張星星 劉 琦

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇省南京市 210029

卵巢癌是發(fā)病率、病死率較高的女性生殖惡性腫瘤。由于卵巢癌尚未取得有效的早期診斷方法，70%～80%的患者就診時(shí)已屬晚期，所以該病治療及預(yù)后均較差。目前卵巢癌的治療以根治性手術(shù)為主，輔以化療、放療、靶向治療、免疫治療等。這些治療方案在有效控制腫瘤生長(zhǎng)、擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的同時(shí)，會(huì)產(chǎn)生一些副作用，對(duì)患者的生存質(zhì)量和預(yù)后造成諸多不良影響。中醫(yī)藥因其多靶點(diǎn)、高效低毒、經(jīng)濟(jì)廉價(jià)等優(yōu)勢(shì)，在卵巢癌治療上有著較大的優(yōu)勢(shì)。一方面其可以同時(shí)兼顧扶正與祛邪，起到抗腫瘤的作用；一方面又可以降低西醫(yī)治療副作用，改善患者癥狀，提高患者常規(guī)治療耐受度及預(yù)期治療達(dá)成率，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，起到減毒增效的作用。本文就目前中醫(yī)藥對(duì)卵巢癌治療的臨床、實(shí)驗(yàn)進(jìn)展予以綜述。

1 中醫(yī)對(duì)“卵巢癌"的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)并無“卵巢癌”之名，究其臨床表現(xiàn)可將之歸于“癥瘕”“積聚”“石瘕”“腸蕈”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為“壯人無積，虛人有之”“積之成也，正氣不足，而后邪氣距之”。黃金昶認(rèn)為，卵巢癌的病機(jī)為寒凝肝經(jīng)，氣滯血瘀，痰結(jié)毒蘊(yùn)，且腎氣虛損，肝、脾、腎功能失調(diào)[1]。王瑞平認(rèn)為，卵巢癌的病機(jī)以腎陰虧虛為本，外邪侵襲、內(nèi)傷七情飲食，臟腑經(jīng)絡(luò)功能失調(diào)，肝脾失司，氣亂、血瘀、飲停，邪滯于沖任督帶，結(jié)聚胞宮而成[2]。柴可群認(rèn)為，卵巢癌的病機(jī)為正氣不足，肝失疏泄，陰陽(yáng)氣血失衡，外邪侵襲，致氣滯血瘀、痰凝毒聚，痰、毒、瘀等阻滯絡(luò)脈，日久成癌[3]。綜合各家所說，可知卵巢癌病位在卵巢，其發(fā)生與肝、脾、腎及沖任督帶密切相關(guān)，其生成多因正氣素虛、七情內(nèi)傷、脾虛痰阻、氣滯血瘀，病機(jī)為正虛邪襲，痰氣瘀毒互結(jié)成塊。然臨床中醫(yī)藥多于卵巢癌患者術(shù)后化療及間歇期使用，此時(shí)多將本病歸于“虛勞”范疇，卵巢癌患者素體本虛，手術(shù)為針刀之弊，易傷臟腑，耗氣傷血，且化療藥藥性峻烈，多為“熱毒”之邪，易攻伐失度，灼傷營(yíng)陰，致素體陰陽(yáng)失衡，病情錯(cuò)綜復(fù)雜。徐經(jīng)世認(rèn)為卵巢癌術(shù)后患者基本病機(jī)為正氣大虛，邪毒暫伏，且化療藥物多藥性峻烈，易攻伐失度，灼傷肝陰，多發(fā)為肝陽(yáng)上亢[4]。

