李 艷 王麒淇 張宇玲,2 段 甦 張海波,2 王向東,2, 藍 鳳*

(1.北京市耳鼻咽喉科研究所， 鼻病研究北京市重點實驗室，北京 100005；2.首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，北京 100730；3.首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院過敏科，北京 100730)

慢性鼻竇炎(chronic rhinosinusitis，CRS)是一種高度異質性的鼻腔和鼻竇黏膜的慢性炎癥性疾病。目前根據(jù)是否伴發(fā)息肉將CRS分為慢性鼻竇炎伴鼻息肉(CRS with nasal polyps, CRSwNP)和慢性鼻竇炎不伴鼻息肉(CRS without nasal polyps, CRSsNP)兩種臨床亞型[1]。2型T輔助細胞(type-2 T helper cell, Th2)介導的2型炎癥為主的CRSwNP患者經規(guī)范藥物和手術治療后，仍有高復發(fā)率和再次手術率[2]，且易合并哮喘，癥狀相對更為嚴重[3-4]。2016年王向東團隊[5]發(fā)現(xiàn)北京地區(qū)CRSwNP患者主要是Th2/Th1/Th17混合型，最新研究[6]顯示，CRSwNP患者嗜酸性粒細胞陽離子蛋白水平呈不斷增高趨勢，2型炎癥為主的CRSwNP逐漸成為我國的主要表型[5,7]，然而出現(xiàn)這種轉變的具體原因尚不明確。研究[8]顯示，空氣污染物的暴露可能是加重慢性鼻竇炎疾病嚴重程度的重要因素之一，其他社會環(huán)境因素如生活方式、飲食是否會加重CRSwNP病情，目前仍不清楚。

隨著社會經濟快速發(fā)展，最新發(fā)表在《柳葉刀》雜志的統(tǒng)計數(shù)據(jù)[9-10]顯示，2004年到2018年，中國人體質量指數(shù)(body mass index, BMI)從22.7 kg/m2上升到24.4 kg/m2，肥胖率從3.1%上升至8.1%，青少年BMI指數(shù)亦逐年增加。研究[11]顯示，BMI指數(shù)與青春期女性患哮喘的風險成正相關；韓國的一項最新研究[12]表明，肥胖人群CRSwNP患病率較高，且癥狀更為嚴重。然而我國不同BMI指數(shù)的CRSwNP患者臨床特征仍不清楚，合并哮喘或復發(fā)情況也尚不明確。

本研究分析不同BMI指數(shù)的CRSwNP患者合并哮喘的比例和再手術率是否存在差異，希望為后續(xù)精準干預CRSwNP患者的病情，提供個體化治療的參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

將2013至2019年在首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科和鼻過敏科接受鼻內鏡手術的448例CRSwNP患者作為病例組，308例接受鼻中隔偏曲手術且無其他鼻部疾病的患者作為對照組。本研究通過首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院倫理委員會批準(批號：TREC2011-21，TRECKY2019-027)，所有患者均簽署了知情同意書。

1.1.1 CRSwNP患者入組和排除標準

(1)入組標準：CRSwNP診斷標準參照《中國慢性鼻竇炎診斷和治療指南(2018)》[13]以及《歐洲鼻竇炎和鼻息肉意見書(Europeanpositionpaperonrhinosinusitisandnasalpolyps2020,EPOS2020)》[14]，患者主要臨床表現(xiàn)為鼻塞，黏性或黏膿性鼻涕，或伴有頭面部脹痛，嗅覺減退或喪失；鼻部慢性炎癥癥狀大于12周并經內窺鏡檢查有鼻息肉。CRSwNP患者的哮喘的診斷標準參照《支氣管哮喘防治指南(2020年版)》[15]，患者同時合并反復發(fā)作性喘息、氣促等臨床癥狀，并由呼吸科醫(yī)生根據(jù)癥狀和肺功能測試確診。所有入組患者年齡均大于18周歲。根據(jù)EPOS2020，CRSwNP再次手術的患者為招募前因CRSwNP接受過鼻內鏡手術治療的患者，再次手術率為招募前因CRSwNP接受過手術的患者/總招募患者數(shù)。過敏史的判定標準：血清過敏原及IgE檢測或皮膚點刺實驗陽性，或有鼻癢、流清涕、打噴嚏等典型過敏癥狀的患者，或既往明確診斷為過敏性鼻炎患者。

