江 雪，李建文，馮麗春，李立萍，馬金華

兒童慢性鼻-鼻竇炎發(fā)病率較高，是耳鼻喉科常見(jiàn)的一種疾病，其治療方法不一[1]。藥物是治療兒童慢性鼻竇炎的首選方法，按療程合理的給予藥物治療，大部分兒童慢性鼻-鼻竇炎是可以治愈的。氨溴索主要應(yīng)用于呼吸道疾病中，但其能夠刺激黏膜表面活性物質(zhì)的合成和分泌，能夠調(diào)節(jié)分泌物性狀，抑制炎性介質(zhì)的釋放，增加抗生素在呼吸道中的濃度[2]。仙璐貝屬于由多種植物成分構(gòu)成的分泌物分解藥，其有明顯的抗病毒、抗炎、分解分泌物的作用。臨床研究報(bào)道，仙璐貝有較高的安全性，在慢性鼻竇炎的治療中未發(fā)現(xiàn)顯著的不良反應(yīng)[3]。本研究應(yīng)用氨溴索聯(lián)合仙璐貝對(duì)慢性鼻-鼻竇炎患兒進(jìn)行治療，觀(guān)察兩藥聯(lián)合的治療效果，為臨床兒童慢性鼻-鼻竇炎的治療提供新的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2018年5月—2020年5月我院收治的慢性鼻-鼻竇炎患兒100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《兒童鼻-鼻竇炎診斷和治療建議(2012年，昆明)》診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且近期未服用其他藥物，未接受其他方法治療；無(wú)相關(guān)藥物過(guò)敏史；無(wú)鼻部手術(shù)史；患兒及其家屬知情并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：非慢性鼻-鼻竇炎者；急慢性感染者；鼻腔解剖學(xué)嚴(yán)重異常者；免疫力低下及嚴(yán)重感染者；嚴(yán)重心肺功能不全者；免疫、造血系統(tǒng)等疾病者；其他重大器官損傷者；精神疾病或智力低下者；臨床資料不全者。按照治療方法分為對(duì)照組和觀(guān)察組各50例。對(duì)照組男26例，女24例；年齡7～12(9.2±1.2)歲；病程14～25(19.2±1.3)周。觀(guān)察組男28例，女22例；年齡8～14(10.1±1.3)歲；病程12～23(18.4±1.4)周。2組性別、年齡、病程比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 2組入院后均給予相同的基礎(chǔ)治療，包括化痰、止咳等，如果有發(fā)生感染的患兒，則需給予抗菌治療，進(jìn)而預(yù)防、控制感染的發(fā)生。對(duì)照組給予氨溴索(上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031314)30 mg口服，3/d；觀(guān)察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予仙璐貝滴劑(德國(guó)比奧羅歷加制藥有限公司，批號(hào)：0000050082)進(jìn)行治療，劑量：6～8歲：40滴/次，3/d；8～12歲：45滴/次，3/d；>12歲：50滴/次，3/d。2組均治療1個(gè)月。

1.3觀(guān)察指標(biāo)及檢測(cè)方法

1.3.1樣本采集：取2組患兒清晨靜脈血，置一次性抗凝管中保存，3000 r/min轉(zhuǎn)速離心機(jī)離心，10 min后，分離血液上清，在-80 ℃環(huán)境中保存。

1.3.2外周血參數(shù)檢測(cè)：采用邁瑞6900血液分析儀對(duì)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行檢測(cè)，并計(jì)算外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(NLR)。

1.3.3視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)分：采用VAS對(duì)患兒疼痛程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，0分表示完全無(wú)痛，10分表示疼痛劇烈。

1.3.4鼻內(nèi)鏡檢查量化系統(tǒng)(Lund-Lennedy)評(píng)分：采用Lund-Lennedy對(duì)雙側(cè)鼻腔進(jìn)行評(píng)分，每側(cè)評(píng)分為0～4分。分泌物情況：0分為無(wú)膿性分泌物，≥2分為有嚴(yán)重膿性分泌物；黏膜水腫評(píng)分：0分為無(wú)水腫，≥2分為嚴(yán)重水腫息肉樣變。得分越高，病情越嚴(yán)重。

1.3.5鼻竇CT評(píng)分：采取雙側(cè)評(píng)分，每側(cè)鼻竇分為六部分，根據(jù)各部分病變程度分為0～2分，單側(cè)總分為12分，分?jǐn)?shù)越高，表示病變程度越嚴(yán)重。