2 中醫(yī)對(duì)卵巢癌的治則治法

2.1 扶正祛邪 因惡性腫瘤的病機(jī)多為正虛邪侵，日久成癌，故治當(dāng)以扶正祛邪為本，做到“扶正不助邪，祛邪不傷正”。然因其病機(jī)尚未取得統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，其治法治則亦有多種，林麗珠認(rèn)為卵巢癌以脾腎虧虛、沖任失調(diào)為本，痰瘀毒蘊(yùn)結(jié)為標(biāo)，治當(dāng)補(bǔ)脾腎、調(diào)沖任、消癌毒，臨床多予二至丸加減補(bǔ)肝益腎，四君子湯或補(bǔ)中益氣湯加減健脾益氣，當(dāng)歸、川芎、香附等調(diào)和沖任，莪術(shù)+土鱉蟲+桃仁/山慈菇+龍葵+腫節(jié)風(fēng)+紅豆杉解毒化痰散結(jié)[5]。裴正學(xué)認(rèn)為卵巢癌的發(fā)生以正虛為本，瘀血為其重要因素，治應(yīng)以扶正固本為主，輔以活血化瘀，佐以清熱解毒、利濕、散結(jié)?！疤m州方”為其扶正固本驗(yàn)方，多用于氣血兩虛之證，方以黨參、太子參、北沙參、人參健脾益氣，生地、山藥、山萸肉補(bǔ)腎固本，配以桂枝茯苓丸活血化瘀[6]。鄧宏主張其發(fā)生與厥陰肝寒密切相關(guān)，其病機(jī)以血虛寒凝、痰濕瘀結(jié)為主，其治則為養(yǎng)血散寒、溫陽(yáng)化瘀、散結(jié)抑瘤，臨床多予當(dāng)歸四逆湯合吳茱萸生姜湯加減治療[7]。熊墨年認(rèn)為，腫瘤的病機(jī)為正虛邪實(shí)，以“益氣清毒”為治則，卵巢癌臨證用藥以清熱解毒類和補(bǔ)氣類藥物為主，注重調(diào)護(hù)脾胃之氣，可配伍清利下焦之藥[8]。

2.2 減毒增效 手術(shù)及化療是目前卵巢癌的一線治療方法，卵巢癌患者手術(shù)后及化療期間各種副反應(yīng)的產(chǎn)生導(dǎo)致患者生存時(shí)間縮短，生活質(zhì)量下降。研究表明，中醫(yī)藥在此階段有較好的輔助作用。臨床研究表明，中醫(yī)藥在改善患者術(shù)后癥狀，降低手術(shù)傷口疼痛，促進(jìn)患者術(shù)后恢復(fù)等方面作用顯著。劉華等[9]的研究表明，小承氣湯能加快卵巢癌細(xì)胞減滅術(shù)后患者胃腸功能的恢復(fù)，發(fā)揮早期快速地促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，減輕腹脹，預(yù)防腸粘連，提高患者生活品質(zhì)的作用。歐玲[10]用厚樸三物湯合大黃牡丹湯合桃核承氣湯治療卵巢癌術(shù)后患者，能有效改善術(shù)后患者傷口疼痛，促進(jìn)肛門排氣，利于患者術(shù)后恢復(fù)及早期采取下一步治療。吳小妹[11]認(rèn)為卵巢癌患者術(shù)后氣血兩虛證最為常見，予以八珍湯加減聯(lián)合中醫(yī)護(hù)理治療卵巢癌腹腔鏡減滅術(shù)后患者，可加速其術(shù)后胃腸功能恢復(fù)，縮短患者住院時(shí)間。

化療在殺傷腫瘤細(xì)胞時(shí)也會(huì)損傷人體正常細(xì)胞，產(chǎn)生各種不良反應(yīng)。當(dāng)代醫(yī)家認(rèn)為中醫(yī)藥在卵巢癌患者化療階段可產(chǎn)生減毒增效之功。李東華等[12]認(rèn)為化療所致周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)的病機(jī)是化療藥損傷正氣，致血行不暢、筋脈失養(yǎng)、絡(luò)脈瘀阻，臨床予黃芪桂枝五物湯治療，能有效防治化療所致周圍神經(jīng)毒性病變，有保護(hù)神經(jīng)傳導(dǎo)速度之效。呂靜等[13]認(rèn)為化療相關(guān)性嘔吐的病機(jī)為化療損傷脾胃，脾胃升降失職，臨床予和胃補(bǔ)腎方聯(lián)合帕洛諾司瓊預(yù)防，可有效控制延遲性惡心嘔吐，降低便秘及疲乏反應(yīng)的發(fā)生率，提高化療依從性及其療效。許秀靈[14]在卵巢癌患者化療階段予以參芪扶正注射液聯(lián)合益氣湯治療，其可提高化療藥物敏感性，降低患者化療耐藥的發(fā)生，減少毒副作用，提高臨床療效，改善患者生活質(zhì)量。

