王嘉偉，奚慶華

(1 江蘇省南通市婦幼保健院婦產(chǎn)科，南通 226018；2 南通大學附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科)

隨著對妊娠期甲狀腺疾病研究的不斷深入，人們對妊娠期甲狀腺功能生理改變及妊娠期甲狀腺疾病進展變化的認知有了較大的提高。自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease,AITD)是育齡婦女甲狀腺功能障礙的常見原因之一，以甲狀腺內(nèi)淋巴細胞浸潤和甲狀腺自身抗體(anti-thyroid antibodies,ATA)進行自我攻擊為特征。甲狀腺功能障礙與不孕癥和流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒死亡、子代智商下降等不良妊娠結局有關。ATA 主要包括甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,TGAb)及促甲狀腺激素受體抗體(thyroid-stimulating hormone receptor antibody,TRAb)。我國人群中TPOAb 的陽性率為10.19%，TGAb 的陽性率為9.70%[1]。為保障妊娠婦女和子代健康，2019 年我國頒布了《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南(第2 版)》[2](簡稱為《指南》)，以指導臨床醫(yī)師合理診治妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病。

1 AITD 與女性不孕

研究[3]表明，ATA 陽性者較ATA 陰性者患卵巢儲備功能減退和病因不明的不孕癥風險升高。Y.P.ZHONG等[4]發(fā)現(xiàn)AITD 和不孕女性人工助孕后低妊娠率間存在一定的相關性。由于不孕癥有多種原因，可能涉及多種機制(如排卵障礙、輸卵管及卵巢疾病、子宮內(nèi)膜異位癥等)，AITD 與不孕癥之間的致病機制目前尚不清楚。G.TWIG等[5]認為透明帶表達甲狀腺組織所共有的抗原，因此透明帶是甲狀腺抗體的潛在靶點。此外，P.MONTELEONE等[6]在AITD 女性的卵泡液中發(fā)現(xiàn)了ATA，且這些女性的受精卵數(shù)和A 級胚胎數(shù)比卵泡液中無ATA 的女性低得多，且非AITD 女性的妊娠率更高，故認為在卵泡中檢測到的甲狀腺抗體可能是通過抗體介導的細胞毒作用降低卵母細胞的質量和受精潛能。

已有研究[7]探討了AITD 是否會影響輔助生殖技術的結局。在體外受精(in vitro fertilization,IVF)期間，甲狀腺自身免疫與1 級(優(yōu)質)胚胎的百分比降低和2 級(中等質量)、3 級(差質量)胚胎的百分比升高有關。D.UNUANE等[8]發(fā)現(xiàn)人工助孕的甲狀腺功能正常女性中，ATA 陽性婦女的受孕率與抗體陰性者間差異無統(tǒng)計學意義。Y.INAGAKI等[9]研究了ATA抗體滴度與接受輔助生殖妊娠結局之間的關系，發(fā)現(xiàn)TPOAb 滴度高的不孕癥婦女更容易流產(chǎn)。在接受生育治療時，應考慮TPOAb 滴度以及TPOAb 陽性對妊娠的影響。已有一些學者開展了相關的研究，旨在調(diào)查針對ATA 陽性輔助生殖技術助孕婦女干預措施的治療效果。K.LITWICKA等[10]發(fā)現(xiàn)服用潑尼松龍的AITD 婦女臨床妊娠和分娩的比例明顯高于未服用潑尼松龍的AITD 婦女。但鑒于皮質類固醇在懷孕早期使用是否有風險尚未可知，因此孕早期使用皮質類固醇需謹慎。我國學者[11]完成的POSTAL 隨機對照臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)，ATA 陽性而甲狀腺功能正常的不孕女性在IVF 過程中預防性使用左甲狀腺素(levothyroxine,LT4)對流產(chǎn)率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率等臨床結局的影響無統(tǒng)計學意義。另一項英國的多中心TABLET 隨機對照臨床試驗[12]同樣評估了LT4的應用對有不孕或流產(chǎn)史的甲狀腺功能正常而TPOAb 陽性婦女活產(chǎn)率的影響，發(fā)現(xiàn)LT4治療并未導致TPOAb 陽性組和TPOAb 陰性組活產(chǎn)率差異有統(tǒng)計學意義。因此我國的《指南》未推薦甲狀腺功能正常而TPOAb 陽性的不孕女性應用LT4，但對于有流產(chǎn)史的女性，考慮到潛在獲益大于最小風險，建議可從低劑量開始預防性使用LT4[2]。