1.3.6炎性因子及Toll樣受體9(TLR-9)、高遷移率族蛋白1(HMGB1)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)水平檢測(cè)：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)對(duì)TLR-9、白細(xì)胞介素-17(IL-17)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、HMGB1、TGF-β1水平進(jìn)行檢測(cè)。采用免疫透射比濁法對(duì)C反應(yīng)蛋白(CRP)水平進(jìn)行檢測(cè)。

1.3.7鼻纖毛傳輸功能檢測(cè):采用糖精試驗(yàn)對(duì)鼻纖毛傳輸功能進(jìn)行綜合評(píng)估，患兒取坐位，在下鼻甲內(nèi)側(cè)放置1 mm×1 mm的糖精，讓患兒做自主吞咽動(dòng)作，20 s一次，記錄每次感知甜味時(shí)間，則是鼻纖毛傳輸時(shí)間。

1.3.8臨床療效評(píng)價(jià)：參考“1996年全國(guó)耳科學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議關(guān)于慢性鼻竇炎臨床療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”對(duì)2組患兒治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。治愈：患兒臨床癥狀完全消失，呼吸及嗅覺(jué)恢復(fù)正常，鼻內(nèi)鏡檢測(cè)無(wú)膿性分泌物；好轉(zhuǎn)：臨床癥狀基本消失，呼吸及嗅覺(jué)基本恢復(fù)正常，鼻內(nèi)鏡檢測(cè)偶見(jiàn)少量膿性分泌物；有效：臨床癥狀減輕，分泌物減少；無(wú)效：臨床癥狀未減輕，鼻道內(nèi)可見(jiàn)大量膿性分泌物。治愈率=(治愈+好轉(zhuǎn)+有效)/總例數(shù)×100%。

1.3.9不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)2組患兒治療過(guò)程中出現(xiàn)的惡心、腹脹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1外周血參數(shù) 2組治療前白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR低于治療前，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)高于治療前(P<0.05)；治療后觀(guān)察組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR低于對(duì)照組，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)高于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 2組慢性鼻-鼻竇炎患兒治療前后外周血參數(shù)比較

2.2相關(guān)評(píng)分比較 2組治療前VAS評(píng)分、Lund-Lennedy評(píng)分、鼻竇CT評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組VAS評(píng)分、Lund-Lennedy評(píng)分、鼻竇CT評(píng)分低于治療前，且觀(guān)察組低于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 2組慢性鼻-鼻竇炎患兒治療前后各評(píng)分比較分)

2.3炎性因子水平 2組治療前IL-17、CRP、TNF-α水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組IL-6、CRP、TNF-α水平均低于治療前，且觀(guān)察組低于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 2組慢性鼻-鼻竇炎患兒治療前后炎性因子水平比較

2.4TLR-9、HMGB1、TGF-β1水平 2組治療前TLR-9、HMGB1、TGF-β1水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);2組治療后TLR-9、TGF-β1水平高于治療前，HMGB1水平低于治療前(P<0.05);觀(guān)察組治療后TLR-9、TGF-β1高于對(duì)照組，HMGB1低于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表4。

表4 2組慢性鼻-鼻竇炎患兒治療前后TLR-9、HMGB1、TGF-β1水平比較

2.5鼻纖毛傳輸功能 2組治療前鼻纖毛傳輸功能比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后鼻纖毛傳輸功能低于治療前，且觀(guān)察組低于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)。見(jiàn)表5。

表5 2組慢性鼻-鼻竇炎患兒治療前后鼻纖毛傳輸功能比較

2.6臨床療效 觀(guān)察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 2組慢性鼻-鼻竇炎患兒治療效果比較(例)

2.7不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀(guān)察組發(fā)生不良反應(yīng)3例(6.00%)，其中惡心、腹脹、皮疹各1例；對(duì)照組發(fā)生不良反應(yīng)2例(4.00%)，其中腹脹、皮疹各1例。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

