倪明珠 葉春富 劉忠達 郭 凈

浙江省麗水市中醫(yī)院(結(jié)核病定點醫(yī)院)感染科 (浙江 麗水， 323000)

2020年全球結(jié)核病報告指出2019年全球估算結(jié)核病患者新發(fā)病例數(shù)約996萬例，其中估算中國新發(fā)病例數(shù)約83.3萬，占全球第三[1]。目前初治抗結(jié)核治療的一線用藥由異煙肼(INH)、利福平(RFP)、吡嗪酰胺(PZA)和乙胺丁醇(EMB)組成，這些藥物可有效治療大部分初治結(jié)核病患者，但同時也有很多不良反應(yīng)，如肝損害、貧血、腎功能損害等[2]。

研究結(jié)核病治療過程中可能發(fā)生抗結(jié)核藥物所致肝損傷(ATDILI)的危險因素，對高危人群進行早期預(yù)防和干預(yù)，可有效降低抗結(jié)核治療不良結(jié)局的發(fā)生，減少ATDILI的發(fā)生，減輕醫(yī)療及患者的負擔(dān)。本研究收集了2019年8月至2020年8月本院收治的初治結(jié)核病患者的臨床資料，并進行統(tǒng)計分析，研究ATDILI的相關(guān)危險因素，將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 研究對象為2019年8月至2020年8月在我院進行抗結(jié)核治療的初治結(jié)核病患者100例，其中男71例，女29例；年齡15～88歲，平均(48.99±1.23)歲；100例中原發(fā)性肺結(jié)核98例(其中合并結(jié)核性胸膜炎11例，合并支氣管結(jié)核6例，合并骨結(jié)核2例，合并淋巴結(jié)核4例，合并腸結(jié)核3例)、單純結(jié)核性胸膜炎1例、單純支氣管結(jié)核1例。100例患者的職業(yè)頻次依次為農(nóng)民、失業(yè)人員、退休人員、職員、學(xué)生、自由職業(yè)者、工人、公務(wù)員、駕駛員、經(jīng)商者、服務(wù)員、醫(yī)務(wù)人員。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會提出的《肺結(jié)核診斷和治療指南》中的診斷標準明確診斷[3]；②麗水地區(qū)接受直接督導(dǎo)短程化療(DOTS)的初治肺結(jié)核患者，采用標準化初治治療方案，強化期均采用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇(HRZE)，治療初期患者無耐藥性；③HIV陰性者；④排除其他藥物或其他原因引起的肝損傷；⑤臨床資料完整，在本院完成治療并堅持隨訪者。排除標準：①一開始未采用標準化治療者(如合并重癥結(jié)核性腦病采用大劑量和4種以上抗結(jié)核藥物者；②抗結(jié)核治療前肝功能不全者；③中途因非肝損傷原因更改化療方案者(如初次藥敏試驗提示耐藥、菌種鑒定為NTM、發(fā)生其他不良反應(yīng)變更方案等)；④合并惡性腫瘤或其他臟器嚴重疾病者；⑤妊娠或哺乳婦女；⑥臨床資料不全或未在本院完成全部治療者。

1.3 抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷診斷標準 嚴格按照《抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》中的標準診斷[4]。

1.4 研究方法 收集所有患者的臨床資料包括姓名、住院號、聯(lián)系方式、性別、身高、體重、職業(yè)、吸煙及飲酒情況、基礎(chǔ)疾病(包括基礎(chǔ)肝臟疾病、高血壓、糖尿病、肺外結(jié)核病)及血紅蛋白、白蛋白檢測結(jié)果。統(tǒng)計100例患者治療期間出現(xiàn)肝損傷的情況。以性別、年齡、體重、BMI指數(shù)、基礎(chǔ)疾病情況，血紅蛋白、白蛋白為變量，與ATDILI進行單因素和多因素相關(guān)性分析。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進行分析，計數(shù)資料以頻數(shù)(n)和百分率(%)表示，組間比較采用chi-squareχ2檢驗；相關(guān)危險因素分析采用二分類Logistic回歸分析方法，變量入選模型的檢驗水準α=0.05，剔除變量的檢驗水準α=0.10，計算入選變量的校正OR值和95%CI，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 100例患者ATDILI發(fā)生情況 治療期間100例患者中發(fā)生ATDILI有32例，發(fā)生率為32%，其中男22例，女10例。

