莊育培 鄧治良 王思琦 鐘豪杰 何興祥

廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 (廣東 廣州， 510000)

作為全球第一大慢性肝病，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的全球患病率為25%，在亞洲地區(qū)患病率甚至高達(dá)27%，并已成為導(dǎo)致肝硬化以及肝癌最主要的原因之一[1]。由于NAFLD患者常伴發(fā)2型糖尿病、肥胖、高脂血癥等一系列代謝紊亂[2]，國(guó)際專家于2020年對(duì)NAFLD疾病的定義進(jìn)行了擴(kuò)展，將其更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)[3]。然而，NAFLD的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，且NAFLD仍缺乏特異的治療方式[1,4]。

目前認(rèn)為，NAFLD的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群失調(diào)及菌群代謝功能異常有關(guān)[4]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者存在明顯的腸道菌群紊亂。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明通過(guò)糞菌移植(fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT)糾正NAFLD小鼠的腸道菌群紊亂可顯著改善其肝臟脂肪沉積[5,6]。但是，F(xiàn)MT對(duì)NAFLD患者的臨床療效仍不清楚[7]。

洗滌菌群移植(WMT)是在傳統(tǒng)FMT基礎(chǔ)上，對(duì)菌群進(jìn)行反復(fù)洗滌以清除有害物質(zhì)，進(jìn)而增強(qiáng)治療效果及減少不良反應(yīng)[8]。本研究擬探討WMT對(duì)MAFLD患者的臨床療效。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2017年1月至2021年4月在廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院行WMT治療患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合MAFLD診斷；②WMT療程數(shù)≥2。排除標(biāo)準(zhǔn)：①WMT治療期間接受降糖、降脂藥物治療；②病歷資料嚴(yán)重缺失。本研究獲得廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 記錄MAFLD患者的一般資料、肝臟影像(超聲、CT及Fibro Touch檢查)、肝功能、空腹血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素和血脂等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。應(yīng)用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。此外，根據(jù)患者WMT前的血脂情況將其分為高脂血癥(TC≥6.2 mmol/L，或TG≥2.3 mmol/L，或LDL-c≥4.1 mmol/L)及非高脂血癥組。采用自身前后對(duì)照設(shè)計(jì)，分析WMT后患者疾病相關(guān)指標(biāo)的變化。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) MAFLD診斷依據(jù)2020年國(guó)際專家共識(shí)[3]:病理學(xué)、影像學(xué)或血液檢測(cè)指標(biāo)表明存在肝臟脂肪沉積，且符合以下三項(xiàng)之一：身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)> 23 kg/m2；確診2型糖尿??；代謝異常(滿足以下任意兩項(xiàng)：腰圍≥90 cm(男)/80 cm(女)；血壓≥130/85 mmHg或服用降壓藥；血清TG≥1.70 mmol/L或服用調(diào)脂藥；血清HDL-c<1.0 mmol/L(男)/1.3 mmol/L(女)或服用調(diào)脂藥；空腹血糖受損、糖尿量異?；?.7%2 mg/L)。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 根據(jù)納入以及排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入46例MAFLD患者，其人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果基線水平如表1所示。患者進(jìn)行WMT的主要原因如表2所示，其中功能性腸病23(50%)是最主要的原因。

表1 患者一般情況

表2 接受洗滌菌群移植治療的患者的主要診斷

2.2 WMT對(duì)MAFLD患者代謝指標(biāo)的影響 WMT第1、2療程后，患者肝臟脂肪衰減指數(shù)與基線比較均明顯降低(WMT第1療程后：-15.31±24.82 dB/m；WMT第2療程后：-9.14±10.73 dB/m)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；患者的BMI、肝臟硬度、HOMA-IR、肝功能、血脂等指標(biāo)在WMT前后的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表3。

表3 洗滌菌群移植對(duì)MAFLD患者代謝指標(biāo)的影響

2.3 不同置管方式行WMT對(duì)患者代謝指標(biāo)的影響 如表4所示，中消化道置管的患者在WMT第1療程后，脂肪衰減指數(shù)較基線水平明顯降低(WMT第1療程后：-24.04±12.33 dB/m)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其他指標(biāo)在WMT前后的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。下消化道置管的患者在WMT第2療程后血清甘油三脂水平與基線相比明顯降低(WMT第2療程后：-0.40±0.55 mmol/L)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其他指標(biāo)在WMT前后的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表5。

表4 中消化道置管方式對(duì)MAFLD患者代謝指標(biāo)的影響

表5 下消化道置管方式對(duì)MAFLD患者代謝指標(biāo)的影響

2.4 WMT對(duì)MAFLD患者血脂的影響 對(duì)于合并高脂血癥的11名MAFLD患者，WMT第1療程后，5例患者(45.45%)恢復(fù)至血脂正常，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 而對(duì)于血脂正常的MAFLD患者，WMT第1、2、3療程后患者高脂血癥的發(fā)生率均無(wú)明顯升高(均P>0.05)，見表6。

表6 WMT對(duì)MAFLD患者血脂的影響

2.5 不良反應(yīng) 46例患者累計(jì)完成110個(gè)WMT療程。其中，發(fā)生頭暈2人次，無(wú)發(fā)熱、腹痛、腹瀉等其他不良反應(yīng)發(fā)生。不良反應(yīng)發(fā)生率為1.82%。