慢性鼻-鼻竇炎是由多種因素引起的一種慢性炎癥疾病，多發(fā)于兒童，會(huì)對(duì)黏膜纖毛造成一定的損害，影響纖毛的傳輸功能等[4]，其臨床癥狀主要表現(xiàn)為鼻塞、注意力下降、頭痛、嗅覺(jué)功能障礙等。由于兒童免疫力低下，對(duì)外界適應(yīng)能力不強(qiáng)，上呼吸道感染時(shí)極易導(dǎo)致鼻黏膜炎癥，再加上環(huán)境的污染，所以慢性鼻-鼻竇炎在兒童中發(fā)病率逐年增高[5-6]。慢性鼻竇炎的治療方法是手術(shù)和藥物治療，手術(shù)治療通常創(chuàng)傷性大，鼻腔內(nèi)粘連，沖洗時(shí)給患兒帶來(lái)極大的痛苦，因此臨床上患兒家屬通常選擇保守治療。沈翎等[7]研究發(fā)現(xiàn)，反復(fù)上呼吸道感染、變應(yīng)性鼻炎、腺樣體肥大和慢性扁桃體炎是兒童慢性鼻-鼻竇炎常見(jiàn)的上呼吸道伴隨疾病，致兒童慢性鼻-鼻竇炎療效差，復(fù)發(fā)率高，因此采用基礎(chǔ)治療聯(lián)合針對(duì)性治療可提高療效減少?gòu)?fù)發(fā)。

氨溴索在慢性鼻竇炎的治療中可以促進(jìn)鼻竇黏膜的恢復(fù)，能夠加速鼻腔鼻竇分泌物的排出、引流[8-9]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，氨溴索能夠抑制炎性因子釋放，增加其殺菌能力，提高治療效果[10-11]。仙璐貝可以改善纖毛的清除功能，幫助呼吸道排出黏液，有利于改善慢性鼻-鼻竇炎患者的通氣情況[12-13]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后觀(guān)察組外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR低于對(duì)照組，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)高于對(duì)照組，提示氨溴索和仙璐貝聯(lián)合治療能夠更好地緩解患兒癥狀，促進(jìn)康復(fù)。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀(guān)察組VAS評(píng)分、Lund-Lennedy評(píng)分、鼻竇CT評(píng)分低于對(duì)照組，提示兩藥聯(lián)合能夠較好改善患兒頭痛，減輕鼻塞、黏稠性鼻涕等癥狀，治療效果顯著。

TLR-9是TLR家族中重要成員，其在介導(dǎo)外源CpG DNA激活先天免疫過(guò)程中發(fā)揮重要作用。有研究表明，TLR-9在正常鼻黏膜和鼻-鼻竇炎黏膜中均有所表達(dá)[14-15]，其主要存在于黏膜下組織及腺體周?chē)?，提示兒童鼻黏膜組織中存在先天性的防御系統(tǒng)。IL-17作用于中性粒細(xì)胞，當(dāng)中性粒細(xì)胞成熟后，會(huì)釋放出多種細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)等。IL-17通過(guò)中性粒細(xì)胞調(diào)節(jié)鼻腔黏膜上皮細(xì)胞的Cl-與Na+通道，使炎癥與水腫進(jìn)一步加重[16-17]。

HMGB1屬于DNA結(jié)合蛋白，主要存在于胞核與胞漿中。細(xì)胞核中的HMGB1會(huì)參與DNA的重組、復(fù)制、修復(fù)、轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞外HMGB1會(huì)參與炎癥、免疫、細(xì)胞增殖及凋亡[18]。TGF-β1不僅是生長(zhǎng)因子也是促纖維化細(xì)胞因子的重要組成部分，其作用多樣，在機(jī)體中不僅可以調(diào)控炎癥反應(yīng)，還可以促進(jìn)上皮細(xì)胞增生[19]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后觀(guān)察組IL-17、CRP、TNF-α、HMGB1水平低于對(duì)照組，TLR-9、TGF-β1水平高于對(duì)照組，提示兩藥聯(lián)合能夠有效降低患兒體內(nèi)炎性因子水平，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，鼻竇的先天免疫系統(tǒng)可能在慢性鼻-鼻竇炎的發(fā)展過(guò)程中起著重要作用[20-21]。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，治療后觀(guān)察組纖毛傳輸功能低于對(duì)照組，提示兩藥聯(lián)合能夠有效改善患兒的鼻黏膜纖毛傳輸功能，同時(shí)，TGF-β1水平的增加可以激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，促進(jìn)上皮細(xì)胞的修復(fù)，促進(jìn)纖毛運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。

綜上所述，氨溴索聯(lián)合仙璐貝治療可有效改善慢性鼻-鼻竇炎患兒的臨床癥狀、鼻黏膜纖毛傳輸時(shí)間，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)。