內(nèi)外有關(guān)痛風(fēng)的相關(guān)報(bào)道很多，但有關(guān)難治性痛風(fēng)臨床特點(diǎn)的研究[3]相對(duì)較少，有研究[4]顯示，在美國920萬痛風(fēng)人群中，難治性痛風(fēng)患者大約占2%，難治性痛風(fēng)的發(fā)病率相對(duì)較高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，但在許多國家，痛風(fēng)的管理仍處于一個(gè)欠佳的狀態(tài)[5]，本文旨在分析并總結(jié)難治性痛風(fēng)的臨床病例特點(diǎn)以及相關(guān)影響因素，為預(yù)防和治療難治性痛風(fēng)提供臨床經(jīng)驗(yàn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年1月至2020年1月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院的原發(fā)性痛風(fēng)患者148例，根據(jù)2020年中國高尿酸血癥和痛風(fēng)治療指南[6]定義將患者分為難治性痛風(fēng)組(病例組)和非難治性痛風(fēng)組(對(duì)照組)。對(duì)照組患者104例，占70.27%，其中男性99例，女性5例，年齡19～74歲，平均年齡(47.37±14.60)歲；病程0.1～10年，平均(3.37±3.90)年，所有患者均符合2015年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟共同制定的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)[7]。病例組患者44例，占29.73%，全部為男性，年齡35～75歲，平均年齡(57.50±11.18)歲；病程3～30年，平均(12.41±6.68)年，符合難治性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，難治性痛風(fēng)是指具備以下3條中至少1條：①單用或聯(lián)用常規(guī)降尿酸藥物足量、足療程但血尿酸仍≥ 360 μmol/L; ②接受規(guī)范化治療，痛風(fēng)仍發(fā)作≥2次/年；③存在多發(fā)性和(或)進(jìn)展性痛風(fēng)石。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或嚴(yán)重骨關(guān)節(jié)炎，繼發(fā)性痛風(fēng)；②多臟器功能衰竭；③活動(dòng)性消化道出血；④患有血液系統(tǒng)疾病，腫瘤放射治療、化學(xué)藥物治療后。

本研究利用的研究信息不含有使受試者的身份被直接識(shí)別或通過與其相關(guān)的識(shí)別物識(shí)別的信息，免除倫理審查。

1.2 資料收集

通過病歷檔案收集患者入院時(shí)的年齡、性別、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、 家族史、痛風(fēng)病程、生物化學(xué)指標(biāo)、血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive Protein, CRP)，是否有痛風(fēng)石、腎結(jié)石，累及關(guān)節(jié)數(shù)目、痛風(fēng)發(fā)作頻率，發(fā)作誘因，是否合并高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)、高脂血癥、脂肪肝、肝功能異常、腎功能不全，是否規(guī)律服用降尿酸藥物、是否低嘌呤飲食等資料。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床特征比較

難治性痛風(fēng)組年齡、病程、BMI、痛風(fēng)發(fā)作頻率、累及關(guān)節(jié)數(shù)目及痛風(fēng)石、飲酒比例明顯高于非難治性痛風(fēng)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組吸煙史、痛風(fēng)家族史以及性別方面進(jìn)行比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者均未嚴(yán)格低嘌呤飲食，難治組僅有2例患者規(guī)范口服降尿酸藥物，其余患者均未規(guī)范服用降尿酸藥物，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

2.2 兩組合并癥的比較

難治性痛風(fēng)組與非難治性痛風(fēng)組在合并癥方面進(jìn)行比較，除了有無肝功能異常無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)外，是否合并糖尿病、高血壓、冠心病、高脂血癥、腎功能不全、脂肪肝、腎結(jié)石、兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，難治組合并癥的比例高于非難治組，詳見表2。

2.3 兩組生物化學(xué)指標(biāo)的分析

比較兩組患者入院時(shí)的生物化學(xué)指標(biāo)，難治性痛風(fēng)組的血尿酸、肌酐、總膽固醇均高于非難治性痛風(fēng)組，估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)明顯低于非難治痛風(fēng)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組的三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、脂蛋白比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。難治性痛風(fēng)組的炎癥指標(biāo)ESR、CRP均明顯高于非難治痛風(fēng)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表3。

2.4 影響難治性痛風(fēng)因素的多因素分析

對(duì)單因素分析篩選出的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的(P<0.01)因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，有痛風(fēng)石、血尿酸、痛風(fēng)病程、累及關(guān)節(jié)數(shù)目與難治性痛風(fēng)有關(guān)聯(lián)(P<0.05)，詳見表4。