2.3 治變防傳 卵巢癌作為惡性程度較高的惡性腫瘤，常易產(chǎn)生各種并發(fā)癥且易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，致患者病情復(fù)雜，生存周期下降。中醫(yī)的辨證論治、整體觀念及“治未病”思想使其在防治卵巢癌并發(fā)癥，降低卵巢癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。宋沙沙[15]認(rèn)為，癌性腹水可歸于“臌脹”范疇，病機(jī)多為正虛邪戀，脾運(yùn)失健，邪毒結(jié)聚，氣血水瘀阻中焦，水液失布，停滯腹中而成。治以益氣溫中健脾，行氣利水，予中藥外敷、熱療聯(lián)合腹腔灌注化療后療效頗佳。李睿等[16]在癌性腹水患者腹腔灌注化療階段予以針灸聯(lián)合中藥(六味地黃丸+六君子湯+己椒藶黃丸加減)治療，可顯著改善患者癥狀,降低腹腔引流次數(shù),減少化療毒性，改善機(jī)體水液代謝能力，推遲腹腔積液的復(fù)發(fā)時(shí)間，提高生活質(zhì)量,且安全廉價(jià)易行。陳小鳳等[17]認(rèn)為生化復(fù)發(fā)型卵巢癌脈象多為四部脈沉細(xì)，或緊或弱，太溪脈尤甚，臨床多用卵巢三針聯(lián)合臍小四針、臍化瘤四針、胃五針、腎四針、陰陵泉三針及對(duì)癥的相應(yīng)選穴，配合中藥辨證施治，在防治生化復(fù)發(fā)型卵巢癌上療效顯著。

3 中醫(yī)藥治療卵巢癌的作用及其機(jī)制

3.1 中藥方劑 吳萬(wàn)垠教授經(jīng)驗(yàn)方扶正抗癌湯可補(bǔ)脾益肺，化痰祛癖，研究表明其可通過增加卵巢癌大鼠CD4+、CD8+T細(xì)胞比例及CD4+/CD8+比值，提高T淋巴細(xì)胞亞群的比例，及通過增加細(xì)胞免疫因子TNF-α、IL-2和IFN-γ的表達(dá)，提高卵巢癌大鼠免疫功能，起到抗卵巢癌作用，且該作用與XBP1/CHOP信號(hào)通路密切相關(guān)。田璐的進(jìn)一步研究表明，扶正抗癌湯可通過阻礙TGF-β1/Smad3通路活化，調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的進(jìn)程，進(jìn)而起到抗卵巢癌HO-8910PM細(xì)胞轉(zhuǎn)移及侵襲的作用[18-19]。復(fù)方丹參滴丸由丹參、三七、冰片組成，有活血化瘀、理氣止痛之功，李航等[20]的研究顯示，其可通過降低大鼠卵巢癌組織中VEGF水平，直接抑制下游JAK2/STAT3信號(hào)通路表達(dá)，誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞凋亡，抑制卵巢癌細(xì)胞的增長(zhǎng)和遷徙，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用。理沖生髓飲是由張錫純之理沖丸加減所得，付楊等的一項(xiàng)研究表明，理沖生髓飲聯(lián)合順鉑能提高卵巢癌SKOV3細(xì)胞凋亡率，調(diào)控細(xì)胞周期，從而發(fā)揮抗腫瘤之效；同時(shí)理沖生髓飲也可通過降低順鉑對(duì)卵巢癌干細(xì)胞的富集作用，靶向降低CD44+CD117+細(xì)胞數(shù)量，起靶向治療卵巢癌的作用。除直接的抗腫瘤作用以外，付楊等的另一項(xiàng)研究表明理沖生髓飲可通過下調(diào)ABCC1及其mRNA表達(dá)使順鉑流失降低，從而增加腫瘤細(xì)胞中順鉑濃度，提高卵巢癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性，逆轉(zhuǎn)其耐藥性，提高療效[21-22]。

3.2 中藥及中藥配伍 半枝蓮是常用的抗癌藥物，研究表明半枝蓮可通過提高卵巢癌SKOV3細(xì)胞G0/G1期比例，減少S期細(xì)胞比列，誘導(dǎo)卵巢癌SKOV3細(xì)胞凋亡，抑制卵巢癌細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮抗卵巢癌之效[23]。半夏、生姜是臨床常見的中藥配伍，研究表明雙方都具有誘導(dǎo)卵巢癌SKOV3細(xì)胞凋亡之效，且臨床用二者配伍治療化療相關(guān)性嘔吐效果明顯，一項(xiàng)研究表明，半夏、生姜在對(duì)Caspase-3、Caspase-12、Bcl-2的表達(dá)影響中存在協(xié)同作用，二者配伍使用增強(qiáng)了促卵巢癌SKOV3細(xì)胞凋亡作用[24]。