3 討論

近年來(lái)，多項(xiàng)研究表明調(diào)控腸道菌群可能對(duì)NAFLD患者具有治療作用。一項(xiàng)納入15個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共782例NAFLD患者的薈萃分析顯示，通過(guò)益生菌或合生菌調(diào)節(jié)腸道菌群可顯著降低患者肝臟脂肪沉積以及血脂水平[9]。但通過(guò)菌群移植調(diào)控腸道菌群是否對(duì)MAFLD有治療作用仍不清楚。本研究首次報(bào)道WMT對(duì)MAFLD患者的臨床療效，并發(fā)現(xiàn)WMT可顯著降低MAFLD患者肝臟脂肪衰減指數(shù)，提示W(wǎng)MT可改善MAFLD患者的肝臟脂肪沉積。

WMT可能通過(guò)以下機(jī)制發(fā)揮治療作用：①糾正腸道微生態(tài)失調(diào)。與健康人群相比，NAFLD患者存在腸道內(nèi)擬桿菌、大腸桿菌豐度增高，而瘤胃球菌、乳酸菌豐度降低[10]。Craven等[11]研究報(bào)道健康異體FMT可顯著提高NAFLD患者腸道菌群多樣性；同時(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明FMT可增加NAFLD小鼠胃腸道內(nèi)雙歧桿菌科，乳酸菌科等有益菌的豐度，進(jìn)而改善肝臟脂肪沉積[12,13]；②改善腸道菌群代謝。Koott等[14]研究表明FMT可以顯著增加代謝綜合征患者短鏈脂肪酸產(chǎn)量，并減少有害代謝產(chǎn)物生成。臨床研究發(fā)現(xiàn)在NAFLD患者血液中短鏈脂肪酸、膽汁酸含量下降，N,N,N-三甲基-5-氨基戊酸含量升高[15,16]。N,N,N-三甲基-5-氨基戊酸可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制肉堿的合成，促進(jìn)肝臟脂肪變性[17]。相反，短鏈脂肪酸、膽汁酸等代謝物可通過(guò)激活Gs信號(hào)途徑，促進(jìn)白色脂肪細(xì)胞組織褐化，從而減少脂肪變性[18,19]；③改善腸道屏障通透性。腸道通透性的增加可導(dǎo)致內(nèi)毒素向門靜脈轉(zhuǎn)移，而后者通過(guò)激活肝臟中多種炎癥信號(hào)通路，促進(jìn)肝臟炎癥和脂肪變性[20,21]。Craven等[11]研究表明FMT可降低NAFLD患者的小腸屏障通透性。因此，WMT可能通過(guò)改善MAFLD患者的腸道屏障功能進(jìn)而發(fā)揮治療作用。綜上所述，WMT可能通過(guò)糾正患者的腸道菌群失調(diào)、改善腸道細(xì)菌代謝以及腸道屏障功能等途徑治療MAFLD。

與本研究結(jié)果不同，Craven等[11]使用來(lái)自單一供體、單次FMT對(duì)NAFLD患者治療，但未發(fā)現(xiàn)患者肝臟脂肪沉積明顯改善。有研究報(bào)道FMT的臨床療效受供體菌群特征、移植頻率以及受體定植抗性等因素影響[22,23]。在本研究中，患者一個(gè)WMT療程進(jìn)行了三次來(lái)自不同健康供體的連續(xù)WMT，且不少于2個(gè)WMT療程。因此，短期內(nèi)多次WMT提供給患者的高供體菌群的多樣性和豐富性可能是改善脂肪沉積的重要因素。同時(shí)，既往研究還發(fā)現(xiàn)選擇不同的置管方式進(jìn)行FMT治療疾病效果有較大差異[24]。而本研究發(fā)現(xiàn)中消化道置管行WMT可顯著改善患者的肝臟脂肪沉積。因此，對(duì)于MAFLD患者可優(yōu)先選擇中消化道置管行WMT治療。

此外，本研究也發(fā)現(xiàn)WMT對(duì)合并高脂血癥的MAFLD患者的血脂異常也具有顯著的改善作用。類似地，Craven等[11]研究也表明FMT可降低NAFLD患者血清游離脂肪酸濃度。此外，在本研究中WMT對(duì)于血脂正常的患者的高脂血癥發(fā)生率未見明顯影響，這與臨床實(shí)踐中沒(méi)有報(bào)道FMT引起嚴(yán)重不良事件相一致[25,26]，表明WMT對(duì)血脂正常的MAFLD患者的血脂無(wú)擾亂作用，具有良好的安全性。

本研究存在以下局限性：本研究為單中心研究，樣本量較??；本研究為回顧性研究，無(wú)法獲得患者WMT前后的糞便，因此未能明確患者WMT前后腸道菌群的變化與疾病改善的關(guān)系；本研究未考慮患者的飲食方式、運(yùn)動(dòng)習(xí)慣等混雜因素，其可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果造成偏倚。

綜上所述，WMT是治療MAFLD安全且有效的方式，尤其是經(jīng)中消化道置管的WMT。因此，WMT有望成為治療MAFLD的新方式。