表1 難治性痛風(fēng)組與非難治性痛風(fēng)組的一般資料比較Tab.1 Characteristics of the refractory gout and non refractory gout groups

表1 難治性痛風(fēng)組與非難治性痛風(fēng)組的一般資料比較Tab.1 Characteristics of the refractory gout and non refractory gout groups

Characteristics Refractory gout(n=44)Non refractory gout(n=104)t/z/χ2PAge/a57.50±11.1847.37±14.60 4.1170.000Gender-0.326 Male 4499 Female05Family history 0.0040.947 Yes717 No 3787Duration/a12.41±6.683.37±3.90 10.2880.000BMI/(kg·m-2)27.07±3.3225.42±3.62 2.5960.010Trigger of attack -0.190 High purine/drinking2646 Fatigue03 None1855Attack frequency/a3.5(2,6)2(1,2) -6.8870.000Involved joints5.7±2.642.41±1.38 9.9270.000Gout stone 42.2280.000 Yes3015 No 1489 Drinking 4.5730.032 Yes3256 No1248 Smoking0.0700.791 Yes2659 No1845Normatively/ULT-0.087 Yes20 No 42104 BMI:body mass index; ULT:urate-lowering therapy.

表2 難治性痛風(fēng)組與非難治性痛風(fēng)組的合并癥比較Tab.2 Complications of the refractory gout and non refractory gout groups

表3 難治性痛風(fēng)組與非難治性痛風(fēng)組生物化學(xué)指標(biāo)的比較Tab.3 Biochemical indexes of groups refractory gout and non refractory gout

表4 難治性痛風(fēng)多因素Logistic回歸分析Tab.4 Multivariate Logistic regression analysis of refractory gout

3 討論

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是最常見的炎癥性關(guān)節(jié)炎，由臨床前階段發(fā)展為臨床階段，逐漸累及多個(gè)關(guān)節(jié)，進(jìn)而出現(xiàn)痛風(fēng)石以及大范圍的骨質(zhì)破壞，變?yōu)榍治g性痛風(fēng)[8]，并逐漸發(fā)展為難治性痛風(fēng)。為盡量避免普通型痛風(fēng)進(jìn)展為難治性痛風(fēng)，本研究分析了難治性痛風(fēng)的臨床病例特點(diǎn)以及相關(guān)影響因素。達(dá)標(biāo)治療是治療痛風(fēng)的關(guān)鍵，達(dá)標(biāo)治療是指無痛風(fēng)石者控制血尿酸低于360 μmol/L，有痛風(fēng)石、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎頻繁發(fā)作者，控制血尿酸低于300 μmol/L[9]，本研究顯示難治性痛風(fēng)組患者尿酸均值明顯高于尿酸的控制目標(biāo)。難治性痛風(fēng)組患者年齡明顯高于非難治組，其病程也明顯長于非難治組，難治組的痛風(fēng)發(fā)作頻率更高，累及關(guān)節(jié)數(shù)目更多，更容易合并痛風(fēng)石與腎結(jié)石，這可能與難治組的血尿酸控制更差有關(guān)，有研究[10]證明血尿酸濃度與尿酸結(jié)石溶解速率呈線性負(fù)相關(guān)，血尿酸濃度越低，痛風(fēng)石溶解速度越快，達(dá)標(biāo)治療后有助于痛風(fēng)石的快速溶解，與本研究結(jié)果一致。因此對(duì)痛風(fēng)患者進(jìn)行達(dá)標(biāo)治療，顯得尤為重要。

有研究[11-12]顯示，英國對(duì)痛風(fēng)患者的管理欠佳，只有40%的患者接受了降尿酸治療，這些患者通常不能達(dá)到血尿酸控制目標(biāo)值。國內(nèi)雖沒有準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，但本研究顯示患者規(guī)范口服降尿酸藥物的比例非常低，98.65%的患者既往未規(guī)律服用降尿酸藥物。很多患者只有在痛風(fēng)急性發(fā)作期口服降尿酸藥物，疼痛緩解后便不再服用，導(dǎo)致患者非急性發(fā)作時(shí)不服用藥物的一個(gè)重要原因是患者口服降尿酸藥過程中尿酸急劇下降導(dǎo)致了痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作，降低了患者對(duì)醫(yī)生的信任度[13]，本研究中大部分患者未規(guī)律口服降尿酸藥正是上述原因。然而在無癥狀或痛風(fēng)發(fā)作的間歇期，關(guān)節(jié)內(nèi)依然有反復(fù)的炎癥反應(yīng)和持續(xù)的關(guān)節(jié)破壞[14-15]。指南[6]推薦在初始降尿酸治療的3～6個(gè)月，進(jìn)行預(yù)防性抗炎治療，可以預(yù)防降尿酸治療期間的急性痛風(fēng)發(fā)作，大大降低降尿酸治療期間再次誘發(fā)痛風(fēng)的概率。因此臨床醫(yī)生需要明確降尿酸藥物治療的指征、時(shí)機(jī)、目標(biāo)、療程和藥物，及時(shí)給予預(yù)防性抗感染治療，從而提高患者的信任度[15]。