2.2 多因素二分類logistic回歸分析 見表1。

表1 ATDILI獨立危險因素的多因素分析

2.3 ATDILI的單因素分析 見表2。結(jié)果顯示：年齡>50歲(χ2值 5.933，P=0.019)、患有乙型肝炎(χ2值 5.573，P=0.035)為ATDILI的獨立危險因素。

2.4 多因素二分類Logistic回歸分析 2項因素為ATDILI的獨立危險因素，根據(jù)OR值排列為：患有乙型肝炎(15.446，95%CI3.368～8.953,P<0.05) ，年齡>50歲(4.078,95%CI1.301～12.785，P<0.05)。未發(fā)現(xiàn)性別、BMI、吸煙、飲酒、肝臟基礎(chǔ)疾病、肺外結(jié)核病、高血壓、糖尿病、血紅蛋白、白蛋白與ATDILI有相關(guān)性。

表2 ATDILI危險單因素分析

3 討論

抗結(jié)核病藥物的應(yīng)用，是導(dǎo)致藥物性肝損傷最常見的原因，占比約31.3%[5]。美國胸科協(xié)會的一項研究表明ATDILI的發(fā)生率為5%～33%[6]，其發(fā)生率差異較大可能是因為如下原因：①與統(tǒng)計人群有關(guān)，是基于住院患者還是基于社區(qū)人群，住院患者由于并發(fā)癥較多、病情較重而易出現(xiàn)肝損傷；②與結(jié)核病患者接受的抗結(jié)核治療方案有關(guān)，不同研究者可能采用的ATDILI的診斷標準不同；③與其他因素有關(guān)，如與基因多態(tài)性有關(guān)。研究顯示OATP1B1及CYP3A5的基因多態(tài)性與ATDILI的發(fā)生具有相關(guān)性，其突變型可增加其風(fēng)險[7]；④地域因素也可能有所影響，Delta-Like 1 (DLK1)的基因多態(tài)性與中國西部漢族人群的ATDILI的發(fā)生相關(guān)，其10個等位基因中有可能增加其發(fā)生風(fēng)險，也有可能產(chǎn)生保護作用[8]。本研究中ATDILI的發(fā)生率為32%，可能是與研究人群為住院患者及樣本采集時間有關(guān)。本研究分析了2019年8月到2020年8月在我院的住院患者，該時間段是2019-cov新型冠狀病毒流行期間，住院患者病情相對較重，可能因此而導(dǎo)致本研究的ATDILI發(fā)生率較高。

有多項研究提示年齡是ATDILI發(fā)生的危險因素[9,10]，本研究得出同樣結(jié)果，分析原因可能與老年人器官衰老，生理功能下降，藥物代謝減慢[11]、肝臟再生功能降低[12]有關(guān)，另外也與老年人常合并其他多種疾病，服用其他藥物有關(guān)。還可能與老年人免疫功能下降，促炎因子分泌增加[13]，以及老年人腸道內(nèi)屏障損壞，腸道通透性增加，促炎因子擴散入血增多[14]有關(guān)。因此建議對接受抗結(jié)核治療的年齡大于50歲的患者增加肝功能的隨訪頻率。

已有較多研究提示感染乙型肝炎病毒可增加ATDILI的發(fā)生風(fēng)險[9，10,15]。HBV可通過抑制樹突狀細胞(DC)、自然殺傷細胞(NK cell)、干擾Toll樣受體(TLR)等抗病毒信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來削弱先天免疫功能，又可減弱特異性CD4+細胞和CD8+細胞免疫應(yīng)答，進而導(dǎo)致肝損傷和炎性反應(yīng)[16]。有研究表明對HBV-TB患者進行抗病毒治療可降低其抗結(jié)核治療期間ATDILI的發(fā)生風(fēng)險[17]。因此建議對進行抗結(jié)核病治療的患者都行HBV篩查，檢測HBV DNA水平以評估是否進行抗HBV治療，并對患者加強隨訪。

研究表明營養(yǎng)不良是ATDILI發(fā)生的危險因素[7,8,15]，BMI異常[18]、貧血[19]、低白蛋白水平[4]也被認為是ATDILI的危險因素之一。本研究顯示白蛋白<25 g/L的患者其ATDILI的發(fā)病率高于白蛋白≥25 g/L的患者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能是由于本研究樣本量不足的緣故。

鑒于以上結(jié)果，建議對高齡患者優(yōu)化抗結(jié)核藥物選擇及劑量，對合并乙型肝炎的患者要及時檢查HBV DNA定量，評估病毒活動程度以制定是否行抗病毒治療，加強隨訪頻率預(yù)防ATDILI的發(fā)生。未來仍需大樣本、隨機對照、前瞻性的研究，以期實現(xiàn)對高風(fēng)險患者的治療方案更加個性化、精準化的評估實施。