(2)排除標準：①真菌性鼻竇炎，單側鼻息肉，囊性纖維化，黏液囊腫，鼻腔鼻竇良、惡性腫瘤；②患有免疫缺陷性疾病或自身免疫性疾病者；③使用口服或鼻噴糖皮質激素4周或抗生素2周[16]。

1.1.2 對照組患者入組和排除標準

(1)入組標準：接受鼻中隔偏曲手術的患者，所有入組患者年齡均大于18周歲，過敏史判定標準同CRSwNP組。

(2)排除標準：①合并CRS、真菌性鼻竇炎，單側鼻息肉，囊性纖維化，黏液囊腫，鼻腔鼻竇良、惡性腫瘤等其他鼻部疾病患者；②合并哮喘及其他自身免疫性疾病患者；③使用口服或鼻噴糖皮質激素4周或抗生素2周[16]。

1.2 資料收集

通過查閱患者病歷檔案資料收集入組患者的相關信息，內容包括：患者年齡、身高、體質量、術前常規(guī)采集外周血標本中嗜酸性粒細胞百分比、是否合并過敏史、是否再次手術，以及是否合并哮喘等。

1.3 BMI分組方法

根據(jù)世界衛(wèi)生組織制定的BMI標準[17]將所有受試者分為2組：非超重組(BMI<25.0 kg/m2)、超重&肥胖組(BMI ≥ 25.0 kg/m2)。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 CRSwNP患者與對照組臨床特征分析

CRSwNP患者共448例，其中男性290例，女性158例；對照組患者共308例，其中男性206例，女性102例。兩組患者的性別及BMI差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。CRSwNP患者的年齡、外周血嗜酸性粒細胞百分比及伴過敏史比例均高于對照組，組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，詳見表1。

2.2 不同性別CRSwNP患者的臨床特征分析

結合性別將CRSwNP患者進行再分組，男性和女性CRSwNP患者間年齡、外周血嗜酸性粒細胞百分比、伴過敏史比例以及再次手術率差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。女性患者合并哮喘的比例高于男性患者組(31.6%vs20.7%)，男性超重患者多于女性，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

2.3 不同BMI級別CRSwNP患者臨床特征分析

超重&肥胖組CRSwNP患者外周血嗜酸性粒細胞百分比明顯低于非超重組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。年齡、伴過敏史比例、合并哮喘以及再次手術率比較，兩組間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表3。

2.4 不同性別和BMI級別CRSwNP患者合并哮喘和再次手術率的情況

結合不同性別和BMI級別對CRSwNP患者進行再分組顯示，女性超重&肥胖的CRSwNP患者年齡和再次手術率顯著高于非超重的患者，外周血嗜酸性粒細胞百分比低于非超重組患者，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。男性超重&肥胖患者外周血嗜酸性粒細胞百分比低于非超重患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表1 CRSwNP患者與對照組臨床特征比較Tab.1 Demographic and clinical characteristics of CRSwNP patients and control subjects

表2 不同性別CRSwNP患者臨床特征比較Tab.2 Clinical characteristics of CRSwNP patients with different genders

表3 不同BMI級別CRSwNP患者臨床特征比較Tab.3 Clinical characteristics of CRSwNP patients with different BMI levels

表4 不同性別、不同BMI級別CRSwNP患者合并哮喘和再手術率的情況Tab.4 Rate of asthma comorbidity and revision surgery rate in CRSwNP patients with different genders and BMI levels

3 討論

哮喘是CRSwNP復發(fā)的危險因素之一，兩者并存時治療非常棘手，嚴重影響患者的生活質量。研究[2]顯示，以2型炎癥為主的CRSwNP患者常合并哮喘，且在規(guī)范化藥物治療和內鏡鼻竇手術后，仍有高達36.8%的患者需要進行再次手術。流行病學研究[9-10]表明，隨著經濟發(fā)展，中國超重和肥胖患者比例逐年增多。肥胖是多種慢性疾病的高危因素[18]，也是哮喘的獨立危險因素[19]?；谝陨锨闆r，本研究首次探討我國不同性別、BMI的CRSwNP患者與合并哮喘以及再次手術的相關性，為CRSwNP患者提供個性化的精準治療方案提供有利的依據(jù)。