本研究顯示兩組痛風(fēng)患者均未嚴(yán)格低嘌呤飲食，難治性痛風(fēng)患者BMI更高，且多飲酒。2020年ACR痛風(fēng)臨床實(shí)踐指南[16]推薦痛風(fēng)患者需限制乙醇及嘌呤的攝入，建議肥胖患者進(jìn)行減重，多項(xiàng)研究[17-19]也已證實(shí)體質(zhì)量增加是痛風(fēng)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，難治性痛風(fēng)首先要強(qiáng)調(diào)非藥物治療，其次應(yīng)規(guī)范降尿酸治療，但難治性痛風(fēng)患者對(duì)疾病以及達(dá)標(biāo)治療的認(rèn)識(shí)明顯不足，有研究[20]顯示，痛風(fēng)患者降尿酸治療依從性差的重要原因之一是醫(yī)生對(duì)患者的健康宣教不到位，本研究中所有患者未嚴(yán)格低嘌呤飲食，絕大部分患者未規(guī)律服用ULT藥物，與上述研究結(jié)果一致，因此在診療過程中，提高患者對(duì)痛風(fēng)本身的認(rèn)識(shí)，增加患者的依從性顯得尤為重要。

難治性痛風(fēng)組的炎癥指標(biāo)明顯高于非難治組，這說明難治性痛風(fēng)患者在急性發(fā)作期的炎癥反應(yīng)強(qiáng)于非難治組，也驗(yàn)證了難治性痛風(fēng)患者的病程更長。難治性痛風(fēng)組的肌酐明顯高于普通痛風(fēng)組，eGFR明顯低于普通痛風(fēng)組，證實(shí)了難治組更容易合并腎功能不全。難治性痛風(fēng)的相關(guān)影響因素有很多[21]，有研究[22]證實(shí)患者的低依從性，藥物劑量不足，或缺乏疾病的恰當(dāng)管理需要首先被考慮在內(nèi)。本研究顯示難治性痛風(fēng)與更高的血尿酸濃度、累及更多的關(guān)節(jié)數(shù)目、更長的痛風(fēng)病程及有痛風(fēng)石相關(guān)。因此在治療痛風(fēng)的同時(shí)應(yīng)該積極控制血尿酸達(dá)標(biāo)，痛風(fēng)病程長的患者更應(yīng)警惕難治性痛風(fēng)的發(fā)生。

綜上所述，難治性痛風(fēng)的臨床病例特點(diǎn)相對(duì)典型，相關(guān)影響因素較多。為避免普通痛風(fēng)進(jìn)展為難治性痛風(fēng)，需要醫(yī)生和患者的共同努力，雙方共同決策，根據(jù)患者個(gè)體化需求選擇合適的治療方案，對(duì)痛風(fēng)患者進(jìn)行恰當(dāng)?shù)墓芾?，從而使更多的患者獲益。

本研究存在很多不足，本次研究樣本數(shù)量少，為單中心回顧性分析，住院患者難治性痛風(fēng)比例大，不能代表難治性痛風(fēng)的發(fā)病率，本研究未對(duì)飲酒患者的飲酒量進(jìn)行乙醇克數(shù)的換算，不能證明乙醇量對(duì)難治性痛風(fēng)的影響，未對(duì)慢性腎功能不全進(jìn)行分期，不能體現(xiàn)輕度和中度腎功能不全的難治性痛風(fēng)患者各項(xiàng)指標(biāo)的差異。因此該結(jié)論的進(jìn)一步明確，還需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心的病例對(duì)照研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明劉敏：文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，文獻(xiàn)收集及整理，撰寫論文，進(jìn)行論文的修訂；孟娟：質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。