2 AITD 與流產(chǎn)

多項病例對照研究和前瞻性隊列研究的Meta分析[13]發(fā)現(xiàn)，AITD 與偶發(fā)性自然流產(chǎn)之間存在一定的相關性。研究[14]表明AITD 與多次流產(chǎn)存在相關性，甲狀腺功能正常女性中ATA 陽性人群復發(fā)性流產(chǎn)的風險比ATA 陰性人群升高[3]。雖然已有研究[15]報道了ATA 陽性與流產(chǎn)之間的關系，但二者之間的因果關系尚未被證實。高齡是流產(chǎn)的獨立危險因素，一項Meta 分析[3]在排除了沒有用年齡匹配對照組的研究后，分析發(fā)現(xiàn)ATA 陽性婦女的流產(chǎn)風險高于ATA 陰性的婦女。促甲狀腺素(thyroid-stimulating hormone,TSH)高水平也是流產(chǎn)的危險因素[16]，在一項只納入甲狀腺功能正常的女性研究中，通常女性ATA 陽性比陰性者具有更高的TSH 基線水平。免疫因素也是流產(chǎn)的危險因素，ATA 的出現(xiàn)可能是全身性免疫功能障礙的一部分。在復發(fā)性流產(chǎn)的女性中，ATA 陽性者Th1 和Th2 輔助細胞表達細胞因子CD3+/CD4+比率高于ATA 陰性者[17]。Th1 細胞會觸發(fā)母體子宮胎盤血管的血栓和炎癥過程，并可能直接通過T 淋巴細胞，或通過細胞毒性自然殺傷細胞向子宮內(nèi)遷移導致流產(chǎn)。另一個假說是TRAb 與人絨毛膜促性腺激素受體之間可能存在相互作用[18]。

目前對ATA 陽性孕婦的治療方法是補充LT4和靜脈注射免疫球蛋白。有隨機對照研究和回顧性觀察研究[19-20]中發(fā)現(xiàn)ATA 陽性的甲狀腺功能正常的女性補充LT4較未補充組的流產(chǎn)率低。另一種治療方法是靜脈注射免疫球蛋白，但有研究[21-22]評估該療法具有較大的局限性，給予LT4孕婦的活產(chǎn)率比靜脈注射免疫球蛋白的孕婦的活產(chǎn)率更高?！吨改稀穂2]建議甲狀腺功能正常而TPOAb 陽性、有不明原因流產(chǎn)史的婦女，低劑量應用LT4可能有益且風險小。

3 AITD 與新生兒結局

3.1 AITD 與早產(chǎn) Y.HAN等[23]發(fā)表了第一篇關于甲狀腺自身免疫與早產(chǎn)之間關系的研究報道，認為ATA 陽性的女性早產(chǎn)的風險明顯高于ATA 陰性的女性。一項Meta 分析[11]證實了ATA 陽性與早產(chǎn)之間存在顯著的相關性。還有一項前瞻性隊列研究的Meta 分析[24]報道甲狀腺功能正常而ATA 陽性婦女早產(chǎn)的總體相對風險較ATA 陰性婦女高。AITD 與早產(chǎn)發(fā)生相互關系的病理生理機制尚不清楚，可能是甲狀腺功能的輕微損害、或甲狀腺抗體的直接作用、或全身性的自身免疫功能障礙，也可能上述原因都發(fā)揮了作用[25]。

有兩項隨機臨床試驗[26-27]發(fā)現(xiàn)，LT4治療能夠降低ATA 陽性婦女發(fā)生早產(chǎn)的風險。然而，這其中有一項研究[26]納入觀察的女性TSH 濃度基線高達10.0 mIU/L，二級分析顯示，LT4治療益處僅存在于TSH 濃度高于4.0 mIU/L 的女性。在另一項試驗[28]中，受試女性的TSH 濃度均低于2.5 mIU/L 并TPOAb 陽性，研究結果顯示LT4治療對早產(chǎn)并無影響。因此，LT4治療ATA 陽性而甲狀腺功能正常的女性是否可以預防早產(chǎn)，目前并沒有充分的證據(jù)能夠證明。

3.2 AITD 與其他 有研究[29]報道，妊娠期甲狀腺功能正常而懷孕后期TPOAb 陽性孕婦其子代其認知運動量表的得分較TPOAb 陰性孕婦的子代低，但其他的隊列研究并沒有觀察到這一現(xiàn)象。E.WASSERMAN等[30]研究發(fā)現(xiàn)如果母親TPOAb 陽性，則她們子代的智商(intelligence quotient,IQ)低于TPOAb 陰性母親的子代。研究[31]發(fā)現(xiàn)感音神經(jīng)性耳聾與IQ 之間有很強的相關性，這些兒童的IQ 分數(shù)低可能是由感音神經(jīng)性耳聾導致的，他們曾報道過兒童感音神經(jīng)性耳聾與孕晚期產(chǎn)婦高濃度的TPOAb 顯著相關。

研究[28]表明，TPOAb 陽性孕婦的胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩的風險顯著增加，可能是由于這些孕婦的體質量指數(shù)較大，妊娠年齡也偏大。在一項研究[32]中，ATA陽性孕婦的圍生兒死亡率比ATA 陰性孕婦高。然而，R.NEGRO等[33]僅發(fā)現(xiàn)ATA 陽性母親的嬰兒呼吸窘迫的風險比ATA 陰性母親的嬰兒高出3 倍。

綜上所述，AITD 與女性妊娠不良結局相關，其機制尚不清楚。考慮到ATA 陽性孕婦甲狀腺功能減退發(fā)生的風險增加，以及不良妊娠結局的風險增加，建議在孕期進行甲狀腺抗體的普篩。對于妊娠期間單純ATA 陽性而甲狀腺功能正常的女性是否需要進行干預治療，以及干預措施的利弊，還需要更多高質量的研究數(shù)據(jù)來為臨床的決策提供依據(jù)。