美國的Stevens等[20]研究顯示，雖然男性較女性更易患CRSwNP，但是有趣的是，患有CRSwNP的女性鼻竇黏膜炎癥更嚴重，更易合并哮喘和再次手術。本研究顯示，女性患者合并哮喘比例明顯高于男性患者，這可能與女性患者性激素水平有關。研究[20-21]顯示，雌激素能直接活化嗜酸性粒細胞，并能促使肥大細胞脫顆粒參與2型炎癥發(fā)生發(fā)展。

來自韓國Ahn等[22]的研究顯示，男性、肥胖是CRSwNP的高危因素，中國臺灣[23]和挪威[24]的橫斷面研究顯示，肥胖是影響CRS發(fā)病的危險因素，但我國大陸尚無相關研究報道。本研究顯示，超重&肥胖組和非超重組CRSwNP患者間合并過敏、哮喘以及再次手術率差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。進一步將CRSwNP患者根據(jù)不同性別和BMI進行分組再分析，結果顯示，女性超重&肥胖的CRSwNP患者再次手術率顯著高于非超重的患者。這可能與女性患者雌激素水平和肥胖導致的慢性炎癥有關。研究[25]顯示，孕酮和雌二醇可促進氣道高反應性，雌二醇能夠促使肥大細胞脫顆粒并能活化嗜酸性粒細胞[20-21]。另一方面肥胖可導致一系列代謝改變，如胰島素抵抗導致炎癥、氧化應激、內質網應激、脂毒性和線粒體障礙等系統(tǒng)性和組織特異性代謝缺陷[12]。肥胖通過增加13-S-羥基十八碳二烯酸和氧化應激引起上皮細胞線粒體功能障礙進而導致上皮損傷[26]；與此同時，肥胖患者血清瘦素濃度顯著升高，升高的瘦素能進一步活化T細胞和2型固有淋巴細胞參與2型炎癥的發(fā)生發(fā)展[27]。而嗜酸性粒細胞型CRSwNP患者血清中瘦素濃度也明顯增高，并與息肉組織內嗜酸性粒細胞浸潤成正相關[28]，上述研究提示，雌激素和肥胖可能是加重CRSwNP患者鼻黏膜局部炎癥的重要因素，然而雌激素與肥胖因素是否存在疊加作用以及具體作用機制仍需要進一步深入研究。

此外，本研究顯示，與正常對照組相比，CRSwNP患者平均年齡偏大；女性超重&肥胖的CRSwNP患者平均年齡高于非超重患者，差異具有統(tǒng)計學意義。研究[29]表明，老年人體處于慢性低度炎癥狀態(tài)：白細胞介素6和C反應蛋白等促炎標志物增高，氧化應激損傷也隨著年齡的增長而增加。進一步研究[30]顯示，CRS患者及正常對照組鼻黏膜上皮細胞鈣結合蛋白S100A8/9的表達隨年齡的增長而明顯降低，提示鼻上皮細胞屏障功能障礙可能與衰老相關，然而衰老是如何參與CRSwNP的發(fā)生發(fā)展需要進一步探索。

因研究時間和CRSwNP患者的人群特性，本研究的局限性在于未能將肥胖組作為單獨一組與其他BMI級別的患者進行對比分析，從而無法得知肥胖組和超重組間在疾病嚴重程度上差異是否存在統(tǒng)計學意義。由于早期標本大多用盡，文中缺乏對標本進行息肉內在型的分析。此外，由于兒童CRSwNP發(fā)病率極低，臨床數(shù)據(jù)收集困難，本研究缺少對未成年CRSwNP患者的數(shù)據(jù)分析，本研究為單中心研究，雖然收集的CRSwNP患者和對照組患者在樣本量和性別分布上等無統(tǒng)計學意義，但是仍然存在地區(qū)等社會因素偏倚，需要進一步進行多中心長時間的隨訪調查以確定性別和BMI對不同內在型和不同年齡CRSwNP患者復發(fā)的影響。

綜上所述，本研究提示，女性超重&肥胖的CRSwNP患者更易復發(fā)，因此控制體質量至少對女性超重&肥胖患者的防控可能起到積極作用，但該推測仍需長期隨訪以及前瞻性隨機雙盲的臨床試驗進一步驗證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明李艷：研究設計，論文撰寫；王麒淇：論文撰寫，數(shù)據(jù)分析；張宇玲、張海波：數(shù)據(jù)獲取、分析；段甦、王向東：研究設計，數(shù)據(jù)提供；藍鳳：研究設計，論文審定。