3.3 中藥提取物

3.3.1 誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞凋亡。青蒿具有清熱除蒸截瘧之效，其提取物雙氫青蒿素、青蒿琥酯可通過調(diào)控卵巢癌OVCAR3細(xì)胞PTEN及p-Akt蛋白表達(dá)，抑制PTEN-Akt信號(hào)通路活性，繼而誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞凋亡。中藥丹參有活血化瘀之效，其提取物二氫丹參酮Ⅰ通過下調(diào)NFκB、P65、Bcl-2的表達(dá)，抑制NF-κB信號(hào)通路，從而誘導(dǎo)卵巢癌SKOV3細(xì)胞凋亡。中藥柴胡有解表退熱、疏肝解郁之效，其提取物柴胡皂苷可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡相關(guān)的Caspase-3蛋白表達(dá)升高、Bax/Bcl-2比值增加，從而促進(jìn)卵巢癌SKOV3細(xì)胞凋亡；同時(shí)自噬相關(guān)的Beclin-1蛋白表達(dá)升高、LC3-Ⅰ/LC3-Ⅱ比值降低，可通過Beclin-1/ Bcl-2途徑誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞凋亡?；⒄扔星鍩峤舛净鲋?，其提取物白藜蘆醇用于卵巢癌SKOV3細(xì)胞后，可上調(diào)caspase-3蛋白表達(dá)，提高 Bax/Bcl-2比值，從而誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞凋亡；同時(shí)白藜蘆醇亦可通過下調(diào)IL-6/JAK2/STAT3信號(hào)通路活性誘導(dǎo)卵巢癌SKOV3細(xì)胞凋亡。

3.3.2 抑制卵巢癌細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移。金銀花可清熱解毒，其提取物木犀草素可通過抑制IL-6/AKT/STAT3信號(hào)通路的活化，抑制人卵巢癌A2780細(xì)胞的增殖及侵襲、轉(zhuǎn)移。黃芪有益氣固表、利水托毒之效，其提取物黃芪甲苷作用于人卵巢癌SKOV3細(xì)胞后，MMP2、MMP9蛋白表達(dá)顯著下降，從而抑制癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移及侵襲能力。黃芪甲苷與姜黃提取物姜黃素聯(lián)用后，能顯著降低人卵巢癌HO-8910細(xì)胞中MMP2、Bcl-2、miR21的表達(dá)，提高miR15a及miR200a的表達(dá)，從而抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移。麥冬可養(yǎng)陰清熱，潤(rùn)肺生津，其提取物麥冬皂苷D可通過調(diào)控PI3K/AKT信號(hào)通路活化影響人卵巢癌8910細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移。石斛有滋陰清熱、養(yǎng)胃生津之效，其提取物金釵石斛菲醌作用于人卵巢癌HO-8910PM細(xì)胞后，可上調(diào)CASP3、CASP9、CAV1蛋白表達(dá)，降低SOX2蛋白表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮抑制癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移之效。重樓有清熱解毒、消腫止痛之效，其提取物重樓皂苷Ⅰ可通過增強(qiáng)人卵巢癌細(xì)胞SKOV3及OVCAR-3中DLEC1基因表達(dá)產(chǎn)生抗卵巢癌細(xì)胞增殖之效。

3.3.3 逆轉(zhuǎn)卵巢癌細(xì)胞耐藥性，增加其化療敏感性。燈盞花具有清熱解毒、涼血消腫之效，其提取物燈盞乙素能顯著抑制卵巢癌A2780細(xì)胞TRIM32的表達(dá)，降低Bcl-2的表達(dá)，促進(jìn)卡鉑誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生，提高癌細(xì)胞對(duì)卡鉑的敏感性，且二者聯(lián)合使用能引起卵巢癌細(xì)胞線粒體膜電位的顯著降低，Caspase-9和Caspase-3的顯著活化，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞發(fā)生凋亡性死亡[25]。莪術(shù)能破血消癥，其提取物莪術(shù)醇可通過抑制PI3K/Akt信號(hào)通路的激活使得卵巢癌SKOV3細(xì)胞阻滯在G0/G1和S期，誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。且莪術(shù)醇聯(lián)合順鉑使用時(shí)可顯著降低PI3K/Akt信號(hào)通路中p-PI3K、p-AKt蛋白表達(dá)，二者具有協(xié)同作用[26]。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，中醫(yī)藥可以廣泛運(yùn)用于卵巢癌各個(gè)階段，起減毒增效之功，可輔助西醫(yī)治療。然其仍存在相關(guān)問題，在中醫(yī)理論方面，目前尚未取得統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)；在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)方面，藥物及其有效成分的作用靶點(diǎn)及相關(guān)機(jī)制尚未深入研究，同時(shí)尚未針對(duì)不同病理類型及不同分期的卵巢癌進(jìn)行研究；在臨床實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)樣本量較少，且以患者中位無進(jìn)展生存期等生存指標(biāo)為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)數(shù)量較少。所以仍需要多樣本、多標(biāo)準(zhǔn)的深入研究及不同醫(yī)家的臨床分析以證實(shí)中醫(yī)藥的療效。